Mitotan

Mitotan ist ein adrenozytotoxischer Wirkstoff, der offenbar auch die Nebenniere hemmen kann, ohne Zellen zu zerstören. Die EU-Fachinformation weist darauf hin, dass Mitotan nicht in einem umfassenden klinischen Entwicklungsprogramm untersucht wurde; die klinischen Informationen stammen hauptsächlich aus veröffentlichten Daten von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Nebennierenkarzinom.

Wirkmechanismus

• Adrenozytotoxizität: Der biochemische Wirkmechanismus ist unbekannt. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass Mitotan den peripheren Steroidstoffwechsel verändert und außerdem die Nebennierenrinde direkt unterdrückt.
• Selektivität: Seine Spezifität für die Nebennierenrinde könnte darauf beruhen, dass es durch ein Enzymsystem, das nur im Nebennierenrindengewebe vorkommt, in eine aktive Form umgewandelt wird.
• Cortisol-Stoffwechsel: Mitotan verändert den extraadrenalen Stoffwechsel von Cortisol und senkt dadurch die messbaren 17-Hydroxycorticosteroide, obwohl die Corticosteroid-Plasmaspiegel nicht sinken.
• Klinische Evidenz: Vier Studien kamen zu dem Schluss, dass Mitotan das Gesamtüberleben nicht verbessert, und fünf fanden eine Verbesserung; in drei dieser fünf Studien wurde die Verbesserung nur bei Patienten mit einem Mitotan-Plasmaspiegel über 14 mg/l beobachtet. In der FIRM-ACT-Studie (304 Patienten unter Mitotan in der Erstlinientherapie, kombiniert entweder mit Etoposid, Doxorubicin und Cisplatin oder mit Streptozotocin) könnte das mindestens einmalige Erreichen eines Spiegels von 14 mg/l oder mehr innerhalb von 6 Monaten auf eine bessere Krankheitskontrollrate hindeuten (62,9 % gegenüber 33,5 %).

Pharmakokinetik

• Resorption: Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 40 %, und fettreiche Nahrung verstärkt die Resorption. Bei 8 Patienten mit Nebennierenkarzinom, die täglich 2 bis 3 g erhielten, korrelierte der Plasmaspiegel eng mit der Gesamtdosis; der Zielwert von 14 mg/l wurde bei jedem Patienten innerhalb von 3 bis 5 Monaten erreicht, nach einer Gesamtdosis von 283 bis 387 g (Median 363 g), und 20 mg/l wurden bei einer kumulativen Dosis von etwa 500 g erreicht. Bei einem Protokoll mit rascher Dosissteigerung (3 g an Tag 1, ansteigend auf 9 g an Tag 5) überschritten bei 3 Patienten zwei innerhalb von 15 Tagen 14 mg/l und einer innerhalb von etwa 30 Tagen 20 mg/l. Bei einigen Patienten stieg der Spiegel trotz konstanter oder reduzierter Dosis weiter an.
• Verteilung: Mitotan findet sich in den meisten Geweben, wobei Fett der wichtigste Speicherort ist. Die Bindung an Plasmaproteine ist gering (etwa 6 %).
• Metabolismus: umfangreich, in der Leber und andernorts. Der wichtigste zirkulierende Metabolit ist die Säure o,p’-DDA, daneben in geringeren Mengen das Analogon o,p’-DDE. In Galle und Urin findet sich kein unverändertes Mitotan; dort überwiegt o,p’-DDA zusammen mit hydroxylierten Metaboliten. Mitotan induziert außerdem Cytochrom-P450-Enzyme (siehe Wechselwirkungen).
• Elimination: Nach intravenöser Gabe wurden 25 % der Dosis innerhalb von 24 Stunden als Metaboliten ausgeschieden, und etwa 10 % einer Dosis erscheinen als wasserlösliche Metaboliten im Urin. Nach Beendigung der Behandlung wird Mitotan langsam aus dem Fett freigesetzt; die berichteten terminalen Plasma-Halbwertszeiten reichen von 18 bis 159 Tagen (Median 53 Tage).
• Besondere Patientengruppen: Da Mitotan hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, ist bei Leberfunktionsstörung ein Anstieg der Plasmaspiegel zu erwarten. Bei Nierenfunktionsstörung und bei älteren Patienten liegen keine Erfahrungen vor.

• Fortgeschrittenes Nebennierenrindenkarzinom (ACC): symptomatische Behandlung des fortgeschrittenen (inoperablen, metastasierten oder rezidivierten) Nebennierenrindenkarzinoms.
• Nicht funktionelle Tumoren: Die Wirkung von Lysodren beim nicht funktionellen Nebennierenrindenkarzinom ist nicht belegt.

• Überempfindlichkeit gegen Mitotan oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Stillzeit (Stillen ist auch nach Beendigung der Behandlung kontraindiziert, solange Mitotan-Plasmaspiegel nachweisbar sind).
• Gleichzeitige Anwendung mit Spironolacton.

Die Daten zur Sicherheit stammen aus der Literatur, hauptsächlich aus retrospektiven Studien. Bei mehr als 80 % der mit Mitotan behandelten Patienten trat mindestens eine Art unerwünschter Wirkung auf. Zu den sehr häufigen Reaktionen gehören Nebenniereninsuffizienz, Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt und das Nervensystem, erhöhte Leberenzyme sowie erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridwerte.

Sehr häufig (≥1/10): Leukopenie, verlängerte Blutungszeit, Nebenniereninsuffizienz, verminderter Appetit, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Verwirrtheitszustand, Ataxie, Parästhesie, Vertigo, Somnolenz, Schleimhautentzündung, Erbrechen, Diarrhö, Übelkeit, epigastrische Beschwerden, erhöhte Leberenzyme, Hautausschlag, Muskelschwäche, Gynäkomastie, Asthenie, erhöhtes Blutcholesterin, erhöhte Serumtriglyzeride.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Anämie, Thrombozytopenie, geistige Beeinträchtigung, Polyneuropathie, Bewegungsstörung, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Autoimmunhepatitis.

Nicht bekannt: opportunistische Infektion, Überempfindlichkeitsreaktionen, Schilddrüsenerkrankung, Hypogonadismus (bei Männern), Hypourikämie, Gleichgewichtsstörung, Makulopathie, Netzhauttoxizität, Diplopie, Linsentrübungen, Sehstörung, verschwommenes Sehen, Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Flush, Speichelhypersekretion, Geschmacksstörung, Dyspepsie, Leberschädigung (hepatozellulär, cholestatisch oder gemischt), Pruritus, hämorrhagische Zystitis, Hämaturie, Proteinurie, ovarielle Makrozysten, Hyperpyrexie, generalisierte Schmerzen, verminderte Harnsäure im Blut, verminderte Androstendion- und Testosteronspiegel bei Frauen, verminderter Spiegel an freiem Testosteron bei Männern sowie erhöhte Spiegel von Sexualhormon-bindendem, Corticosteroid-bindendem und Thyroxin-bindendem Globulin.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind Nebenniereninsuffizienz (einschließlich akuter Nebennierenrindeninsuffizienz nach Schock, schwerem Trauma oder Infektion), Neurotoxizität bei hohen Plasmaspiegeln, Leberschädigung und Autoimmunhepatitis, schwere Hypertriglyzeridämie (eine mögliche Ursache einer akuten Pankreatitis) und komplizierte Ovarialzysten bei prämenopausalen Frauen.

• Spironolacton: darf nicht mit Mitotan kombiniert werden, da es die Wirkung von Mitotan blockieren kann.
• Warfarin und Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ: Mitotan beschleunigt den Warfarin-Metabolismus durch Induktion hepatischer mikrosomaler Enzyme und erhöht den Dosisbedarf. Die Patienten müssen engmaschig im Hinblick auf Änderungen der Antikoagulanziendosis überwacht werden.
• Substrate von Cytochrom P450: Mitotan induziert Cytochrom-P450-Enzyme, darunter CYP3A4, sodass sich die Plasmakonzentrationen anderer Arzneimittel verändern können. Vorsicht ist geboten bei Antikonvulsiva, Rifabutin, Rifampicin, Griseofulvin und Johanniskraut sowie bei CYP3A4-Substraten wie Sunitinib, Etoposid und Midazolam, deren Dosis gegebenenfalls anzupassen ist. Die Enzyminduktion hält nach dem Absetzen von Mitotan wahrscheinlich an.
• Arzneimittel mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem: Mitotan kann in hohen Konzentrationen Wirkungen auf das zentrale Nervensystem hervorrufen. Es liegen keine spezifischen Daten zu Wechselwirkungen vor, dies sollte jedoch bei der Kombination mit ZNS-dämpfenden Arzneimitteln bedacht werden.
• Fettreiche Nahrung: verstärkt die Resorption, daher werden die Tabletten zu fettreichen Mahlzeiten eingenommen, und zwar stets in gleicher Weise in Bezug auf die Nahrungsaufnahme.
• Hormonbindende Proteine: Mitotan erhöht die Plasmaspiegel von Sexualhormon-bindendem Globulin und Corticosteroid-bindendem Globulin. Dies sollte bei der Interpretation von Hormonbestimmungen berücksichtigt werden und kann zu Gynäkomastie führen.

Die Behandlung muss von einem entsprechend erfahrenen Facharzt eingeleitet und überwacht werden. Die tägliche Gesamtdosis kann auf zwei oder drei Einzeldosen aufgeteilt werden, und die Tabletten werden mit einem Glas Wasser während Mahlzeiten eingenommen, die fettreiche Nahrungsmittel enthalten.

Anfangsdosis und Titration

• Erwachsene: Beginn mit 2 bis 3 g Mitotan pro Tag und schrittweise Steigerung (zum Beispiel in zweiwöchigen Abständen), bis der Plasmaspiegel das therapeutische Fenster von 14 bis 20 mg/l erreicht.
• Dringende Kontrolle der Cushing-Symptome: Bei stark symptomatischen Patienten können höhere Anfangsdosen von 4 bis 6 g pro Tag erforderlich sein, mit schnelleren Steigerungen (zum Beispiel jede Woche). Eine Anfangsdosis von mehr als 6 g pro Tag wird im Allgemeinen nicht empfohlen.
• Zielspiegel: Einige Daten deuten darauf hin, dass ein Plasmaspiegel über 14 mg/l eine bessere Wirksamkeit bewirken kann. Spiegel über 20 mg/l können mit schweren unerwünschten Wirkungen, einschließlich neurologischer Toxizität, verbunden sein und bringen keinen weiteren Nutzen, sodass diese Schwelle nicht überschritten werden sollte. Der Zielspiegel wird üblicherweise innerhalb von 3 bis 5 Monaten erreicht.

Überwachung der Plasmaspiegel

• Die Plasmaspiegel werden nach jeder Dosisanpassung und in kurzen Abständen (zum Beispiel alle zwei Wochen) bestimmt, bis die optimale Erhaltungsdosis erreicht ist, und nach einer hohen Anfangsdosis häufiger (zum Beispiel jede Woche). Dosisänderungen verändern die Plasmaspiegel nicht sofort.
• Sobald die Erhaltungsdosis erreicht ist, werden die Spiegel wegen der Gewebeakkumulation regelmäßig kontrolliert (zum Beispiel monatlich).
• Die Spiegel werden auch nach einer Unterbrechung der Behandlung regelmäßig kontrolliert (zum Beispiel alle zwei Monate). Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn die Spiegel wieder im Bereich von 14 bis 20 mg/l liegen. Nach dem Ende der Behandlung können noch wochenlang signifikante Serumkonzentrationen bestehen bleiben.
• Für Informationen zur Untersuchung von Proben ist der Zulassungsinhaber oder dessen örtlicher Vertreter zu kontaktieren.

Nebenwirkungen und Behandlungsdauer

• Bei schwerwiegenden Reaktionen wie Neurotoxizität kann es erforderlich sein, die Behandlung vorübergehend zu unterbrechen. Bei leichter Toxizität wird die Dosis reduziert, bis die maximal verträgliche Dosis erreicht ist.
• Die Behandlung wird fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen zu beobachten ist. Wenn nach 3 Monaten mit der optimalen Dosis kein klinischer Nutzen besteht, sollte die Behandlung dauerhaft beendet werden.

Besondere Patientengruppen

• Kinder und Jugendliche: Die Erfahrungen sind begrenzt und die Dosierung ist nicht gut charakterisiert, scheint aber nach Korrektur um die Körperoberfläche der von Erwachsenen zu entsprechen. Beginn mit 1,5 bis 3,5 g/m² pro Tag mit dem Ziel, 4 g/m² pro Tag zu erreichen. Die Plasmaspiegel werden wie bei Erwachsenen überwacht, mit besonderer Aufmerksamkeit, sobald die Spiegel 10 mg/l erreichen, da ein schneller Anstieg auftreten kann. Die Dosis kann nach 2 oder 3 Monaten entsprechend den Plasmaspiegeln oder bei schwerer Toxizität reduziert werden.
• Leberfunktionsstörung: Es liegen keine Erfahrungen vor, daher gibt es keine Dosisempfehlung. Ein Anstieg der Plasmaspiegel ist zu erwarten. Bei schwerer Funktionsstörung wird die Anwendung nicht empfohlen; bei leichter bis mittelschwerer Funktionsstörung ist Vorsicht geboten, die Leberfunktion ist zu überwachen, und die Plasmaspiegel sind besonders engmaschig zu kontrollieren.
• Nierenfunktionsstörung: Es liegen keine Erfahrungen vor, daher gibt es keine Dosisempfehlung. Bei schwerer Funktionsstörung wird die Anwendung nicht empfohlen; bei leichter bis mittelschwerer Funktionsstörung ist Vorsicht geboten, und die Plasmaspiegel sind besonders engmaschig zu kontrollieren.
• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): Es liegen keine Erfahrungen vor, daher gibt es keine Dosisempfehlung. Vorsicht ist geboten, und die Plasmaspiegel sind häufig zu überwachen.

Überwachung der Plasmaspiegel

Die Behandlung mit Mitotan erfordert die Überwachung der Plasmaspiegel. Laut Fachinformation müssen die Spiegel überwacht werden, um die Dosis anzupassen und toxische Spiegel zu vermeiden, innerhalb des Fensters von 14 bis 20 mg/l. Die Überwachung wird besonders bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung, bei älteren Patienten sowie bei übergewichtigen Patienten oder solchen mit kürzlicher Gewichtsabnahme empfohlen. Sie wird nach einer Unterbrechung der Behandlung fortgesetzt, da Mitotan langsam aus dem Fettgewebe freigesetzt wird und die Spiegel trotz konstanter Dosis ansteigen können.

Nebenniereninsuffizienz

• Steroidsubstitution: Alle Patienten mit einem nicht funktionellen Tumor und 75 % der Patienten mit einem funktionellen Tumor zeigen Anzeichen einer Nebenniereninsuffizienz, sodass eine Steroidsubstitution erforderlich sein kann. Da Mitotan die Plasmaspiegel steroidbindender Proteine erhöht, sind Messungen des freien Cortisols und von Corticotropin (ACTH) nötig, um die Steroidsubstitution optimal zu dosieren. Eine Glucocorticoid-Insuffizienz ist häufiger, es kann aber auch eine Mineralocorticoid-Insuffizienz vorliegen, und die Substitution muss gegebenenfalls entsprechend angepasst werden.
• Schock, schweres Trauma oder Infektion: Mitotan sollte nach einem Schock, einem schweren Trauma oder einer Infektion vorübergehend und sofort abgesetzt werden, da die Suppression der Nebenniere seine Hauptwirkung ist. In diesen Situationen sollten exogene Steroide gegeben werden, da die supprimierte Nebenniere die Steroidproduktion möglicherweise nicht sofort aufnimmt. Wegen des erhöhten Risikos einer akuten Nebennierenrindeninsuffizienz müssen Patienten bei Verletzung, Infektion oder jeder anderen Erkrankung sofort ihren Arzt kontaktieren.

Vor Beginn der Behandlung

Große Metastasenmassen sollten vor der Behandlung nach Möglichkeit operativ entfernt werden, um das Risiko eines Infarkts und einer Blutung im Tumor durch die rasche zytotoxische Wirkung von Mitotan zu minimieren.

Leber

Es wurden Leberschäden (hepatozellulär, cholestatisch und gemischt) und Autoimmunhepatitis beobachtet. Die Leberfunktionswerte (ALT, AST, Bilirubin und AP) sollten regelmäßig kontrolliert werden, besonders in den ersten Monaten oder bei Dosiserhöhung. Steigen AST oder ALT über das 5-Fache der oberen Normgrenze oder AP oder Bilirubin über das 2-Fache dieser Grenze, besteht das Risiko einer Leberschädigung oder eines Leberversagens, und die Behandlung sollte unterbrochen werden. Sie kann nach Ermessen des Arztes entsprechend dem Schweregrad des Ereignisses und dem Zustand des Patienten wieder aufgenommen werden.

Lipide

Die Triglyzeride sollten unabhängig von der Dosis regelmäßig kontrolliert werden, besonders bei Patienten mit Dyslipidämie oder dem Risiko einer Dyslipidämie. Bei schwerer Hypertriglyzeridämie, die eine akute Pankreatitis verursachen kann, können eine triglyzeridsenkende Behandlung und das Absetzen von Mitotan in Betracht gezogen werden.

Zentralnervensystem

Langfristige kontinuierliche hohe Dosen können zu reversiblen Hirnschäden und Funktionsbeeinträchtigungen führen. Verhaltensbezogene und neurologische Beurteilungen sollten in regelmäßigen Abständen erfolgen, besonders wenn die Plasmaspiegel 20 mg/l überschreiten.

Blutbild und Blutungen

Alle Blutzellen können betroffen sein. Leukopenie (einschließlich Neutropenie), Anämie und Thrombozytopenie werden häufig berichtet, daher sollten die Zahlen der roten Blutkörperchen, der weißen Blutkörperchen und der Thrombozyten überwacht werden. Eine verlängerte Blutungszeit wurde berichtet; bei einigen Patienten ist die In-vitro-Blutungszeit normal, aber die durch ADP induzierte Thrombozytenaggregation ist abnormal. Dies sollte bei geplanter Operation berücksichtigt werden.

Prämenopausale Frauen

Nicht maligne ovarielle Makrozysten, oft beidseitig und multipel, werden in dieser Gruppe häufiger beobachtet. Sie können Beckenschmerzen oder Beschwerden im Beckenbereich, vaginale Blutungen oder Menstruationsstörungen verursachen oder keine Symptome hervorrufen. Es wurden Einzelfälle komplizierter Zysten (Adnexentorsion, hämorrhagische Zystenruptur) berichtet, und nach dem Absetzen kam es zu einer Besserung. Frauen sollten bei gynäkologischen Symptomen wie Blutungen oder Beckenschmerzen ärztlichen Rat einholen, und eine regelmäßige Ultraschalluntersuchung der Eierstöcke wird empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Während der Behandlung kann eine neuropsychologische Retardierung beobachtet werden. In diesem Fall sollte die Schilddrüsenfunktion auf eine mögliche, mit Mitotan zusammenhängende Schilddrüsenfunktionsstörung untersucht werden.

Handhabung

Patienten sollten keine Tabletten verwenden, die Anzeichen von Verfall aufweisen, und Betreuungspersonen sollten beim Umgang mit den Tabletten Einmalhandschuhe tragen.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und nach deren Ende, solange Mitotan-Plasmaspiegel nachweisbar sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden; dies kann mehrere Monate dauern.
• Schwangerschaft: Begrenzte Daten weisen nach der Exposition auf Anomalien der fetalen Nebennieren hin, und Mitotan wurde im fetalen Nabelschnurblut nachgewiesen. Schwangere sollten über das mögliche Risiko für den Fötus informiert werden. Tierexperimentelle Studien zur Reproduktion wurden nicht durchgeführt, aber ähnliche Substanzen haben Reproduktionstoxizität gezeigt. Lysodren wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen.
• Stillzeit: Aufgrund seiner lipophilen Eigenschaften wird Mitotan wahrscheinlich in die Muttermilch ausgeschieden. Stillen ist während der Behandlung und nach deren Ende, solange die Plasmaspiegel nachweisbar sind, kontraindiziert.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Lysodren hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Ambulante Patienten sollten davor gewarnt werden, Fahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen.

Die Tabletten in der Originalverpackung aufbewahren; die Fachinformation legt keine Temperaturgrenze fest, und eine Kühlkette ist nicht erforderlich. Sie werden in einer quadratischen, undurchsichtigen weißen HDPE-Flasche mit Gewindemündung geliefert, die 100 Tabletten enthält (eine Flasche pro Packung).

3 Jahre in der ungeöffneten Packung. Nach dem Öffnen: 1 Jahr.

Verschreibungspflichtig (Rx). Lysodren ist ein Arzneimittel, das der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung unterliegt (Anhang II B), und die Behandlung wird von einem entsprechend erfahrenen Facharzt eingeleitet und überwacht. Die Dosierung hängt von der Überwachung der Plasmaspiegel ab, die der behandelnde Facharzt während der gesamten Behandlung veranlasst. Die Tabletten werden zu Hause eingenommen, daher werden sie auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.