Mitotano

O mitotano é uma substância ativa citotóxica suprarrenal que, aparentemente, também pode inibir a glândula suprarrenal sem destruir células. O RCM da UE refere que o mitotano não foi estudado num programa abrangente de desenvolvimento clínico; as informações clínicas provêm sobretudo de dados publicados em doentes com carcinoma suprarrenal inoperável ou metastático.

Mecanismo de ação

• Citotoxicidade suprarrenal: o mecanismo de ação bioquímico é desconhecido. Os dados disponíveis sugerem que o mitotano altera o metabolismo periférico dos esteroides e também suprime diretamente o córtex suprarrenal.
• Seletividade: a sua especificidade para o córtex suprarrenal pode resultar da conversão numa forma ativa por um sistema enzimático existente apenas no tecido adrenocortical.
• Metabolismo do cortisol: o mitotano altera o metabolismo extrassuprarrenal do cortisol, reduzindo os 17-hidroxicorticosteroides mensuráveis, embora os níveis plasmáticos de corticosteroides não diminuam.
• Evidência clínica: quatro estudos concluíram que o mitotano não melhora a sobrevivência global e cinco observaram uma melhoria; em três desses cinco, a melhoria só foi observada em doentes com mitotano plasmático superior a 14 mg/l. No ensaio FIRM-ACT (304 doentes a receber mitotano em primeira linha combinado com etopósido, doxorrubicina e cisplatina ou com estreptozocina), atingir um nível de 14 mg/l ou superior pelo menos uma vez no prazo de 6 meses poderá sugerir uma melhor taxa de controlo da doença (62,9% versus 33,5%).

Farmacocinética

• Absorção: a biodisponibilidade oral é de cerca de 40% e os alimentos ricos em gordura aumentam a absorção. Em 8 doentes com carcinoma suprarrenal a quem foram administrados 2 a 3 g por dia, o nível plasmático correlacionou-se estreitamente com a dose total; o objetivo de 14 mg/l foi atingido em todos os doentes no prazo de 3 a 5 meses, após uma dose total de 283 a 387 g (mediana 363 g), e 20 mg/l foram atingidos com uma dose cumulativa de cerca de 500 g. Com um protocolo de escalada rápida (3 g no dia 1, aumentando para 9 g no dia 5) em 3 doentes, dois ultrapassaram 14 mg/l em 15 dias e um ultrapassou 20 mg/l em cerca de 30 dias. Em alguns doentes, o nível continuou a aumentar apesar de uma dose constante ou reduzida.
• Distribuição: o mitotano encontra-se na maioria dos tecidos, sendo a gordura o principal local de armazenamento. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa (cerca de 6%).
• Metabolismo: extenso, no fígado e noutros locais. O principal metabolito circulante é o ácido o,p’-DDA, com quantidades menores do análogo o,p’-DDE. Não se encontra mitotano inalterado na bílis nem na urina, onde predomina o o,p’-DDA juntamente com metabolitos hidroxilados. O mitotano também induz enzimas do citocromo P450 (ver Interações medicamentosas).
• Eliminação: após administração intravenosa, 25% da dose foi excretada sob a forma de metabolitos em 24 horas e cerca de 10% de uma dose aparece na urina como metabolitos hidrossolúveis. Após a interrupção do tratamento, o mitotano é libertado lentamente da gordura; as semividas plasmáticas terminais notificadas variam entre 18 e 159 dias (mediana 53 dias).
• Populações especiais: uma vez que o mitotano é metabolizado principalmente no fígado, espera-se que os níveis plasmáticos aumentem no compromisso hepático. Não existe experiência no compromisso renal nem em doentes idosos.

• Carcinoma adrenocortical avançado (ACC): tratamento sintomático do carcinoma adrenocortical avançado (irressecável, metastático ou recidivante).
• Tumores não funcionais: o efeito de Lysodren no carcinoma adrenocortical não funcional não foi estabelecido.

• Hipersensibilidade ao mitotano ou a qualquer um dos excipientes.
• Amamentação (a amamentação também está contraindicada após a interrupção do tratamento, enquanto os níveis plasmáticos de mitotano forem detetáveis).
• Utilização concomitante com espironolactona.

Os dados de segurança provêm da literatura, principalmente de estudos retrospetivos. Mais de 80% dos doentes tratados com mitotano apresentaram pelo menos um tipo de efeito indesejável. As reações muito frequentes incluem insuficiência suprarrenal, efeitos gastrointestinais e do sistema nervoso, enzimas hepáticas elevadas e colesterol e triglicéridos elevados.

Muito frequentes (≥1/10): leucopenia, tempo de hemorragia prolongado, insuficiência suprarrenal, diminuição do apetite, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, estado confusional, ataxia, parestesia, vertigens, sonolência, inflamação da mucosa, vómitos, diarreia, náuseas, desconforto epigástrico, enzimas hepáticas elevadas, erupção cutânea, fraqueza muscular, ginecomastia, astenia, aumento do colesterol no sangue, aumento dos triglicéridos séricos.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): anemia, trombocitopenia, comprometimento mental, polineuropatia, perturbação do movimento, tonturas, cefaleia, hepatite autoimune.

Desconhecido: infeção oportunista, reações de hipersensibilidade, doença da tiroide, hipogonadismo (nos homens), hipouricemia, perturbação do equilíbrio, maculopatia, toxicidade retiniana, diplopia, opacidades do cristalino, deficiência visual, visão turva, hipertensão, hipotensão ortostática, rubor, hipersecreção salivar, disgeusia, dispepsia, lesão hepática (hepatocelular, colestática ou mista), prurido, cistite hemorrágica, hematúria, proteinúria, macroquistos ováricos, hiperpirexia, dor generalizada, diminuição do ácido úrico no sangue, diminuição da androstenediona e da testosterona nas mulheres, diminuição da testosterona livre nos homens e aumento das globulinas de ligação às hormonas sexuais, aos corticosteroides e à tiroxina.

As reações graves importantes são a insuficiência suprarrenal (incluindo a insuficiência adrenocortical aguda após choque, traumatismo grave ou infeção), a neurotoxicidade com níveis plasmáticos elevados, a lesão hepática e a hepatite autoimune, a hipertrigliceridemia grave (uma possível causa de pancreatite aguda) e os quistos ováricos complicados em mulheres na pré-menopausa.

• Espironolactona: não deve ser combinada com mitotano, porque pode bloquear a ação do mitotano.
• Varfarina e anticoagulantes do tipo cumarínico: o mitotano acelera o metabolismo da varfarina por indução de enzimas microssomais hepáticas e aumenta as necessidades de dose. Os doentes necessitam de uma monitorização rigorosa para deteção de alterações na dose do anticoagulante.
• Substratos do citocromo P450: o mitotano induz enzimas do citocromo P450, incluindo a CYP3A4, pelo que as concentrações plasmáticas de outros medicamentos podem alterar-se. Recomenda-se precaução com anticonvulsivantes, rifabutina, rifampicina, griseofulvina e hipericão, e com substratos da CYP3A4 como sunitinib, etopósido e midazolam, cuja dose deve ser ajustada conforme apropriado. É provável que a indução enzimática persista após a suspensão do mitotano.
• Medicamentos que atuam no sistema nervoso central: o mitotano pode causar efeitos no sistema nervoso central em concentrações elevadas. Não existem dados específicos de interação, mas deve ter-se isto em conta quando é associado a medicamentos depressores do SNC.
• Alimentos ricos em gordura: aumentam a absorção, pelo que os comprimidos são tomados com refeições ricas em gordura, sempre da mesma forma em relação aos alimentos.
• Proteínas de ligação às hormonas: o mitotano aumenta os níveis plasmáticos da globulina de ligação às hormonas sexuais e da globulina de ligação aos corticosteroides. Isto deve ser tido em conta na interpretação das determinações hormonais e pode resultar em ginecomastia.

O tratamento tem de ser iniciado e acompanhado por um especialista com experiência adequada. A dose diária total pode ser dividida em duas ou três doses, e os comprimidos são tomados com um copo de água durante refeições que contenham alimentos ricos em gordura.

Dose inicial e titulação

• Adultos: iniciar com 2 a 3 g de mitotano por dia e aumentar progressivamente (por exemplo, em intervalos de duas semanas) até o nível plasmático atingir a janela terapêutica de 14 a 20 mg/l.
• Controlo urgente dos sintomas de Cushing: em doentes com sintomas muito acentuados, podem ser necessárias doses iniciais mais elevadas, de 4 a 6 g por dia, com aumentos mais rápidos (por exemplo, todas as semanas). Geralmente não se recomenda uma dose inicial superior a 6 g por dia.
• Nível alvo: alguns dados sugerem que um nível plasmático superior a 14 mg/l pode proporcionar uma eficácia melhorada. Níveis superiores a 20 mg/l podem estar associados a efeitos indesejáveis graves, incluindo toxicidade neurológica, e não oferecem qualquer benefício adicional, pelo que este limiar não deve ser ultrapassado. O nível alvo é geralmente atingido no prazo de 3 a 5 meses.

Monitorização dos níveis plasmáticos

• Os níveis plasmáticos são avaliados após cada ajuste de dose e a intervalos frequentes (por exemplo, a cada duas semanas) até ser atingida a dose de manutenção ótima, e com maior frequência (por exemplo, todas as semanas) após uma dose inicial elevada. As alterações da dose não modificam imediatamente os níveis plasmáticos.
• Depois de atingida a dose de manutenção, os níveis são monitorizados regularmente (por exemplo, todos os meses) devido à acumulação nos tecidos.
• Os níveis também são monitorizados regularmente (por exemplo, a cada dois meses) após a interrupção do tratamento. O tratamento pode ser retomado quando os níveis voltarem a situar-se entre 14 e 20 mg/l. Podem persistir concentrações séricas significativas durante semanas após a interrupção do tratamento.
• Para obter informações sobre a análise de amostras, contactar o titular da autorização de introdução no mercado ou o seu representante local.

Reações adversas e duração

• Se ocorrerem reações graves, como neurotoxicidade, pode ser necessário interromper temporariamente o tratamento. Em caso de toxicidade ligeira, a dose é reduzida até ser atingida a dose máxima tolerada.
• O tratamento continua enquanto se observar benefício clínico. Se não houver benefício clínico após 3 meses com a dose ótima, o tratamento deve ser interrompido definitivamente.

Populações especiais

• Crianças e adolescentes: a experiência é limitada e a posologia não está bem caracterizada, mas parece equivalente à dos adultos após correção para a superfície corporal. Iniciar com 1,5 a 3,5 g/m² por dia, com o objetivo de atingir 4 g/m² por dia. Os níveis plasmáticos são monitorizados como nos adultos, com particular atenção quando os níveis atingem 10 mg/l, porque pode ocorrer um aumento rápido. A dose pode ser reduzida após 2 ou 3 meses, de acordo com os níveis plasmáticos ou em caso de toxicidade grave.
• Compromisso hepático: sem experiência, pelo que não há recomendação de dose. Espera-se que os níveis plasmáticos aumentem. A utilização não é recomendada no compromisso grave; no compromisso ligeiro a moderado, ter precaução, monitorizar a função hepática e monitorizar os níveis plasmáticos de forma particularmente rigorosa.
• Compromisso renal: sem experiência, pelo que não há recomendação de dose. A utilização não é recomendada no compromisso grave; no compromisso ligeiro a moderado, ter precaução e monitorizar os níveis plasmáticos de forma particularmente rigorosa.
• Idosos (65 anos ou mais): sem experiência, pelo que não há recomendação de dose. Ter precaução e monitorizar os níveis plasmáticos com frequência.

Monitorização dos níveis plasmáticos

O tratamento com mitotano requer a monitorização dos níveis plasmáticos. O RCM refere que os níveis têm de ser monitorizados para ajustar a dose e evitar níveis tóxicos, dentro da janela de 14 a 20 mg/l. A monitorização é especialmente recomendada em doentes com compromisso hepático ou renal, em doentes idosos e em doentes com excesso de peso ou com perda de peso recente. Continua após a interrupção do tratamento, porque o mitotano é libertado lentamente do tecido adiposo e os níveis podem aumentar apesar de uma dose constante.

Insuficiência suprarrenal

• Terapêutica de substituição com esteroides: todos os doentes com um tumor não funcional e 75% dos doentes com um tumor funcional apresentam sinais de insuficiência suprarrenal, pelo que pode ser necessária terapêutica de substituição com esteroides. Como o mitotano aumenta os níveis plasmáticos das proteínas de ligação aos esteroides, são necessárias medições do cortisol livre e da corticotropina (ACTH) para dosear de forma ótima a substituição com esteroides. A insuficiência de glucocorticoides é mais frequente, mas também pode estar presente insuficiência de mineralocorticoides, e a substituição pode ter de ser adaptada em conformidade.
• Choque, traumatismo grave ou infeção: o mitotano deve ser interrompido temporária e imediatamente após choque, traumatismo grave ou infeção, porque a supressão suprarrenal é a sua principal ação. Nestas situações devem ser administrados esteroides exógenos, uma vez que a glândula suprarrenal suprimida pode não começar a produzir esteroides de imediato. Devido ao risco aumentado de insuficiência adrenocortical aguda, os doentes têm de contactar imediatamente o seu médico se ocorrer lesão, infeção ou qualquer outra doença.

Antes de iniciar o tratamento

As grandes massas metastáticas devem ser removidas cirurgicamente, tanto quanto possível, antes do tratamento, para minimizar o risco de enfarte e hemorragia no tumor causados pelo rápido efeito citotóxico do mitotano.

Fígado

Foram observadas lesão hepática (hepatocelular, colestática e mista) e hepatite autoimune. Os testes da função hepática (ALT, AST, bilirrubina e FA) devem ser verificados periodicamente, especialmente durante os primeiros meses ou quando a dose é aumentada. Se a AST ou a ALT subirem acima de 5 vezes o limite superior do normal, ou a FA ou a bilirrubina acima de 2 vezes esse limite, existe risco de lesão ou insuficiência hepática e o tratamento deve ser interrompido. Pode ser retomado a critério do médico, de acordo com a gravidade do acontecimento e o estado do doente.

Lípidos

Os triglicéridos devem ser monitorizados regularmente, independentemente da dose, especialmente em doentes com dislipidemia ou em risco de a desenvolver. Na hipertrigliceridemia grave, que pode causar pancreatite aguda, pode ser considerado um tratamento para reduzir os triglicéridos e a suspensão do mitotano.

Sistema nervoso central

Doses elevadas contínuas a longo prazo podem levar a lesão cerebral reversível e a compromisso da função. Devem ser feitas avaliações comportamentais e neurológicas a intervalos regulares, especialmente quando os níveis plasmáticos excedem 20 mg/l.

Hemogramas e hemorragia

Todas as células sanguíneas podem ser afetadas. A leucopenia (incluindo neutropenia), a anemia e a trombocitopenia são notificadas frequentemente, pelo que as contagens de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas devem ser monitorizadas. Foi notificado tempo de hemorragia prolongado; em alguns doentes, o tempo de hemorragia in vitro é normal, mas a agregação plaquetária induzida pelo ADP é anómala. Isto deve ser considerado quando for planeada uma cirurgia.

Mulheres na pré-menopausa

Os macroquistos ováricos não malignos, muitas vezes bilaterais e múltiplos, são observados com mais frequência neste grupo. Podem causar dor ou desconforto pélvico, hemorragia vaginal ou perturbações menstruais, ou não causar sintomas. Foram notificados casos isolados de quistos complicados (torção anexial, rutura hemorrágica de quisto), tendo-se verificado melhoria após a suspensão. As mulheres devem procurar aconselhamento médico em caso de sintomas ginecológicos, como hemorragia ou dor pélvica, e recomenda-se ecografia ovárica periódica.

Crianças e adolescentes

Durante o tratamento pode observar-se retardamento neuropsicológico. Nesse caso, a função tiroideia deve ser investigada quanto a uma possível afeção da tiroide associada ao mitotano.

Manuseamento

Os doentes não devem utilizar comprimidos que apresentem sinais de deterioração, e os cuidadores devem usar luvas descartáveis ao manusear os comprimidos.

Gravidez e amamentação

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e, após a sua interrupção, enquanto os níveis plasmáticos de mitotano forem detetáveis, o que pode demorar vários meses.
• Gravidez: dados limitados indicam anomalias das suprarrenais fetais após exposição, e o mitotano foi detetado no sangue do cordão umbilical fetal. As mulheres grávidas devem ser informadas do risco potencial para o feto. Não foram realizados estudos de reprodução em animais, mas substâncias semelhantes demonstraram toxicidade reprodutiva. Lysodren não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.
• Amamentação: devido à sua natureza lipofílica, é provável que o mitotano seja excretado no leite humano. A amamentação está contraindicada durante o tratamento e, após a sua interrupção, enquanto os níveis plasmáticos forem detetáveis.

Efeito na condução

Lysodren tem uma influência importante na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes ambulatórios devem ser advertidos para não conduzirem nem utilizarem máquinas.

Conservar os comprimidos na embalagem de origem; o RCM não define qualquer limite de temperatura e não é necessária cadeia de frio. São fornecidos num frasco quadrado de PEAD branco opaco com boca roscada, contendo 100 comprimidos (um frasco por embalagem).

3 anos na embalagem fechada. Após a abertura: 1 ano.

Apenas mediante receita médica (Rx). Lysodren é um medicamento sujeito a receita médica restrita (Anexo II B) e o tratamento é iniciado e acompanhado por um especialista com experiência adequada. A posologia depende da monitorização dos níveis plasmáticos, que o especialista assistente organiza durante todo o tratamento. Os comprimidos são tomados em casa, pelo que são fornecidos ao doente ou à clínica assistente mediante receita médica.