Mitotane

Le mitotane est une substance active cytotoxique surrénalienne qui peut apparemment aussi inhiber la glande surrénale sans détruire les cellules. Le RCP de l’UE indique que le mitotane n’a pas été étudié dans le cadre d’un programme de développement clinique complet ; les informations cliniques proviennent principalement de données publiées chez des patients atteints d’un carcinome surrénalien inopérable ou métastatique.

Mécanisme d’action

• Cytotoxicité surrénalienne : le mécanisme d’action biochimique est inconnu. Les données disponibles suggèrent que le mitotane modifie le métabolisme périphérique des stéroïdes et supprime aussi directement le cortex surrénalien.
• Sélectivité : sa spécificité pour le cortex surrénalien pourrait provenir de sa conversion en une forme active par un système enzymatique présent uniquement dans le tissu corticosurrénalien.
• Métabolisme du cortisol : le mitotane modifie le métabolisme extra-surrénalien du cortisol, abaissant les 17-hydroxycorticostéroïdes mesurables alors que les taux plasmatiques de corticostéroïdes ne diminuent pas.
• Données cliniques : quatre études ont conclu que le mitotane n’améliore pas la survie globale et cinq ont observé une amélioration ; dans trois de ces cinq études, l’amélioration n’a été observée que chez les patients dont le taux plasmatique de mitotane dépassait 14 mg/l. Dans l’essai FIRM-ACT (304 patients recevant du mitotane en première ligne, associé soit à l’étoposide, la doxorubicine et le cisplatine, soit à la streptozocine), l’obtention d’un taux de 14 mg/l ou plus au moins une fois dans un délai de 6 mois pourrait suggérer un meilleur taux de contrôle de la maladie (62,9 % contre 33,5 %).

Pharmacocinétique

• Absorption : la biodisponibilité orale est d’environ 40 %, et les aliments riches en graisses augmentent l’absorption. Chez 8 patients atteints d’un carcinome surrénalien recevant 2 à 3 g par jour, le taux plasmatique était étroitement corrélé à la dose totale ; la cible de 14 mg/l a été atteinte chez chaque patient en 3 à 5 mois, après une dose totale de 283 à 387 g (médiane 363 g), et 20 mg/l ont été atteints à une dose cumulée d’environ 500 g. Avec un protocole d’escalade rapide (3 g le jour 1 puis jusqu’à 9 g le jour 5) chez 3 patients, deux ont dépassé 14 mg/l en 15 jours et un a dépassé 20 mg/l en 30 jours environ. Chez certains patients, le taux a continué d’augmenter malgré une dose constante ou réduite.
• Distribution : le mitotane se retrouve dans la plupart des tissus, la graisse étant le principal site de stockage. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (environ 6 %).
• Métabolisme : important, dans le foie et ailleurs. Le principal métabolite circulant est l’acide o,p’-DDA, avec des quantités plus faibles de l’analogue o,p’-DDE. Aucun mitotane inchangé n’est retrouvé dans la bile ni dans l’urine, où l’o,p’-DDA prédomine avec des métabolites hydroxylés. Le mitotane induit aussi les enzymes du cytochrome P450 (voir Interactions médicamenteuses).
• Élimination : après administration intraveineuse, 25 % de la dose ont été excrétés sous forme de métabolites en 24 heures, et environ 10 % d’une dose apparaissent dans l’urine sous forme de métabolites hydrosolubles. À l’arrêt du traitement, le mitotane est libéré lentement de la graisse ; les demi-vies plasmatiques terminales rapportées vont de 18 à 159 jours (médiane 53 jours).
• Populations particulières : le mitotane étant principalement métabolisé dans le foie, les taux plasmatiques devraient augmenter en cas d’insuffisance hépatique. Il n’existe pas d’expérience en cas d’insuffisance rénale ni chez les patients âgés.

• Carcinome corticosurrénalien avancé (ACC) : traitement symptomatique du carcinome corticosurrénalien avancé (non résécable, métastatique ou récidivant).
• Tumeurs non fonctionnelles : l’effet de Lysodren sur le carcinome corticosurrénalien non fonctionnel n’a pas été établi.

• Hypersensibilité au mitotane ou à l’un des excipients.
• Allaitement (l’allaitement est également contre-indiqué après l’arrêt du traitement, tant que les taux plasmatiques de mitotane sont détectables).
• Utilisation concomitante de spironolactone.

Les données de sécurité proviennent de la littérature, principalement d’études rétrospectives. Plus de 80 % des patients traités par le mitotane ont présenté au moins un type d’effet indésirable. Les réactions très fréquentes comprennent l’insuffisance surrénalienne, des effets gastro-intestinaux et sur le système nerveux, une élévation des enzymes hépatiques ainsi qu’une élévation du cholestérol et des triglycérides.

Très fréquents (≥1/10) : leucopénie, allongement du temps de saignement, insuffisance surrénalienne, diminution de l’appétit, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, état confusionnel, ataxie, paresthésie, vertige, somnolence, inflammation des muqueuses, vomissements, diarrhée, nausées, gêne épigastrique, élévation des enzymes hépatiques, éruption cutanée, faiblesse musculaire, gynécomastie, asthénie, augmentation du cholestérol sanguin, augmentation des triglycérides sériques.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : anémie, thrombocytopénie, altération des fonctions mentales, polyneuropathie, trouble du mouvement, sensation vertigineuse, céphalées, hépatite auto-immune.

Fréquence indéterminée : infection opportuniste, réactions d’hypersensibilité, trouble thyroïdien, hypogonadisme (chez l’homme), hypo-uricémie, trouble de l’équilibre, maculopathie, toxicité rétinienne, diplopie, opacités du cristallin, déficience visuelle, vision floue, hypertension, hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices, hypersécrétion salivaire, dysgueusie, dyspepsie, atteinte hépatique (hépatocellulaire, cholestatique ou mixte), prurit, cystite hémorragique, hématurie, protéinurie, macrokystes ovariens, hyperpyrexie, douleur généralisée, diminution de l’acide urique sanguin, diminution de l’androstènedione et de la testostérone chez la femme, diminution de la testostérone libre chez l’homme, et augmentation des globulines liant les hormones sexuelles, les corticostéroïdes et la thyroxine.

Les réactions graves importantes sont l’insuffisance surrénalienne (y compris l’insuffisance corticosurrénalienne aiguë après un choc, un traumatisme grave ou une infection), la neurotoxicité à des taux plasmatiques élevés, l’atteinte hépatique et l’hépatite auto-immune, l’hypertriglycéridémie sévère (cause possible de pancréatite aiguë) et les kystes ovariens compliqués chez les femmes préménopausées.

• Spironolactone : ne doit pas être associée au mitotane, car elle peut bloquer l’action du mitotane.
• Warfarine et anticoagulants de type coumarinique : le mitotane accélère le métabolisme de la warfarine par induction des enzymes microsomiales hépatiques et augmente les besoins en dose. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter toute modification de la dose d’anticoagulant.
• Substrats du cytochrome P450 : le mitotane induit les enzymes du cytochrome P450, dont le CYP3A4, de sorte que les concentrations plasmatiques d’autres médicaments peuvent changer. La prudence est recommandée avec les anticonvulsivants, la rifabutine, la rifampicine, la griséofulvine et le millepertuis, ainsi qu’avec les substrats du CYP3A4 tels que le sunitinib, l’étoposide et le midazolam, dont la dose doit être ajustée si nécessaire. L’induction enzymatique persiste probablement après l’arrêt du mitotane.
• Médicaments agissant sur le système nerveux central : le mitotane peut provoquer des effets sur le système nerveux central à fortes concentrations. Il n’existe pas de données spécifiques sur les interactions, mais il faut en tenir compte en cas d’association avec des médicaments dépresseurs du SNC.
• Aliments riches en graisses : augmentent l’absorption ; les comprimés sont donc pris pendant des repas riches en graisses, toujours de la même manière par rapport à l’alimentation.
• Protéines de liaison des hormones : le mitotane augmente les taux plasmatiques de la globuline liant les hormones sexuelles et de la globuline liant les corticostéroïdes. Il convient d’en tenir compte lors de l’interprétation des dosages hormonaux, et cela peut entraîner une gynécomastie.

Le traitement doit être instauré et suivi par un spécialiste possédant une expérience adéquate. La dose quotidienne totale peut être répartie en deux ou trois prises, et les comprimés se prennent avec un verre d’eau pendant des repas contenant des aliments riches en graisses.

Dose initiale et titration

• Adultes : commencer par 2 à 3 g de mitotane par jour et augmenter progressivement (par exemple à intervalles de deux semaines) jusqu’à ce que le taux plasmatique atteigne la fenêtre thérapeutique de 14 à 20 mg/l.
• Contrôle urgent des symptômes de Cushing : chez les patients très symptomatiques, des doses initiales plus élevées de 4 à 6 g par jour peuvent être nécessaires, avec des augmentations plus rapides (par exemple chaque semaine). Une dose initiale supérieure à 6 g par jour n’est généralement pas recommandée.
• Taux cible : certaines données suggèrent qu’un taux plasmatique supérieur à 14 mg/l pourrait améliorer l’efficacité. Des taux supérieurs à 20 mg/l peuvent être associés à des effets indésirables sévères, notamment une toxicité neurologique, et n’apportent aucun bénéfice supplémentaire ; ce seuil ne doit donc pas être dépassé. Le taux cible est généralement atteint en 3 à 5 mois.

Surveillance des taux plasmatiques

• Les taux plasmatiques sont évalués après chaque ajustement de dose et à intervalles fréquents (par exemple toutes les deux semaines) jusqu’à l’obtention de la dose d’entretien optimale, et plus souvent (par exemple chaque semaine) après une dose initiale élevée. Les modifications de dose ne changent pas immédiatement les taux plasmatiques.
• Une fois la dose d’entretien atteinte, les taux sont surveillés régulièrement (par exemple tous les mois) en raison de l’accumulation tissulaire.
• Les taux sont également surveillés régulièrement (par exemple tous les deux mois) après l’interruption du traitement. Le traitement peut être repris lorsque les taux sont revenus dans la fenêtre de 14 à 20 mg/l. Des concentrations sériques significatives peuvent persister pendant des semaines après l’arrêt du traitement.
• Pour toute information sur l’analyse des échantillons, contacter le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché ou son représentant local.

Effets indésirables et durée

• En cas de réactions graves telles qu’une neurotoxicité, il peut être nécessaire d’interrompre temporairement le traitement. En cas de toxicité légère, la dose est réduite jusqu’à l’obtention de la dose maximale tolérée.
• Le traitement est poursuivi tant qu’un bénéfice clinique est observé. En l’absence de bénéfice clinique après 3 mois à la dose optimale, le traitement doit être arrêté définitivement.

Populations particulières

• Enfants et adolescents : l’expérience est limitée et la posologie n’est pas bien caractérisée, mais elle semble équivalente à celle des adultes après correction pour la surface corporelle. Commencer à 1,5 à 3,5 g/m² par jour dans le but d’atteindre 4 g/m² par jour. Les taux plasmatiques sont surveillés comme chez l’adulte, avec une attention particulière lorsque les taux atteignent 10 mg/l, car une augmentation rapide peut survenir. La dose peut être réduite après 2 ou 3 mois selon les taux plasmatiques ou en cas de toxicité grave.
• Insuffisance hépatique : pas d’expérience, donc pas de recommandation posologique. Les taux plasmatiques devraient augmenter. L’utilisation n’est pas recommandée en cas d’insuffisance sévère ; en cas d’insuffisance légère à modérée, la prudence s’impose, la fonction hépatique doit être surveillée et les taux plasmatiques doivent être surveillés de façon particulièrement étroite.
• Insuffisance rénale : pas d’expérience, donc pas de recommandation posologique. L’utilisation n’est pas recommandée en cas d’insuffisance sévère ; en cas d’insuffisance légère à modérée, la prudence s’impose et les taux plasmatiques doivent être surveillés de façon particulièrement étroite.
• Sujets âgés (65 ans et plus) : pas d’expérience, donc pas de recommandation posologique. La prudence s’impose et les taux plasmatiques doivent être surveillés fréquemment.

Surveillance des taux plasmatiques

Le traitement par le mitotane nécessite une surveillance des taux plasmatiques. Le RCP indique que les taux doivent être surveillés afin d’ajuster la dose et d’éviter les taux toxiques, dans la fenêtre de 14 à 20 mg/l. La surveillance est particulièrement recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, chez les patients âgés, ainsi que chez les patients en surpoids ou ayant récemment perdu du poids. Elle se poursuit après l’interruption du traitement, car le mitotane est libéré lentement du tissu adipeux et les taux peuvent augmenter malgré une dose constante.

Insuffisance surrénalienne

• Substitution stéroïdienne : tous les patients présentant une tumeur non fonctionnelle et 75 % des patients présentant une tumeur fonctionnelle montrent des signes d’insuffisance surrénalienne, de sorte qu’une substitution stéroïdienne peut être nécessaire. Comme le mitotane augmente les taux plasmatiques des protéines de liaison des stéroïdes, des mesures du cortisol libre et de la corticotrophine (ACTH) sont nécessaires pour doser de manière optimale la substitution stéroïdienne. L’insuffisance en glucocorticoïdes est plus fréquente, mais une insuffisance en minéralocorticoïdes peut aussi être présente, et la substitution peut devoir être adaptée en conséquence.
• Choc, traumatisme grave ou infection : le mitotane doit être arrêté temporairement et immédiatement après un choc, un traumatisme grave ou une infection, car la suppression surrénalienne est son action principale. Des stéroïdes exogènes doivent être administrés dans ces situations, car la glande surrénale supprimée peut ne pas recommencer à produire des stéroïdes immédiatement. En raison du risque accru d’insuffisance corticosurrénalienne aiguë, les patients doivent contacter immédiatement leur médecin en cas de blessure, d’infection ou de toute autre maladie.

Avant de commencer le traitement

Les volumineuses masses métastatiques doivent être retirées chirurgicalement dans la mesure du possible avant le traitement, afin de réduire au minimum le risque d’infarctus et d’hémorragie dans la tumeur dus à l’effet cytotoxique rapide du mitotane.

Foie

Des atteintes hépatiques (hépatocellulaires, cholestatiques et mixtes) et des hépatites auto-immunes ont été observées. Les tests de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine et PAL) doivent être vérifiés périodiquement, en particulier pendant les premiers mois ou lorsque la dose est augmentée. Si l’ASAT ou l’ALAT dépasse 5 fois la limite supérieure de la normale, ou la PAL ou la bilirubine 2 fois cette limite, il existe un risque d’atteinte ou d’insuffisance hépatique et le traitement doit être interrompu. Il peut être repris à la discrétion du médecin selon la gravité de l’événement et l’état du patient.

Lipides

Les triglycérides doivent être surveillés régulièrement quelle que soit la dose, en particulier chez les patients présentant une dyslipidémie ou à risque d’en développer une. En cas d’hypertriglycéridémie sévère, qui peut provoquer une pancréatite aiguë, un traitement hypotriglycéridémiant et l’arrêt du mitotane peuvent être envisagés.

Système nerveux central

De fortes doses continues à long terme peuvent entraîner des lésions cérébrales réversibles et une altération des fonctions. Des évaluations comportementales et neurologiques doivent être réalisées à intervalles réguliers, en particulier lorsque les taux plasmatiques dépassent 20 mg/l.

Numération sanguine et saignements

Toutes les cellules sanguines peuvent être touchées. Une leucopénie (y compris une neutropénie), une anémie et une thrombocytopénie sont fréquemment rapportées ; il convient donc de surveiller les numérations des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes. Un allongement du temps de saignement a été rapporté ; chez certains patients, le temps de saignement in vitro est normal mais l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP est anormale. Cela doit être pris en compte lorsqu’une intervention chirurgicale est prévue.

Femmes préménopausées

Des macrokystes ovariens non malins, souvent bilatéraux et multiples, sont observés plus fréquemment dans ce groupe. Ils peuvent provoquer une douleur ou une gêne pelvienne, des saignements vaginaux ou des troubles menstruels, ou ne causer aucun symptôme. Des cas isolés de kystes compliqués (torsion annexielle, rupture hémorragique d’un kyste) ont été rapportés, et une amélioration a suivi l’arrêt du traitement. Les femmes doivent demander un avis médical en cas de symptômes gynécologiques tels que des saignements ou une douleur pelvienne, et une échographie ovarienne périodique est recommandée.

Enfants et adolescents

Un retard neuropsychologique peut être observé pendant le traitement. Dans ce cas, la fonction thyroïdienne doit être explorée à la recherche d’une éventuelle atteinte thyroïdienne liée au mitotane.

Manipulation

Les patients ne doivent pas utiliser de comprimés présentant des signes de détérioration, et les aidants doivent porter des gants jetables lors de la manipulation des comprimés.

Grossesse et allaitement

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et, après son arrêt, tant que les taux plasmatiques de mitotane sont détectables, ce qui peut prendre plusieurs mois.
• Grossesse : des données limitées indiquent des anomalies des surrénales fœtales après exposition, et le mitotane a été détecté dans le sang du cordon ombilical fœtal. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Aucune étude de la reproduction n’a été menée chez l’animal, mais des substances similaires ont montré une toxicité sur la reproduction. Lysodren n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• Allaitement : en raison de sa nature lipophile, le mitotane est probablement excrété dans le lait maternel. L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement et, après son arrêt, tant que les taux plasmatiques sont détectables.

Effet sur la conduite

Lysodren a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients ambulatoires doivent être avertis de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.

Conserver les comprimés dans l’emballage d’origine ; le RCP ne fixe aucune limite de température et aucune chaîne du froid n’est nécessaire. Ils sont fournis dans un flacon carré en PEHD blanc opaque à goulot fileté, contenant 100 comprimés (un flacon par boîte).

3 ans dans l’emballage non ouvert. Après ouverture : 1 an.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Lysodren est un médicament soumis à prescription médicale restreinte (annexe II B), et le traitement est instauré et suivi par un spécialiste possédant une expérience adéquate. La posologie dépend de la surveillance des taux plasmatiques, que le spécialiste traitant organise pendant toute la durée du traitement. Les comprimés sont pris à domicile ; ils sont donc fournis au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance.