Mitotan

Mitotan jest substancją czynną o działaniu cytotoksycznym na nadnercza, która najwyraźniej może również hamować nadnercze bez niszczenia komórek. W SmPC dla UE zaznaczono, że mitotan nie był badany w ramach kompleksowego programu rozwoju klinicznego; informacje kliniczne pochodzą głównie z opublikowanych danych dotyczących pacjentów z nieoperacyjnym lub z przerzutami rakiem nadnerczy.

Mechanizm działania

• Cytotoksyczność wobec nadnerczy: biochemiczny mechanizm działania jest nieznany. Dostępne dane sugerują, że mitotan zmienia obwodowy metabolizm steroidów, a także bezpośrednio hamuje korę nadnerczy.
• Selektywność: jego swoistość wobec kory nadnerczy może wynikać z przekształcenia do postaci czynnej przez układ enzymatyczny występujący wyłącznie w tkance kory nadnerczy.
• Metabolizm kortyzolu: mitotan zmienia pozanadnerczowy metabolizm kortyzolu, obniżając mierzalne 17-hydroksykortykosteroidy, mimo że stężenia kortykosteroidów w osoczu nie zmniejszają się.
• Dowody kliniczne: cztery badania wykazały, że mitotan nie poprawia przeżycia całkowitego, a pięć wykazało poprawę; w trzech z tych pięciu poprawę obserwowano wyłącznie u pacjentów ze stężeniem mitotanu w osoczu powyżej 14 mg/l. W badaniu FIRM-ACT (304 pacjentów otrzymujących mitotan w pierwszej linii w skojarzeniu z etopozydem, doksorubicyną i cisplatyną albo ze streptozotocyną) osiągnięcie stężenia 14 mg/l lub wyższego co najmniej raz w ciągu 6 miesięcy mogło wskazywać na lepszy odsetek kontroli choroby (62,9% wobec 33,5%).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 40%, a pokarm bogaty w tłuszcze zwiększa wchłanianie. U 8 pacjentów z rakiem nadnerczy otrzymujących od 2 do 3 g na dobę stężenie w osoczu było ściśle skorelowane z dawką całkowitą; docelowe stężenie 14 mg/l osiągnięto u każdego pacjenta w ciągu od 3 do 5 miesięcy, po dawce całkowitej od 283 do 387 g (mediana 363 g), a stężenie 20 mg/l osiągnięto przy dawce skumulowanej około 500 g. W schemacie szybkiego zwiększania dawki (3 g w dniu 1, wzrastające do 9 g w dniu 5) u 3 pacjentów dwóch przekroczyło 14 mg/l w ciągu 15 dni, a jeden przekroczył 20 mg/l w ciągu około 30 dni. U niektórych pacjentów stężenie nadal rosło mimo stałej lub zmniejszonej dawki.
• Dystrybucja: mitotan występuje w większości tkanek, a głównym miejscem jego magazynowania jest tkanka tłuszczowa. Wiązanie z białkami osocza jest małe (około 6%).
• Metabolizm: rozległy, w wątrobie i poza nią. Głównym krążącym metabolitem jest kwas o,p’-DDA, w mniejszych ilościach występuje analog o,p’-DDE. W żółci i moczu nie stwierdza się niezmienionego mitotanu; dominuje tam o,p’-DDA wraz z metabolitami hydroksylowanymi. Mitotan indukuje również enzymy cytochromu P450 (patrz Interakcje lekowe).
• Eliminacja: po podaniu dożylnym 25% dawki zostało wydalone w postaci metabolitów w ciągu 24 godzin, a około 10% dawki pojawia się w moczu w postaci metabolitów rozpuszczalnych w wodzie. Po zakończeniu leczenia mitotan jest powoli uwalniany z tkanki tłuszczowej; zgłaszane końcowe okresy półtrwania w osoczu wynoszą od 18 do 159 dni (mediana 53 dni).
• Szczególne grupy pacjentów: ponieważ mitotan jest metabolizowany głównie w wątrobie, przy zaburzeniach czynności wątroby spodziewany jest wzrost stężeń w osoczu. Brak doświadczenia w przypadku zaburzeń czynności nerek lub u osób w podeszłym wieku.

• Zaawansowany rak kory nadnerczy (ACC): leczenie objawowe zaawansowanego (nieoperacyjnego, z przerzutami lub nawrotowego) raka kory nadnerczy.
• Guzy nieczynne hormonalnie: nie ustalono działania produktu Lysodren w nieczynnym hormonalnie raku kory nadnerczy.

• Nadwrażliwość na mitotan lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Karmienie piersią (karmienie piersią jest również przeciwwskazane po zakończeniu leczenia, dopóki stężenia mitotanu w osoczu są wykrywalne).
• Jednoczesne stosowanie ze spironolaktonem.

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z piśmiennictwa, głównie z badań retrospektywnych. U ponad 80% pacjentów leczonych mitotanem wystąpił co najmniej jeden rodzaj działania niepożądanego. Do bardzo częstych reakcji należą niewydolność nadnerczy, działania dotyczące przewodu pokarmowego i układu nerwowego, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych oraz zwiększone stężenie cholesterolu i triglicerydów.

Bardzo częste (≥1/10): leukopenia, wydłużony czas krwawienia, niewydolność nadnerczy, zmniejszenie apetytu, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, stan splątania, ataksja, parestezje, zawroty głowy typu obrotowego, senność, zapalenie błon śluzowych, wymioty, biegunka, nudności, dyskomfort w nadbrzuszu, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, wysypka skórna, osłabienie mięśni, ginekomastia, astenia, zwiększone stężenie cholesterolu we krwi, zwiększone stężenie triglicerydów w surowicy.

Częste (≥1/100 do <1/10): niedokrwistość, małopłytkowość, zaburzenia funkcji umysłowych, polineuropatia, zaburzenia ruchowe, zawroty głowy, ból głowy, autoimmunologiczne zapalenie wątroby.

Częstość nieznana: zakażenie oportunistyczne, reakcje nadwrażliwości, zaburzenia tarczycy, hipogonadyzm (u mężczyzn), hipourykemia, zaburzenia równowagi, makulopatia, toksyczność dla siatkówki, podwójne widzenie, zmętnienia soczewki, zaburzenia widzenia, nieostre widzenie, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, nagłe zaczerwienienie skóry, nadmierne wydzielanie śliny, zaburzenia smaku, niestrawność, uszkodzenie wątroby (hepatocelularne, cholestatyczne lub mieszane), świąd, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, krwiomocz, białkomocz, makrotorbiele jajników, hiperpireksja, uogólniony ból, zmniejszone stężenie kwasu moczowego we krwi, zmniejszone stężenie androstendionu i testosteronu u kobiet, zmniejszone stężenie wolnego testosteronu u mężczyzn oraz zwiększone stężenie globulin wiążących hormony płciowe, kortykosteroidy i tyroksynę.

Do ważnych poważnych reakcji należą niewydolność nadnerczy (w tym ostra niewydolność kory nadnerczy po wstrząsie, ciężkim urazie lub zakażeniu), neurotoksyczność przy wysokich stężeniach w osoczu, uszkodzenie wątroby i autoimmunologiczne zapalenie wątroby, ciężka hipertriglicerydemia (potencjalna przyczyna ostrego zapalenia trzustki) oraz powikłane torbiele jajników u kobiet przed menopauzą.

• Spironolakton: nie wolno łączyć z mitotanem, ponieważ może on blokować działanie mitotanu.
• Warfaryna i leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny: mitotan przyspiesza metabolizm warfaryny poprzez indukcję wątrobowych enzymów mikrosomalnych i zwiększa zapotrzebowanie na dawkę. Pacjenci wymagają ścisłego monitorowania pod kątem zmian dawki leku przeciwzakrzepowego.
• Substraty cytochromu P450: mitotan indukuje enzymy cytochromu P450, w tym CYP3A4, w związku z czym stężenia innych leków w osoczu mogą ulec zmianie. Zaleca się ostrożność w przypadku leków przeciwdrgawkowych, ryfabutyny, ryfampicyny, gryzeofulwiny i ziela dziurawca oraz substratów CYP3A4, takich jak sunitynib, etopozyd i midazolam, których dawkę należy odpowiednio dostosować. Indukcja enzymów prawdopodobnie utrzymuje się po odstawieniu mitotanu.
• Leki działające na ośrodkowy układ nerwowy: mitotan może wywoływać działania na ośrodkowy układ nerwowy w wysokich stężeniach. Brak szczegółowych danych o interakcjach, ale należy o tym pamiętać przy łączeniu z lekami hamującymi czynność OUN.
• Pokarm bogaty w tłuszcze: zwiększa wchłanianie, dlatego tabletki przyjmuje się z posiłkami bogatymi w tłuszcze, zawsze w taki sam sposób w odniesieniu do posiłków.
• Białka wiążące hormony: mitotan zwiększa stężenia w osoczu globuliny wiążącej hormony płciowe i globuliny wiążącej kortykosteroidy. Należy to uwzględnić przy interpretacji oznaczeń hormonalnych, a także może to prowadzić do ginekomastii.

Leczenie musi być rozpoczęte i prowadzone przez odpowiednio doświadczonego specjalistę. Całkowitą dawkę dobową można podzielić na dwie lub trzy dawki, a tabletki przyjmuje się, popijając szklanką wody, podczas posiłków zawierających pokarmy bogate w tłuszcze.

Dawka początkowa i zwiększanie dawki

• Dorośli: rozpocząć od 2 do 3 g mitotanu na dobę i zwiększać stopniowo (na przykład w odstępach dwutygodniowych), aż stężenie w osoczu osiągnie okno terapeutyczne od 14 do 20 mg/l.
• Pilne opanowanie objawów zespołu Cushinga: u pacjentów z wyraźnymi objawami mogą być konieczne wyższe dawki początkowe od 4 do 6 g na dobę, z szybszym zwiększaniem dawki (na przykład co tydzień). Dawka początkowa powyżej 6 g na dobę nie jest zazwyczaj zalecana.
• Docelowe stężenie: niektóre dane sugerują, że stężenie w osoczu powyżej 14 mg/l może zapewniać większą skuteczność. Stężenia powyżej 20 mg/l mogą być związane z ciężkimi działaniami niepożądanymi, w tym toksycznością neurologiczną, i nie dają dodatkowych korzyści, dlatego nie należy przekraczać tej wartości progowej. Docelowe stężenie jest zazwyczaj osiągane w ciągu od 3 do 5 miesięcy.

Monitorowanie stężenia w osoczu

• Stężenia w osoczu ocenia się po każdej zmianie dawki oraz w krótkich odstępach czasu (na przykład co dwa tygodnie) do czasu osiągnięcia optymalnej dawki podtrzymującej, a po wysokiej dawce początkowej częściej (na przykład co tydzień). Zmiany dawki nie powodują natychmiastowej zmiany stężeń w osoczu.
• Po osiągnięciu dawki podtrzymującej stężenia monitoruje się regularnie (na przykład co miesiąc) z powodu kumulacji w tkankach.
• Stężenia monitoruje się regularnie (na przykład co dwa miesiące) także po przerwaniu leczenia. Leczenie można wznowić, gdy stężenia wrócą do zakresu od 14 do 20 mg/l. Istotne stężenia w surowicy mogą się utrzymywać przez tygodnie po zakończeniu leczenia.
• W celu uzyskania informacji na temat badania próbek należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym lub jego lokalnym przedstawicielem.

Działania niepożądane i czas trwania leczenia

• W przypadku wystąpienia poważnych reakcji, takich jak neurotoksyczność, może być konieczne tymczasowe przerwanie leczenia. W przypadku łagodnej toksyczności dawkę zmniejsza się do osiągnięcia maksymalnej tolerowanej dawki.
• Leczenie kontynuuje się tak długo, jak obserwowana jest korzyść kliniczna. Jeśli po 3 miesiącach stosowania optymalnej dawki nie ma korzyści klinicznej, leczenie należy przerwać na stałe.

Szczególne grupy pacjentów

• Dzieci i młodzież: doświadczenie jest ograniczone, a dawkowanie nie jest dobrze scharakteryzowane, ale wydaje się równoważne dawkowaniu u dorosłych po korekcie na powierzchnię ciała. Rozpoczynać od 1,5 do 3,5 g/m² na dobę, dążąc do osiągnięcia 4 g/m² na dobę. Stężenia w osoczu monitoruje się tak jak u dorosłych, ze szczególną uwagą, gdy stężenia osiągną 10 mg/l, ponieważ może wystąpić szybki wzrost. Dawkę można zmniejszyć po 2 lub 3 miesiącach, zależnie od stężeń w osoczu lub w przypadku ciężkiej toksyczności.
• Zaburzenia czynności wątroby: brak doświadczenia, więc brak zaleceń dotyczących dawkowania. Spodziewany jest wzrost stężeń w osoczu. Nie zaleca się stosowania w ciężkich zaburzeniach; w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach należy zachować ostrożność, monitorować czynność wątroby i szczególnie uważnie monitorować stężenia w osoczu.
• Zaburzenia czynności nerek: brak doświadczenia, więc brak zaleceń dotyczących dawkowania. Nie zaleca się stosowania w ciężkich zaburzeniach; w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach należy zachować ostrożność i szczególnie uważnie monitorować stężenia w osoczu.
• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): brak doświadczenia, więc brak zaleceń dotyczących dawkowania. Należy zachować ostrożność i często monitorować stężenia w osoczu.

Monitorowanie stężenia w osoczu

Leczenie mitotanem wymaga monitorowania stężeń w osoczu. W SmPC stwierdzono, że stężenia należy monitorować w celu dostosowania dawki i uniknięcia stężeń toksycznych, w oknie od 14 do 20 mg/l. Monitorowanie jest szczególnie zalecane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z nadwagą lub niedawną utratą masy ciała. Trwa ono po przerwaniu leczenia, ponieważ mitotan jest powoli uwalniany z tkanki tłuszczowej, a stężenia mogą rosnąć mimo stałej dawki.

Niewydolność nadnerczy

• Leczenie zastępcze steroidami: wszyscy pacjenci z guzem nieczynnym hormonalnie i 75% pacjentów z guzem czynnym hormonalnie wykazują objawy niewydolności nadnerczy, dlatego może być konieczne leczenie zastępcze steroidami. Ponieważ mitotan zwiększa stężenia białek wiążących steroidy w osoczu, do optymalnego dawkowania steroidów w terapii zastępczej konieczne są pomiary wolnego kortyzolu i kortykotropiny (ACTH). Niedobór glikokortykosteroidów występuje częściej, ale może również występować niedobór mineralokortykosteroidów, a terapię zastępczą może być konieczne odpowiednio dostosować.
• Wstrząs, ciężki uraz lub zakażenie: mitotan należy odstawić tymczasowo i natychmiast po wstrząsie, ciężkim urazie lub zakażeniu, ponieważ głównym działaniem mitotanu jest hamowanie nadnerczy. W takich sytuacjach należy podać egzogenne steroidy, ponieważ zahamowane nadnercze może nie rozpocząć natychmiast produkcji steroidów. Z powodu zwiększonego ryzyka ostrej niewydolności kory nadnerczy pacjenci muszą natychmiast skontaktować się z lekarzem w razie urazu, zakażenia lub jakiejkolwiek innej choroby.

Przed rozpoczęciem leczenia

Duże masy przerzutowe należy w miarę możliwości usunąć chirurgicznie przed leczeniem, aby zminimalizować ryzyko zawału i krwotoku w guzie spowodowanych szybkim działaniem cytotoksycznym mitotanu.

Wątroba

Obserwowano uszkodzenie wątroby (hepatocelularne, cholestatyczne i mieszane) oraz autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Próby czynnościowe wątroby (AlAT, AspAT, bilirubina i ALP) należy okresowo kontrolować, zwłaszcza w pierwszych miesiącach lub przy zwiększaniu dawki. Jeśli AspAT lub AlAT wzrosną powyżej 5-krotności górnej granicy normy, a ALP lub bilirubina powyżej 2-krotności tej granicy, istnieje ryzyko uszkodzenia lub niewydolności wątroby i leczenie należy przerwać. Można je wznowić według uznania lekarza, w zależności od ciężkości zdarzenia i stanu pacjenta.

Lipidy

Stężenie triglicerydów należy regularnie monitorować niezależnie od dawki, zwłaszcza u pacjentów z dyslipidemią lub zagrożonych jej wystąpieniem. W ciężkiej hipertriglicerydemii, która może powodować ostre zapalenie trzustki, można rozważyć leczenie obniżające stężenie triglicerydów i odstawienie mitotanu.

Ośrodkowy układ nerwowy

Długotrwałe, ciągłe stosowanie dużych dawek może prowadzić do odwracalnego uszkodzenia mózgu i zaburzeń czynności. Oceny zachowania i stanu neurologicznego należy przeprowadzać w regularnych odstępach czasu, zwłaszcza gdy stężenia w osoczu przekraczają 20 mg/l.

Morfologia krwi i krwawienia

Mogą być dotknięte wszystkie komórki krwi. Leukopenia (w tym neutropenia), niedokrwistość i małopłytkowość są zgłaszane często, dlatego należy kontrolować liczbę krwinek czerwonych, krwinek białych i płytek krwi. Zgłaszano wydłużony czas krwawienia; u niektórych pacjentów czas krwawienia in vitro jest prawidłowy, ale agregacja płytek wywołana przez ADP jest nieprawidłowa. Należy to uwzględnić przy planowaniu operacji.

Kobiety przed menopauzą

W tej grupie częściej obserwuje się niezłośliwe makrotorbiele jajników, często obustronne i mnogie. Mogą one powodować ból lub dyskomfort w miednicy, krwawienie z pochwy lub zaburzenia miesiączkowania albo nie powodować żadnych objawów. Zgłaszano pojedyncze przypadki powikłanych torbieli (skręt przydatków, krwotoczne pęknięcie torbieli), a po odstawieniu nastąpiła poprawa. Kobiety powinny zasięgnąć porady lekarza w przypadku objawów ginekologicznych, takich jak krwawienie lub ból w miednicy, i zalecane jest okresowe badanie ultrasonograficzne jajników.

Dzieci i młodzież

Podczas leczenia można zaobserwować opóźnienie neuropsychologiczne. W takim przypadku należy zbadać czynność tarczycy pod kątem możliwego upośledzenia tarczycy związanego z mitotanem.

Postępowanie z lekiem

Pacjenci nie powinni używać tabletek wykazujących oznaki zepsucia, a opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas obsługi tabletek.

Ciąża i karmienie piersią

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu, dopóki stężenia mitotanu w osoczu są wykrywalne, co może trwać kilka miesięcy.
• Ciąża: ograniczone dane wskazują na nieprawidłowości nadnerczy płodu po ekspozycji, a mitotan wykryto we krwi pępowinowej płodu. Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Nie przeprowadzono badań reprodukcji na zwierzętach, ale podobne substancje wykazywały toksyczny wpływ na rozrodczość. Produkt Lysodren nie jest zalecany w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.
• Karmienie piersią: ze względu na lipofilny charakter mitotan prawdopodobnie przenika do mleka matki. Karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie leczenia oraz po jego zakończeniu, dopóki stężenia w osoczu są wykrywalne.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Lysodren ma duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów ambulatoryjnych należy ostrzec, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn.

Tabletki przechowywać w oryginalnym opakowaniu; SmPC nie określa limitu temperatury i nie jest potrzebny łańcuch chłodniczy. Są dostarczane w kwadratowej, nieprzezroczystej białej butelce z HDPE z gwintowaną szyjką, zawierającej 100 tabletek (jedna butelka w opakowaniu).

3 lata w nieotwartym opakowaniu. Po otwarciu: 1 rok.

Wyłącznie na receptę (Rx). Lysodren jest produktem leczniczym wydawanym na ograniczoną receptę lekarską (aneks II B), a leczenie jest rozpoczynane i prowadzone przez odpowiednio doświadczonego specjalistę. Dawkowanie zależy od monitorowania stężeń w osoczu, które prowadzący leczenie specjalista organizuje przez cały czas leczenia. Tabletki przyjmuje się w domu, dlatego są dostarczane pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę.