Mitotano

El mitotano es un principio activo citotóxico suprarrenal que, al parecer, también puede inhibir la glándula suprarrenal sin destruir células. La ficha técnica de la UE señala que el mitotano no se ha estudiado en un programa completo de desarrollo clínico; la información clínica procede principalmente de datos publicados en pacientes con carcinoma suprarrenal inoperable o metastásico.

Mecanismo de acción

• Citotoxicidad suprarrenal: se desconoce el mecanismo de acción bioquímico. Los datos disponibles indican que el mitotano modifica el metabolismo periférico de los esteroides y, además, suprime directamente la corteza suprarrenal.
• Selectividad: su especificidad por la corteza suprarrenal puede deberse a su conversión en una forma activa por un sistema enzimático presente únicamente en el tejido corticosuprarrenal.
• Metabolismo del cortisol: el mitotano altera el metabolismo extrasuprarrenal del cortisol y reduce los 17-hidroxicorticosteroides medibles, aunque los niveles plasmáticos de corticosteroides no disminuyan.
• Evidencia clínica: cuatro estudios concluyeron que el mitotano no mejora la supervivencia global y cinco observaron una mejoría; en tres de esos cinco la mejoría solo se observó en pacientes con un nivel plasmático de mitotano superior a 14 mg/l. En el ensayo FIRM-ACT (304 pacientes tratados con mitotano en primera línea combinado con etopósido, doxorubicina y cisplatino o con estreptozocina), alcanzar al menos una vez un nivel de 14 mg/l o superior en un plazo de 6 meses podría sugerir una mejor tasa de control de la enfermedad (62,9 % frente a 33,5 %).

Farmacocinética

• Absorción: la biodisponibilidad oral es de aproximadamente el 40 % y los alimentos ricos en grasas potencian la absorción. En 8 pacientes con carcinoma suprarrenal que recibieron de 2 a 3 g al día, el nivel plasmático se correlacionó estrechamente con la dosis total; el objetivo de 14 mg/l se alcanzó en todos los pacientes en un plazo de 3 a 5 meses, tras una dosis total de 283 a 387 g (mediana de 363 g), y se alcanzaron 20 mg/l con una dosis acumulada de unos 500 g. Con un protocolo de escalada rápida (3 g el día 1, hasta 9 g el día 5) en 3 pacientes, dos superaron los 14 mg/l en 15 días y uno superó los 20 mg/l en unos 30 días. En algunos pacientes el nivel siguió aumentando a pesar de una dosis constante o reducida.
• Distribución: el mitotano se encuentra en la mayoría de los tejidos, y la grasa es el principal lugar de almacenamiento. La unión a proteínas plasmáticas es baja (aproximadamente el 6 %).
• Metabolismo: extenso, en el hígado y en otros lugares. El principal metabolito circulante es el ácido o,p’-DDA, con cantidades menores del análogo o,p’-DDE. No se encuentra mitotano inalterado en la bilis ni en la orina, donde predomina el o,p’-DDA junto con metabolitos hidroxilados. El mitotano también induce enzimas del citocromo P450 (véase Interacciones farmacológicas).
• Eliminación: tras la administración intravenosa, el 25 % de la dosis se excretó en forma de metabolitos en 24 horas, y aproximadamente el 10 % de una dosis aparece en la orina como metabolitos hidrosolubles. Tras suspender el tratamiento, el mitotano se libera lentamente de la grasa; las semividas plasmáticas terminales notificadas oscilan entre 18 y 159 días (mediana de 53 días).
• Poblaciones especiales: dado que el mitotano se metaboliza principalmente en el hígado, se espera que los niveles plasmáticos aumenten en la insuficiencia hepática. No hay experiencia en la insuficiencia renal ni en pacientes de edad avanzada.

• Carcinoma corticosuprarrenal avanzado (ACC): tratamiento sintomático del carcinoma corticosuprarrenal avanzado (irresecable, metastásico o recidivante).
• Tumores no funcionales: no se ha establecido el efecto de Lysodren en el carcinoma corticosuprarrenal no funcional.

• Hipersensibilidad al mitotano o a alguno de los excipientes.
• Lactancia (la lactancia materna también está contraindicada tras suspender el tratamiento, mientras los niveles plasmáticos de mitotano sean detectables).
• Uso concomitante con espironolactona.

Los datos de seguridad proceden de la bibliografía, principalmente de estudios retrospectivos. Más del 80 % de los pacientes tratados con mitotano presentaron al menos un tipo de efecto no deseado. Entre las reacciones muy frecuentes se encuentran la insuficiencia suprarrenal, los efectos gastrointestinales y sobre el sistema nervioso, el aumento de las enzimas hepáticas y el aumento del colesterol y de los triglicéridos.

Muy frecuentes (≥1/10): leucopenia, tiempo de hemorragia prolongado, insuficiencia suprarrenal, disminución del apetito, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, estado confusional, ataxia, parestesia, vértigo, somnolencia, inflamación de la mucosa, vómitos, diarrea, náuseas, molestias epigástricas, enzimas hepáticas elevadas, erupción cutánea, debilidad muscular, ginecomastia, astenia, aumento del colesterol en sangre, aumento de los triglicéridos séricos.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): anemia, trombocitopenia, deterioro mental, polineuropatía, trastorno del movimiento, mareo, cefalea, hepatitis autoinmune.

Frecuencia no conocida: infección oportunista, reacciones de hipersensibilidad, trastorno tiroideo, hipogonadismo (en varones), hipouricemia, trastorno del equilibrio, maculopatía, toxicidad retiniana, diplopía, opacidades del cristalino, trastorno visual, visión borrosa, hipertensión, hipotensión ortostática, rubefacción, hipersecreción salival, disgeusia, dispepsia, lesión hepática (hepatocelular, colestásica o mixta), prurito, cistitis hemorrágica, hematuria, proteinuria, macroquistes ováricos, hiperpirexia, dolor generalizado, disminución del ácido úrico en sangre, disminución de la androstenediona y de la testosterona en mujeres, disminución de la testosterona libre en varones y aumento de las globulinas fijadoras de hormonas sexuales, de corticosteroides y de tiroxina.

Las reacciones graves importantes son la insuficiencia suprarrenal (incluida la insuficiencia corticosuprarrenal aguda tras un shock, un traumatismo grave o una infección), la neurotoxicidad con niveles plasmáticos altos, la lesión hepática y la hepatitis autoinmune, la hipertrigliceridemia grave (una posible causa de pancreatitis aguda) y los quistes ováricos complicados en mujeres premenopáusicas.

• Espironolactona: no debe combinarse con mitotano, porque puede bloquear la acción del mitotano.
• Warfarina y anticoagulantes de tipo cumarínico: el mitotano acelera el metabolismo de la warfarina por inducción de enzimas microsomales hepáticas y aumenta las necesidades de dosis. Los pacientes necesitan una vigilancia estrecha para detectar cambios en la dosis del anticoagulante.
• Sustratos del citocromo P450: el mitotano induce enzimas del citocromo P450, entre ellas la CYP3A4, por lo que las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos pueden cambiar. Se aconseja precaución con los anticonvulsivantes, la rifabutina, la rifampicina, la griseofulvina y la hierba de San Juan, y con los sustratos de la CYP3A4, como sunitinib, etopósido y midazolam, cuya dosis debe ajustarse según corresponda. Es probable que la inducción enzimática persista después de suspender el mitotano.
• Medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central: el mitotano puede causar efectos sobre el sistema nervioso central a concentraciones altas. No existen datos específicos de interacción, pero conviene tenerlo en cuenta al combinarlo con medicamentos depresores del SNC.
• Alimentos ricos en grasas: potencian la absorción, por lo que los comprimidos se toman con comidas ricas en grasas, siempre de la misma forma en relación con los alimentos.
• Proteínas fijadoras de hormonas: el mitotano aumenta los niveles plasmáticos de la globulina fijadora de hormonas sexuales y de la globulina fijadora de corticosteroides. Esto debe tenerse en cuenta al interpretar las determinaciones hormonales y puede dar lugar a ginecomastia.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un especialista con la experiencia adecuada. La dosis diaria total puede dividirse en dos o tres dosis, y los comprimidos se toman con un vaso de agua durante comidas que contengan alimentos ricos en grasas.

Dosis inicial y ajuste

• Adultos: comenzar con 2 a 3 g de mitotano al día y aumentar progresivamente (por ejemplo, a intervalos de dos semanas) hasta que el nivel plasmático alcance la ventana terapéutica de 14 a 20 mg/l.
• Control urgente de los síntomas de Cushing: en pacientes con muchos síntomas pueden ser necesarias dosis iniciales más altas, de 4 a 6 g al día, con aumentos más rápidos (por ejemplo, cada semana). En general no se recomienda una dosis inicial superior a 6 g al día.
• Nivel objetivo: algunos datos indican que un nivel plasmático superior a 14 mg/l puede dar una mayor eficacia. Los niveles superiores a 20 mg/l pueden asociarse a efectos no deseados graves, incluida la toxicidad neurológica, y no aportan ningún beneficio adicional, por lo que no debe superarse este umbral. El nivel objetivo suele alcanzarse en un plazo de 3 a 5 meses.

Control de los niveles plasmáticos

• Los niveles plasmáticos se determinan tras cada ajuste de dosis y a intervalos frecuentes (por ejemplo, cada dos semanas) hasta alcanzar la dosis de mantenimiento óptima, y con mayor frecuencia (por ejemplo, cada semana) tras una dosis inicial alta. Los cambios de dosis no modifican los niveles plasmáticos de inmediato.
• Una vez alcanzada la dosis de mantenimiento, los niveles se controlan con regularidad (por ejemplo, cada mes) debido a la acumulación en los tejidos.
• Los niveles también se controlan con regularidad (por ejemplo, cada dos meses) tras interrumpir el tratamiento. El tratamiento puede reanudarse cuando los niveles vuelvan a situarse entre 14 y 20 mg/l. Pueden persistir concentraciones séricas significativas durante semanas después de suspender el tratamiento.
• Para obtener información sobre el análisis de las muestras, debe contactarse con el titular de la autorización de comercialización o con su representante local.

Reacciones adversas y duración

• Si se producen reacciones graves como neurotoxicidad, puede ser necesario interrumpir el tratamiento temporalmente. En caso de toxicidad leve, se reduce la dosis hasta alcanzar la dosis máxima tolerada.
• El tratamiento continúa mientras se observe beneficio clínico. Si no hay beneficio clínico tras 3 meses con la dosis óptima, debe suspenderse el tratamiento de forma definitiva.

Poblaciones especiales

• Niños y adolescentes: la experiencia es limitada y la posología no está bien caracterizada, pero parece equivalente a la de los adultos tras corregir por la superficie corporal. Comenzar con 1,5 a 3,5 g/m² al día con el objetivo de llegar a 4 g/m² al día. Los niveles plasmáticos se controlan como en los adultos, con especial atención cuando alcanzan los 10 mg/l, porque puede producirse un aumento rápido. La dosis puede reducirse a los 2 o 3 meses según los niveles plasmáticos o en caso de toxicidad grave.
• Insuficiencia hepática: no hay experiencia, por lo que no hay recomendación de dosis. Se espera que los niveles plasmáticos aumenten. No se recomienda su uso en la insuficiencia grave; en la insuficiencia de leve a moderada, hay que tener precaución, vigilar la función hepática y controlar los niveles plasmáticos con especial atención.
• Insuficiencia renal: no hay experiencia, por lo que no hay recomendación de dosis. No se recomienda su uso en la insuficiencia grave; en la insuficiencia de leve a moderada, hay que tener precaución y controlar los niveles plasmáticos con especial atención.
• Pacientes de edad avanzada (65 años o más): no hay experiencia, por lo que no hay recomendación de dosis. Hay que tener precaución y controlar con frecuencia los niveles plasmáticos.

Control de los niveles plasmáticos

El tratamiento con mitotano exige controlar los niveles plasmáticos. La ficha técnica indica que los niveles deben controlarse para ajustar la dosis y evitar niveles tóxicos, dentro de la ventana de 14 a 20 mg/l. Se recomienda especialmente el control en pacientes con insuficiencia hepática o renal, en pacientes de edad avanzada y en pacientes con sobrepeso o con pérdida de peso reciente. Continúa después de interrumpir el tratamiento, porque el mitotano se libera lentamente del tejido graso y los niveles pueden aumentar a pesar de una dosis constante.

Insuficiencia suprarrenal

• Tratamiento sustitutivo con esteroides: todos los pacientes con un tumor no funcional y el 75 % de los pacientes con un tumor funcional presentan signos de insuficiencia suprarrenal, por lo que puede ser necesario un tratamiento sustitutivo con esteroides. Como el mitotano aumenta los niveles plasmáticos de las proteínas fijadoras de esteroides, se necesitan determinaciones del cortisol libre y de la corticotropina (ACTH) para dosificar de forma óptima la sustitución con esteroides. La insuficiencia de glucocorticoides es más frecuente, pero también puede haber insuficiencia de mineralocorticoides, y puede ser necesario adaptar la sustitución en consecuencia.
• Shock, traumatismo grave o infección: el mitotano debe suspenderse de forma temporal e inmediata tras un shock, un traumatismo grave o una infección, porque la supresión suprarrenal es su acción principal. En estas situaciones deben administrarse esteroides exógenos, ya que la glándula suprarrenal suprimida puede no empezar a producir esteroides de inmediato. Debido al mayor riesgo de insuficiencia corticosuprarrenal aguda, los pacientes deben ponerse en contacto inmediatamente con su médico si sufren una lesión, una infección o cualquier otra enfermedad.

Antes de iniciar el tratamiento

Antes del tratamiento deben extirparse quirúrgicamente, en la medida de lo posible, las masas metastásicas grandes, para reducir al mínimo el riesgo de infarto y hemorragia en el tumor por el rápido efecto citotóxico del mitotano.

Hígado

Se han observado lesión hepática (hepatocelular, colestásica y mixta) y hepatitis autoinmune. Deben comprobarse periódicamente las pruebas de función hepática (ALT, AST, bilirrubina y FA), sobre todo durante los primeros meses o cuando se aumenta la dosis. Si la AST o la ALT superan 5 veces el límite superior de la normalidad, o la FA o la bilirrubina superan 2 veces ese límite, existe riesgo de lesión o insuficiencia hepática y debe interrumpirse el tratamiento. Puede reanudarse a criterio del médico según la gravedad del episodio y el estado del paciente.

Lípidos

Deben controlarse con regularidad los triglicéridos, sea cual sea la dosis, sobre todo en pacientes con dislipidemia o con riesgo de padecerla. En caso de hipertrigliceridemia grave, que puede causar pancreatitis aguda, puede considerarse un tratamiento para reducir los triglicéridos y la suspensión del mitotano.

Sistema nervioso central

Las dosis altas continuas a largo plazo pueden provocar daño cerebral reversible y deterioro de la función. Deben realizarse evaluaciones conductuales y neurológicas a intervalos regulares, sobre todo cuando los niveles plasmáticos superen los 20 mg/l.

Recuentos sanguíneos y hemorragia

Pueden verse afectadas todas las células sanguíneas. Se notifican con frecuencia leucopenia (incluida neutropenia), anemia y trombocitopenia, por lo que deben controlarse los recuentos de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. Se ha notificado un tiempo de hemorragia prolongado; en algunos pacientes el tiempo de hemorragia in vitro es normal, pero la agregación plaquetaria inducida por ADP es anómala. Esto debe tenerse en cuenta cuando se planifique una intervención quirúrgica.

Mujeres premenopáusicas

En este grupo se observan con más frecuencia macroquistes ováricos no malignos, a menudo bilaterales y múltiples. Pueden causar dolor o molestias pélvicas, hemorragia vaginal o trastornos menstruales, o no causar síntomas. Se han notificado casos aislados de quistes complicados (torsión anexial, rotura hemorrágica de un quiste), y se produjo una mejoría tras la suspensión. Las mujeres deben consultar a un médico si presentan síntomas ginecológicos como hemorragia o dolor pélvico, y se recomienda una ecografía ovárica periódica.

Niños y adolescentes

Durante el tratamiento puede observarse un retraso neuropsicológico. En ese caso debe investigarse la función tiroidea ante un posible deterioro tiroideo relacionado con el mitotano.

Manipulación

Los pacientes no deben usar comprimidos que muestren signos de deterioro, y los cuidadores deben llevar guantes desechables al manipular los comprimidos.

Embarazo y lactancia

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y, tras suspenderlo, mientras los niveles plasmáticos de mitotano sean detectables, lo que puede tardar varios meses.
• Embarazo: datos limitados indican anomalías de las glándulas suprarrenales fetales tras la exposición, y se ha detectado mitotano en la sangre del cordón umbilical fetal. Debe informarse a las embarazadas del posible riesgo para el feto. No se han realizado estudios de reproducción en animales, pero sustancias similares han mostrado toxicidad para la reproducción. No se recomienda Lysodren durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción.
• Lactancia: por su naturaleza lipófila, es probable que el mitotano se excrete en la leche materna. La lactancia está contraindicada durante el tratamiento y, tras suspenderlo, mientras los niveles plasmáticos sean detectables.

Efectos sobre la conducción

Lysodren tiene una influencia importante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe advertir a los pacientes ambulatorios que no conduzcan ni utilicen máquinas.

Conservar los comprimidos en el envase original; la ficha técnica no establece ningún límite de temperatura y no se necesita cadena de frío. Se suministran en un frasco de PEAD cuadrado, blanco y opaco, con boca roscada, que contiene 100 comprimidos (un frasco por envase).

3 años en el envase sin abrir. Tras la apertura: 1 año.

Solo con receta médica (Rx). Lysodren es un medicamento sujeto a prescripción médica restringida (anexo II B), y el tratamiento lo inicia y supervisa un especialista con la experiencia adecuada. La posología depende del control de los niveles plasmáticos, que el especialista que trata al paciente organiza durante todo el tratamiento. Los comprimidos se toman en casa, por lo que se suministran con receta al paciente o a la clínica que lo trata.