Mitotaan

Mitotaan is een voor de bijnier cytotoxische werkzame stof die blijkbaar ook de bijnier kan remmen zonder cellen te vernietigen. De EU-SmPC merkt op dat mitotaan niet is onderzocht in een uitgebreid klinisch ontwikkelingsprogramma; de klinische informatie komt voornamelijk uit gepubliceerde gegevens bij patiënten met inoperabel of gemetastaseerd bijnierkarcinoom.

Werkingsmechanisme

• Cytotoxiciteit voor de bijnier: het biochemische werkingsmechanisme is onbekend. Beschikbare gegevens suggereren dat mitotaan het perifere metabolisme van steroïden verandert en ook de bijnierschors rechtstreeks onderdrukt.
• Selectiviteit: de specificiteit voor de bijnierschors kan voortkomen uit omzetting in een actieve vorm door een enzymsysteem dat alleen in bijnierschorsweefsel voorkomt.
• Cortisolmetabolisme: mitotaan verandert het extra-adrenale metabolisme van cortisol, waardoor de meetbare 17-hydroxycorticosteroïden dalen, ook al dalen de plasmaspiegels van corticosteroïden niet.
• Klinisch bewijs: vier onderzoeken concludeerden dat mitotaan de totale overleving niet verbetert en vijf vonden een verbetering; bij drie van die vijf werd de verbetering alleen gezien bij patiënten met een plasmaspiegel van mitotaan boven 14 mg/l. In de FIRM-ACT-studie (304 patiënten die in de eerste lijn mitotaan kregen in combinatie met ofwel etoposide, doxorubicine en cisplatine, ofwel streptozotocine) kon het ten minste één keer bereiken van een spiegel van 14 mg/l of meer binnen 6 maanden wijzen op een beter ziektecontrolepercentage (62,9% versus 33,5%).

Farmacokinetiek

• Absorptie: de orale biologische beschikbaarheid is ongeveer 40%, en vetrijk voedsel verhoogt de absorptie. Bij 8 patiënten met bijnierkarcinoom die dagelijks 2 tot 3 g kregen, correleerde de plasmaspiegel nauw met de totale dosis; de streefwaarde van 14 mg/l werd bij elke patiënt binnen 3 tot 5 maanden bereikt, na een totale dosis van 283 tot 387 g (mediaan 363 g), en 20 mg/l werd bereikt bij een cumulatieve dosis van ongeveer 500 g. Met een snel opbouwschema (3 g op dag 1, oplopend tot 9 g op dag 5) bij 3 patiënten overschreden er twee binnen 15 dagen 14 mg/l en één binnen ongeveer 30 dagen 20 mg/l. Bij sommige patiënten bleef de spiegel stijgen ondanks een gelijkblijvende of verlaagde dosis.
• Verdeling: mitotaan wordt in de meeste weefsels aangetroffen, en vet is de belangrijkste opslagplaats. De binding aan plasma-eiwitten is laag (ongeveer 6%).
• Metabolisme: uitgebreid, in de lever en elders. De belangrijkste circulerende metaboliet is het zuur o,p’-DDA, met kleinere hoeveelheden van het o,p’-DDE-analoog. Er wordt geen onveranderd mitotaan aangetroffen in gal of urine, waar o,p’-DDA overheerst samen met gehydroxyleerde metabolieten. Mitotaan induceert ook cytochroom P450-enzymen (zie Geneesmiddelinteracties).
• Eliminatie: na intraveneuze toediening werd 25% van de dosis binnen 24 uur als metabolieten uitgescheiden, en ongeveer 10% van een dosis verschijnt in de urine als wateroplosbare metabolieten. Na het stoppen van de behandeling komt mitotaan langzaam vrij uit vet; gemelde terminale plasmahalfwaardetijden variëren van 18 tot 159 dagen (mediaan 53 dagen).
• Speciale populaties: omdat mitotaan voornamelijk in de lever wordt gemetaboliseerd, wordt verwacht dat de plasmaspiegels stijgen bij leverfunctiestoornis. Er is geen ervaring bij nierfunctiestoornis of bij ouderen.

• Gevorderd bijnierschorscarcinoom (ACC): symptomatische behandeling van gevorderd (inoperabel, gemetastaseerd of gerecidiveerd) bijnierschorscarcinoom.
• Niet-functionele tumoren: het effect van Lysodren bij niet-functioneel bijnierschorscarcinoom is niet vastgesteld.

• Overgevoeligheid voor mitotaan of voor een van de hulpstoffen.
• Borstvoeding (borstvoeding is ook na het stoppen van de behandeling gecontra-indiceerd, zolang plasmaspiegels van mitotaan aantoonbaar zijn).
• Gelijktijdig gebruik met spironolacton.

De veiligheidsgegevens komen uit de literatuur, voornamelijk uit retrospectieve onderzoeken. Bij meer dan 80% van de met mitotaan behandelde patiënten trad ten minste één type ongewenst effect op. Zeer vaak voorkomende reacties zijn onder meer bijnierinsufficiëntie, effecten op het maag-darmstelsel en het zenuwstelsel, verhoogde leverenzymen en verhoogd cholesterol en verhoogde triglyceriden.

Zeer vaak (≥1/10): leukopenie, verlengde bloedingstijd, bijnierinsufficiëntie, verminderde eetlust, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, verwardheid, ataxie, paresthesie, vertigo, somnolentie, slijmvliesontsteking, braken, diarree, misselijkheid, epigastrisch ongemak, verhoogde leverenzymen, huiduitslag, spierzwakte, gynaecomastie, asthenie, verhoogd bloedcholesterol, verhoogde serumtriglyceriden.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): anemie, trombocytopenie, mentale stoornis, polyneuropathie, bewegingsstoornis, duizeligheid, hoofdpijn, auto-immuunhepatitis.

Niet bekend: opportunistische infectie, overgevoeligheidsreacties, schildklieraandoening, hypogonadisme (bij mannen), hypo-urikemie, evenwichtsstoornis, maculopathie, retinale toxiciteit, diplopie, lenstroebelingen, visusstoornis, wazig zien, hypertensie, orthostatische hypotensie, blozen, speekselhypersecretie, dysgeusie, dyspepsie, leverbeschadiging (hepatocellulair, cholestatisch of gemengd), pruritus, hemorragische cystitis, hematurie, proteïnurie, ovariële macrocysten, hyperpyrexie, gegeneraliseerde pijn, verlaagd urinezuur in het bloed, verlaagd androsteendion en testosteron bij vrouwen, verlaagd vrij testosteron bij mannen, en verhoogde geslachtshormoonbindende, corticosteroïdbindende en thyroxinebindende globulinen.

Belangrijke ernstige reacties zijn bijnierinsufficiëntie (waaronder acute bijnierschorsinsufficiëntie na shock, ernstig trauma of infectie), neurotoxiciteit bij hoge plasmaspiegels, leverbeschadiging en auto-immuunhepatitis, ernstige hypertriglyceridemie (een mogelijke oorzaak van acute pancreatitis) en gecompliceerde ovariumcysten bij premenopauzale vrouwen.

• Spironolacton: mag niet met mitotaan worden gecombineerd, omdat het de werking van mitotaan kan blokkeren.
• Warfarine en coumarineachtige anticoagulantia: mitotaan versnelt het metabolisme van warfarine door inductie van microsomale leverenzymen en verhoogt de benodigde dosis. Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op veranderingen in de anticoagulantiadosis.
• Substraten van cytochroom P450: mitotaan induceert cytochroom P450-enzymen, waaronder CYP3A4, waardoor de plasmaconcentraties van andere geneesmiddelen kunnen veranderen. Voorzichtigheid is geboden bij anticonvulsiva, rifabutine, rifampicine, griseofulvine en sint-janskruid, en bij CYP3A4-substraten zoals sunitinib, etoposide en midazolam, waarvan de dosis zo nodig moet worden aangepast. Enzyminductie houdt waarschijnlijk aan nadat mitotaan is gestopt.
• Geneesmiddelen die op het centrale zenuwstelsel werken: mitotaan kan bij hoge concentraties effecten op het centrale zenuwstelsel veroorzaken. Er zijn geen specifieke interactiegegevens, maar hiermee moet rekening worden gehouden bij combinatie met geneesmiddelen die het CZS onderdrukken.
• Vetrijk voedsel: verhoogt de absorptie, daarom worden de tabletten ingenomen bij vetrijke maaltijden, steeds op dezelfde wijze ten opzichte van voedsel.
• Hormoonbindende eiwitten: mitotaan verhoogt de plasmaspiegels van geslachtshormoonbindend globuline en corticosteroïdbindend globuline. Hiermee moet rekening worden gehouden bij de interpretatie van hormoonbepalingen, en het kan leiden tot gynaecomastie.

De behandeling moet worden gestart en gevolgd door een voldoende ervaren specialist. De totale dagelijkse dosis kan worden verdeeld over twee of drie doses, en de tabletten worden met een glas water ingenomen tijdens maaltijden die vetrijk voedsel bevatten.

Startdosis en titratie

• Volwassenen: begin met 2 tot 3 g mitotaan per dag en verhoog geleidelijk (bijvoorbeeld met tussenpozen van twee weken) totdat de plasmaspiegel het therapeutische venster van 14 tot 20 mg/l bereikt.
• Spoedige beheersing van Cushing-symptomen: bij sterk symptomatische patiënten kunnen hogere startdoses van 4 tot 6 g per dag nodig zijn, met snellere verhogingen (bijvoorbeeld elke week). Een startdosis boven 6 g per dag wordt in het algemeen niet aanbevolen.
• Streefspiegel: sommige gegevens suggereren dat een plasmaspiegel boven 14 mg/l een verbeterde werkzaamheid kan geven. Spiegels boven 20 mg/l kunnen gepaard gaan met ernstige ongewenste effecten, waaronder neurologische toxiciteit, en bieden geen extra voordeel, dus deze drempel mag niet worden overschreden. De streefspiegel wordt gewoonlijk binnen 3 tot 5 maanden bereikt.

Controle van plasmaspiegels

• De plasmaspiegels worden bepaald na elke dosisaanpassing en met korte tussenpozen (bijvoorbeeld om de twee weken) totdat de optimale onderhoudsdosis is bereikt, en vaker (bijvoorbeeld elke week) na een hoge startdosis. Dosiswijzigingen veranderen de plasmaspiegels niet onmiddellijk.
• Zodra de onderhoudsdosis is bereikt, worden de spiegels regelmatig gecontroleerd (bijvoorbeeld maandelijks) vanwege accumulatie in weefsels.
• De spiegels worden ook regelmatig gecontroleerd (bijvoorbeeld om de twee maanden) nadat de behandeling is onderbroken. De behandeling kan worden hervat wanneer de spiegels weer binnen 14 tot 20 mg/l liggen. Aanzienlijke serumconcentraties kunnen nog weken na het stoppen van de behandeling aanwezig blijven.
• Voor informatie over het testen van monsters kan contact worden opgenomen met de houder van de handelsvergunning of diens lokale vertegenwoordiger.

Bijwerkingen en duur

• Als ernstige reacties zoals neurotoxiciteit optreden, kan het nodig zijn de behandeling tijdelijk te onderbreken. Bij lichte toxiciteit wordt de dosis verlaagd totdat de maximaal verdragen dosis is bereikt.
• De behandeling wordt voortgezet zolang klinisch voordeel wordt gezien. Als er na 3 maanden bij de optimale dosis geen klinisch voordeel is, moet de behandeling definitief worden gestopt.

Speciale populaties

• Kinderen en adolescenten: de ervaring is beperkt en de dosering is niet goed gekarakteriseerd, maar lijkt na correctie voor lichaamsoppervlak gelijk aan die bij volwassenen. Begin met 1,5 tot 3,5 g/m² per dag met als doel 4 g/m² per dag te bereiken. De plasmaspiegels worden gecontroleerd zoals bij volwassenen, met bijzondere aandacht zodra de spiegels 10 mg/l bereiken, omdat een snelle stijging kan optreden. De dosis kan na 2 of 3 maanden worden verlaagd op basis van de plasmaspiegels of bij ernstige toxiciteit.
• Leverfunctiestoornis: geen ervaring, dus geen doseringsaanbeveling. De plasmaspiegels zullen naar verwachting stijgen. Gebruik wordt niet aanbevolen bij ernstige stoornis; bij lichte tot matige stoornis moet voorzichtigheid worden betracht, de leverfunctie worden gecontroleerd en moeten de plasmaspiegels bijzonder nauwlettend worden gecontroleerd.
• Nierfunctiestoornis: geen ervaring, dus geen doseringsaanbeveling. Gebruik wordt niet aanbevolen bij ernstige stoornis; bij lichte tot matige stoornis moet voorzichtigheid worden betracht en moeten de plasmaspiegels bijzonder nauwlettend worden gecontroleerd.
• Ouderen (65 jaar en ouder): geen ervaring, dus geen doseringsaanbeveling. Wees voorzichtig en controleer de plasmaspiegels vaak.

Controle van plasmaspiegels

Behandeling met mitotaan vereist controle van de plasmaspiegels. De SmPC stelt dat de spiegels moeten worden gecontroleerd om de dosis aan te passen en toxische spiegels te vermijden, binnen het venster van 14 tot 20 mg/l. Controle wordt vooral aanbevolen bij patiënten met lever- of nierfunctiestoornis, bij ouderen en bij patiënten met overgewicht of recent gewichtsverlies. Het gaat door nadat de behandeling is onderbroken, omdat mitotaan langzaam vrijkomt uit vetweefsel en de spiegels kunnen stijgen ondanks een gelijkblijvende dosis.

Bijnierinsufficiëntie

• Steroïdsubstitutie: alle patiënten met een niet-functionele tumor en 75% van de patiënten met een functionele tumor vertonen tekenen van bijnierinsufficiëntie, dus steroïdsubstitutie kan nodig zijn. Omdat mitotaan de plasmaspiegels van steroïdbindende eiwitten verhoogt, zijn metingen van vrij cortisol en corticotropine (ACTH) nodig om de steroïdsubstitutie optimaal te doseren. Glucocorticoïdinsufficiëntie komt vaker voor, maar ook mineralocorticoïdinsufficiëntie kan aanwezig zijn, en de substitutie moet mogelijk dienovereenkomstig worden aangepast.
• Shock, ernstig trauma of infectie: mitotaan moet tijdelijk en onmiddellijk worden gestopt na shock, ernstig trauma of infectie, omdat onderdrukking van de bijnier de belangrijkste werking is. In deze situaties moeten exogene steroïden worden gegeven, aangezien de onderdrukte bijnier mogelijk niet meteen steroïden gaat produceren. Vanwege het verhoogde risico op acute bijnierschorsinsufficiëntie moeten patiënten onmiddellijk contact opnemen met hun arts bij letsel, infectie of enige andere ziekte.

Voordat de behandeling wordt gestart

Grote gemetastaseerde massa’s moeten vóór de behandeling zo veel mogelijk chirurgisch worden verwijderd, om het risico op infarcering en bloeding in de tumor door het snelle cytotoxische effect van mitotaan te minimaliseren.

Lever

Leverbeschadiging (hepatocellulair, cholestatisch en gemengd) en auto-immuunhepatitis zijn waargenomen. Leverfunctietests (ALAT, ASAT, bilirubine en AF) moeten periodiek worden gecontroleerd, vooral tijdens de eerste maanden of wanneer de dosis wordt verhoogd. Als ASAT of ALAT boven 5 keer de bovengrens van normaal stijgen, of AF of bilirubine boven 2 keer die grens, bestaat er een risico op leverbeschadiging of leverfalen en moet de behandeling worden onderbroken. Zij kan naar goeddunken van de arts worden hervat, afhankelijk van de ernst van het voorval en de toestand van de patiënt.

Lipiden

Triglyceriden moeten ongeacht de dosis regelmatig worden gecontroleerd, vooral bij patiënten met dyslipidemie of met een risico daarop. Bij ernstige hypertriglyceridemie, die acute pancreatitis kan veroorzaken, kunnen triglyceridenverlagende behandeling en stopzetting van mitotaan worden overwogen.

Centraal zenuwstelsel

Langdurige continue hoge doses kunnen leiden tot omkeerbare hersenbeschadiging en functiestoornis. Gedrags- en neurologische beoordelingen moeten met regelmatige tussenpozen worden uitgevoerd, vooral wanneer de plasmaspiegels hoger zijn dan 20 mg/l.

Bloedbeeld en bloedingen

Alle bloedcellen kunnen worden aangetast. Leukopenie (inclusief neutropenie), anemie en trombocytopenie worden vaak gemeld, dus het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes moet worden gecontroleerd. Verlengde bloedingstijd is gemeld; bij sommige patiënten is de in-vitro-bloedingstijd normaal, maar is de door ADP geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie abnormaal. Hiermee moet rekening worden gehouden wanneer een operatie wordt gepland.

Premenopauzale vrouwen

Niet-kwaadaardige ovariële macrocysten, vaak bilateraal en multipel, worden in deze groep vaker gezien. Zij kunnen bekkenpijn of -ongemak, vaginale bloeding of menstruatiestoornissen veroorzaken, of geen symptomen. Er zijn geïsoleerde gevallen van gecompliceerde cysten (adnextorsie, hemorragische cystebreuk) gemeld, en na stopzetting trad verbetering op. Vrouwen moeten medisch advies inwinnen bij gynaecologische symptomen zoals bloeding of bekkenpijn, en periodiek echografisch onderzoek van de eierstokken wordt aanbevolen.

Kinderen en adolescenten

Tijdens de behandeling kan neuropsychologische retardatie worden waargenomen. In dat geval moet de schildklierfunctie worden onderzocht op een mogelijke, met mitotaan samenhangende schildklierstoornis.

Hantering

Patiënten mogen geen tabletten gebruiken die tekenen van achteruitgang vertonen, en verzorgers moeten wegwerphandschoenen dragen bij het hanteren van de tabletten.

Zwangerschap en borstvoeding

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden moeten tijdens de behandeling en, nadat deze is gestopt, zolang plasmaspiegels van mitotaan aantoonbaar zijn, effectieve anticonceptie gebruiken; dit kan enkele maanden duren.
• Zwangerschap: beperkte gegevens wijzen op afwijkingen van de foetale bijnieren na blootstelling, en mitotaan is aangetoond in foetaal navelstrengbloed. Zwangere vrouwen moeten worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus. Er zijn geen reproductiestudies bij dieren uitgevoerd, maar vergelijkbare stoffen hebben reproductietoxiciteit vertoond. Lysodren wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: vanwege het lipofiele karakter wordt mitotaan waarschijnlijk in de moedermelk uitgescheiden. Borstvoeding is gecontra-indiceerd tijdens de behandeling en, nadat deze is gestopt, zolang de plasmaspiegels aantoonbaar zijn.

Effect op de rijvaardigheid

Lysodren heeft een grote invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Ambulante patiënten moeten worden gewaarschuwd niet te rijden of machines te bedienen.

Bewaar de tabletten in de originele verpakking; de SmPC stelt geen temperatuurgrens, en een koude keten is niet nodig. Ze worden geleverd in een vierkante, ondoorzichtige witte HDPE-fles met schroefdraadopening, met 100 tabletten (één fles per verpakking).

3 jaar in de ongeopende verpakking. Na opening: 1 jaar.

Uitsluitend op recept (Rx). Lysodren is een geneesmiddel dat onder beperkt medisch voorschrift valt (bijlage II B), en de behandeling wordt gestart en gevolgd door een voldoende ervaren specialist. De dosering hangt af van de controle van de plasmaspiegels, die de behandelend specialist gedurende de hele behandeling regelt. De tabletten worden thuis ingenomen, daarom worden ze op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.