Mitotano

Il mitotano è una sostanza attiva citotossica surrenalica che apparentemente può anche inibire la ghiandola surrenale senza distruggere le cellule. L’RCP dell’UE rileva che il mitotano non è stato studiato in un programma di sviluppo clinico completo; le informazioni cliniche provengono principalmente da dati pubblicati su pazienti con carcinoma surrenalico inoperabile o metastatico.

Meccanismo d’azione

• Citotossicità surrenalica: il meccanismo d’azione biochimico è sconosciuto. I dati disponibili suggeriscono che il mitotano modifica il metabolismo periferico degli steroidi e inoltre sopprime direttamente la corteccia surrenale.
• Selettività: la sua specificità per la corteccia surrenale potrebbe derivare dalla conversione in una forma attiva da parte di un sistema enzimatico presente solo nel tessuto adrenocorticale.
• Metabolismo del cortisolo: il mitotano altera il metabolismo extra-surrenalico del cortisolo, riducendo i 17-idrossicorticosteroidi misurabili anche se i livelli plasmatici di corticosteroidi non diminuiscono.
• Evidenza clinica: quattro studi hanno concluso che il mitotano non migliora la sopravvivenza globale e cinque hanno riscontrato un miglioramento; in tre di questi cinque il miglioramento è stato osservato solo nei pazienti con mitotano plasmatico superiore a 14 mg/l. Nello studio FIRM-ACT (304 pazienti trattati con mitotano in prima linea in associazione a etoposide, doxorubicina e cisplatino oppure a streptozocina), il raggiungimento di un livello di 14 mg/l o superiore almeno una volta entro 6 mesi potrebbe suggerire un migliore tasso di controllo della malattia (62,9% contro 33,5%).

Farmacocinetica

• Assorbimento: la biodisponibilità orale è di circa il 40% e i cibi ricchi di grassi ne aumentano l’assorbimento. In 8 pazienti con carcinoma surrenalico trattati con una dose da 2 a 3 g al giorno, il livello plasmatico era strettamente correlato alla dose totale; l’obiettivo di 14 mg/l è stato raggiunto in ogni paziente in un periodo compreso tra 3 e 5 mesi, dopo una dose totale da 283 a 387 g (mediana 363 g), e 20 mg/l sono stati raggiunti con una dose cumulativa di circa 500 g. Con un protocollo di aumento rapido (3 g il giorno 1 fino a 9 g il giorno 5) in 3 pazienti, due hanno superato 14 mg/l entro 15 giorni e uno ha superato 20 mg/l entro circa 30 giorni. In alcuni pazienti il livello ha continuato a salire nonostante una dose costante o ridotta.
• Distribuzione: il mitotano si trova nella maggior parte dei tessuti e il grasso è il principale sito di accumulo. Il legame con le proteine plasmatiche è basso (circa il 6%).
• Metabolismo: esteso, nel fegato e altrove. Il principale metabolita circolante è l’acido o,p’-DDA, con quantità minori dell’analogo o,p’-DDE. Non si trova mitotano immodificato nella bile né nelle urine, dove predomina l’o,p’-DDA insieme a metaboliti idrossilati. Il mitotano induce anche gli enzimi del citocromo P450 (vedere Interazioni farmacologiche).
• Eliminazione: dopo somministrazione endovenosa, il 25% della dose è stato escreto sotto forma di metaboliti entro 24 ore e circa il 10% di una dose compare nelle urine come metaboliti idrosolubili. Dopo la sospensione del trattamento, il mitotano viene rilasciato lentamente dal grasso; le emivite plasmatiche terminali riportate vanno da 18 a 159 giorni (mediana 53 giorni).
• Popolazioni speciali: poiché il mitotano viene metabolizzato principalmente nel fegato, si prevede un aumento dei livelli plasmatici in caso di compromissione epatica. Non vi è esperienza in caso di compromissione renale o nei pazienti anziani.

• Carcinoma adrenocorticale avanzato (ACC): trattamento sintomatico del carcinoma adrenocorticale avanzato (non resecabile, metastatico o recidivante).
• Tumori non funzionanti: l’effetto di Lysodren sul carcinoma adrenocorticale non funzionante non è stato stabilito.

• Ipersensibilità al mitotano o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allattamento (l’allattamento è controindicato anche dopo la sospensione del trattamento, finché i livelli plasmatici di mitotano sono rilevabili).
• Uso concomitante con spironolattone.

I dati di sicurezza provengono dalla letteratura, principalmente da studi retrospettivi. Più dell’80% dei pazienti trattati con mitotano ha presentato almeno un tipo di effetto indesiderato. Le reazioni molto comuni comprendono insufficienza surrenalica, effetti gastrointestinali e sul sistema nervoso, aumento degli enzimi epatici e aumento di colesterolo e trigliceridi.

Molto comuni (≥1/10): leucopenia, tempo di sanguinamento prolungato, insufficienza surrenalica, appetito ridotto, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, stato confusionale, atassia, parestesia, vertigini, sonnolenza, infiammazione della mucosa, vomito, diarrea, nausea, fastidio epigastrico, enzimi epatici elevati, eruzione cutanea, debolezza muscolare, ginecomastia, astenia, colesterolo ematico aumentato, trigliceridi sierici aumentati.

Comuni (≥1/100, <1/10): anemia, trombocitopenia, compromissione mentale, polineuropatia, disturbo del movimento, capogiro, cefalea, epatite autoimmune.

Non nota: infezione opportunistica, reazioni di ipersensibilità, disturbo della tiroide, ipogonadismo (nei maschi), ipouricemia, disturbo dell’equilibrio, maculopatia, tossicità retinica, diplopia, opacità del cristallino, compromissione della vista, visione offuscata, ipertensione, ipotensione ortostatica, rossore, ipersecrezione salivare, disgeusia, dispepsia, danno epatico (epatocellulare, colestatico o misto), prurito, cistite emorragica, ematuria, proteinuria, macrocisti ovariche, iperpiressia, dolore generalizzato, acido urico ematico diminuito, androstenedione e testosterone diminuiti nelle donne, testosterone libero diminuito negli uomini, e globuline leganti gli ormoni sessuali, i corticosteroidi e la tiroxina aumentate.

Le reazioni gravi importanti sono l’insufficienza surrenalica (compresa l’insufficienza corticosurrenalica acuta dopo shock, trauma grave o infezione), la neurotossicità a livelli plasmatici elevati, il danno epatico e l’epatite autoimmune, l’ipertrigliceridemia grave (una possibile causa di pancreatite acuta) e le cisti ovariche complicate nelle donne in premenopausa.

• Spironolattone: non deve essere associato al mitotano, perché può bloccare l’azione del mitotano.
• Warfarin e anticoagulanti di tipo cumarinico: il mitotano accelera il metabolismo del warfarin mediante induzione degli enzimi microsomiali epatici e aumenta il fabbisogno di dose. I pazienti richiedono uno stretto monitoraggio per rilevare variazioni della dose dell’anticoagulante.
• Substrati del citocromo P450: il mitotano induce gli enzimi del citocromo P450, incluso il CYP3A4, pertanto le concentrazioni plasmatiche di altri medicinali possono cambiare. Si raccomanda cautela con anticonvulsivanti, rifabutina, rifampicina, griseofulvina ed erba di San Giovanni, e con i substrati del CYP3A4 come sunitinib, etoposide e midazolam, la cui dose deve essere aggiustata in base alle necessità. È probabile che l’induzione enzimatica persista dopo la sospensione del mitotano.
• Medicinali che agiscono sul sistema nervoso centrale: il mitotano può causare effetti sul sistema nervoso centrale a concentrazioni elevate. Non esistono dati specifici sulle interazioni, ma di ciò si deve tenere conto quando viene associato a medicinali depressori del SNC.
• Cibi ricchi di grassi: aumentano l’assorbimento, perciò le compresse vengono assunte con pasti ricchi di grassi, in modo costante rispetto al cibo.
• Proteine leganti gli ormoni: il mitotano aumenta i livelli plasmatici della globulina legante gli ormoni sessuali e della globulina legante i corticosteroidi. Ciò deve essere tenuto in considerazione nell’interpretazione dei dosaggi ormonali e può provocare ginecomastia.

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da uno specialista adeguatamente esperto. La dose giornaliera totale può essere suddivisa in due o tre dosi e le compresse vengono assunte con un bicchiere d’acqua durante pasti che contengono cibi ricchi di grassi.

Dose iniziale e titolazione

• Adulti: iniziare con una dose da 2 a 3 g di mitotano al giorno e aumentare progressivamente (ad esempio a intervalli di due settimane) finché il livello plasmatico raggiunge la finestra terapeutica da 14 a 20 mg/l.
• Controllo urgente dei sintomi di Cushing: nei pazienti con sintomi marcati possono essere necessarie dosi iniziali più elevate, da 4 a 6 g al giorno, con aumenti più rapidi (ad esempio ogni settimana). Una dose iniziale superiore a 6 g al giorno non è generalmente raccomandata.
• Livello target: alcuni dati suggeriscono che un livello plasmatico superiore a 14 mg/l possa dare una maggiore efficacia. Livelli superiori a 20 mg/l possono essere associati a effetti indesiderati gravi, inclusa la tossicità neurologica, e non offrono ulteriori benefici, pertanto questa soglia non deve essere superata. Il livello target viene di solito raggiunto in un periodo compreso tra 3 e 5 mesi.

Monitoraggio dei livelli plasmatici

• I livelli plasmatici vengono valutati dopo ogni aggiustamento della dose e a intervalli ravvicinati (ad esempio ogni due settimane) fino al raggiungimento della dose di mantenimento ottimale, e più spesso (ad esempio ogni settimana) dopo una dose iniziale elevata. Le variazioni della dose non modificano subito i livelli plasmatici.
• Una volta raggiunta la dose di mantenimento, i livelli vengono monitorati regolarmente (ad esempio ogni mese) a causa dell’accumulo nei tessuti.
• I livelli vengono monitorati regolarmente (ad esempio ogni due mesi) anche dopo l’interruzione del trattamento. Il trattamento può essere ripreso quando i livelli sono tornati entro l’intervallo da 14 a 20 mg/l. Concentrazioni sieriche significative possono persistere per settimane dopo la sospensione del trattamento.
• Per informazioni sull’analisi dei campioni, contattare il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio o il suo rappresentante locale.

Reazioni avverse e durata

• Se si verificano reazioni gravi come la neurotossicità, può essere necessario interrompere temporaneamente il trattamento. In caso di tossicità lieve la dose viene ridotta fino al raggiungimento della dose massima tollerata.
• Il trattamento prosegue finché si osserva un beneficio clinico. Se non vi è alcun beneficio clinico dopo 3 mesi con la dose ottimale, il trattamento deve essere sospeso definitivamente.

Popolazioni speciali

• Bambini e adolescenti: l’esperienza è limitata e la posologia non è ben caratterizzata, ma sembra equivalente a quella degli adulti dopo correzione per la superficie corporea. Iniziare con una dose da 1,5 a 3,5 g/m² al giorno con l’obiettivo di raggiungere 4 g/m² al giorno. I livelli plasmatici vengono monitorati come negli adulti, con particolare attenzione quando raggiungono i 10 mg/l, perché può verificarsi un rapido aumento. La dose può essere ridotta dopo 2 o 3 mesi in base ai livelli plasmatici o in caso di tossicità grave.
• Compromissione epatica: nessuna esperienza, quindi nessuna raccomandazione posologica. Si prevede un aumento dei livelli plasmatici. L’uso non è raccomandato in caso di compromissione grave; in caso di compromissione da lieve a moderata usare cautela, monitorare la funzionalità epatica e monitorare i livelli plasmatici con particolare attenzione.
• Compromissione renale: nessuna esperienza, quindi nessuna raccomandazione posologica. L’uso non è raccomandato in caso di compromissione grave; in caso di compromissione da lieve a moderata usare cautela e monitorare i livelli plasmatici con particolare attenzione.
• Anziani (65 anni e oltre): nessuna esperienza, quindi nessuna raccomandazione posologica. Usare cautela e monitorare frequentemente i livelli plasmatici.

Monitoraggio dei livelli plasmatici

Il trattamento con mitotano richiede il monitoraggio dei livelli plasmatici. L’RCP afferma che i livelli devono essere monitorati per aggiustare la dose ed evitare livelli tossici, all’interno della finestra da 14 a 20 mg/l. Il monitoraggio è raccomandato in particolare nei pazienti con compromissione epatica o renale, nei pazienti anziani e nei pazienti in sovrappeso o con recente perdita di peso. Prosegue dopo l’interruzione del trattamento, perché il mitotano viene rilasciato lentamente dal tessuto adiposo e i livelli possono aumentare nonostante una dose costante.

Insufficienza surrenalica

• Terapia sostitutiva con steroidi: tutti i pazienti con un tumore non funzionante e il 75% dei pazienti con un tumore funzionante mostrano segni di insufficienza surrenalica, quindi può essere necessaria una terapia sostitutiva con steroidi. Poiché il mitotano aumenta i livelli plasmatici delle proteine leganti gli steroidi, sono necessarie misurazioni del cortisolo libero e della corticotropina (ACTH) per dosare in modo ottimale la sostituzione steroidea. L’insufficienza glucocorticoide è più frequente, ma può essere presente anche un’insufficienza mineralcorticoide, e la sostituzione può dover essere adattata di conseguenza.
• Shock, trauma grave o infezione: il mitotano deve essere sospeso temporaneamente e immediatamente dopo shock, trauma grave o infezione, perché la soppressione surrenalica è la sua azione principale. In queste situazioni devono essere somministrati steroidi esogeni, poiché la ghiandola surrenale soppressa potrebbe non iniziare subito a produrre steroidi. A causa dell’aumentato rischio di insufficienza corticosurrenalica acuta, i pazienti devono contattare immediatamente il medico in caso di lesioni, infezioni o qualsiasi altra malattia.

Prima di iniziare il trattamento

Le grandi masse metastatiche devono essere rimosse chirurgicamente per quanto possibile prima del trattamento, per ridurre al minimo il rischio di infarto ed emorragia nel tumore dovuto al rapido effetto citotossico del mitotano.

Fegato

Sono stati osservati danno epatico (epatocellulare, colestatico e misto) ed epatite autoimmune. I test di funzionalità epatica (ALT, AST, bilirubina e ALP) devono essere controllati periodicamente, in particolare durante i primi mesi o quando la dose viene aumentata. Se AST o ALT aumentano oltre 5 volte il limite superiore della norma, oppure ALP o bilirubina oltre 2 volte tale limite, esiste un rischio di danno o insufficienza epatica e il trattamento deve essere interrotto. Può essere ripreso a discrezione del medico in base alla gravità dell’evento e alle condizioni del paziente.

Lipidi

I trigliceridi devono essere monitorati regolarmente indipendentemente dalla dose, in particolare nei pazienti con dislipidemia o a rischio di dislipidemia. In caso di ipertrigliceridemia grave, che può causare pancreatite acuta, si può prendere in considerazione un trattamento per ridurre i trigliceridi e l’interruzione del mitotano.

Sistema nervoso centrale

Dosi elevate continue a lungo termine possono causare danno cerebrale reversibile e compromissione della funzione. Valutazioni comportamentali e neurologiche devono essere effettuate a intervalli regolari, in particolare quando i livelli plasmatici superano 20 mg/l.

Emocromo ed emorragie

Possono essere colpite tutte le cellule del sangue. Leucopenia (compresa la neutropenia), anemia e trombocitopenia sono segnalate frequentemente, pertanto devono essere monitorate la conta dei globuli rossi, dei globuli bianchi e delle piastrine. È stato segnalato un tempo di sanguinamento prolungato; in alcuni pazienti il tempo di sanguinamento in vitro è normale ma l’aggregazione piastrinica indotta da ADP è anomala. Ciò deve essere considerato quando è programmato un intervento chirurgico.

Donne in premenopausa

In questo gruppo si osservano più spesso macrocisti ovariche non maligne, frequentemente bilaterali e multiple. Possono causare dolore o fastidio pelvico, sanguinamento vaginale o disturbi mestruali, oppure nessun sintomo. Sono stati segnalati casi isolati di cisti complicate (torsione annessiale, rottura emorragica della cisti) e dopo la sospensione si è avuto un miglioramento. Le donne devono rivolgersi a un medico in caso di sintomi ginecologici come sanguinamento o dolore pelvico ed è raccomandata un’ecografia ovarica periodica.

Bambini e adolescenti

Durante il trattamento può essere osservato un ritardo neuropsicologico. In tal caso si deve valutare la funzione tiroidea per una possibile compromissione tiroidea correlata al mitotano.

Manipolazione

I pazienti non devono usare compresse che mostrano segni di deterioramento e chi presta assistenza deve indossare guanti monouso quando maneggia le compresse.

Gravidanza e allattamento

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e, dopo la sua sospensione, finché i livelli plasmatici di mitotano sono rilevabili, il che può richiedere diversi mesi.
• Gravidanza: dati limitati indicano anomalie dei surreni fetali dopo l’esposizione e il mitotano è stato rilevato nel sangue del cordone ombelicale fetale. Le donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali, ma sostanze simili hanno mostrato tossicità riproduttiva. Lysodren non è raccomandato durante la gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione.
• Allattamento: a causa della sua natura lipofila, è probabile che il mitotano venga escreto nel latte materno. L’allattamento è controindicato durante il trattamento e, dopo la sua sospensione, finché i livelli plasmatici sono rilevabili.

Effetti sulla guida

Lysodren ha un’influenza importante sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti ambulatoriali devono essere avvertiti di non guidare né usare macchinari.

Conservare le compresse nella confezione originale; l’RCP non fissa alcun limite di temperatura e non è necessaria la catena del freddo. Sono fornite in un flacone quadrato di HDPE bianco opaco con imboccatura filettata, contenente 100 compresse (un flacone per confezione).

3 anni nella confezione integra. Dopo l’apertura: 1 anno.

Solo su prescrizione medica (Rx). Lysodren è un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II B) e il trattamento è iniziato e seguito da uno specialista adeguatamente esperto. Il dosaggio dipende dal monitoraggio dei livelli plasmatici, che lo specialista curante organizza durante tutto il trattamento. Le compresse vengono assunte a casa, perciò sono fornite su prescrizione al paziente o alla clinica che lo ha in cura.