Митотан

Митотан — действующее вещество с цитотоксическим действием на надпочечники, которое, по-видимому, может также угнетать надпочечник без разрушения клеток. В SmPC для ЕС отмечено, что митотан не изучался в рамках всеобъемлющей программы клинической разработки; клиническая информация поступает главным образом из опубликованных данных о пациентах с неоперабельным или метастатическим раком надпочечника.

Механизм действия

• Цитотоксичность в отношении надпочечников: биохимический механизм действия неизвестен. Имеющиеся данные позволяют предположить, что митотан изменяет периферический метаболизм стероидов, а также напрямую подавляет кору надпочечников.
• Избирательность: его специфичность в отношении коры надпочечников может объясняться превращением в активную форму под действием ферментной системы, которая обнаружена только в адренокортикальной ткани.
• Метаболизм кортизола: митотан изменяет внеадреналовый метаболизм кортизола, снижая измеряемые 17-гидроксикортикостероиды, хотя уровни кортикостероидов в плазме не уменьшаются.
• Клинические данные: в четырёх исследованиях сделан вывод, что митотан не улучшает общую выживаемость, а в пяти обнаружено улучшение; в трёх из этих пяти улучшение наблюдалось только у пациентов с уровнем митотана в плазме выше 14 мг/л. В исследовании FIRM-ACT (304 пациента, получавших митотан в первой линии в сочетании либо с этопозидом, доксорубицином и цисплатином, либо со стрептозоцином) достижение уровня 14 мг/л или выше хотя бы один раз в течение 6 месяцев могло указывать на более высокую частоту контроля заболевания (62,9% против 33,5%).

Фармакокинетика

• Всасывание: пероральная биодоступность составляет около 40%, а пища, богатая жирами, усиливает всасывание. У 8 пациентов с раком надпочечника, получавших от 2 до 3 г в сутки, уровень в плазме тесно коррелировал с общей дозой; целевой уровень 14 мг/л был достигнут у каждого пациента в течение от 3 до 5 месяцев, после общей дозы от 283 до 387 г (медиана 363 г), а 20 мг/л достигался при кумулятивной дозе около 500 г. При протоколе быстрого повышения дозы (3 г в 1-й день с повышением до 9 г на 5-й день) у 3 пациентов двое превысили 14 мг/л в течение 15 дней, а один превысил 20 мг/л примерно в течение 30 дней. У некоторых пациентов уровень продолжал расти, несмотря на постоянную или сниженную дозу.
• Распределение: митотан обнаруживается в большинстве тканей, основным местом депонирования служит жировая ткань. Связывание с белками плазмы низкое (около 6%).
• Метаболизм: интенсивный, в печени и в других органах. Основной циркулирующий метаболит — кислота o,p’-DDA, в меньших количествах — аналог o,p’-DDE. Неизменённый митотан в жёлчи и моче не обнаруживается; в них преобладает o,p’-DDA вместе с гидроксилированными метаболитами. Митотан также индуцирует ферменты цитохрома P450 (см. «Лекарственные взаимодействия»).
• Выведение: после внутривенного введения 25% дозы выводилось в виде метаболитов в течение 24 часов, а около 10% дозы появляется в моче в виде водорастворимых метаболитов. После прекращения лечения митотан медленно высвобождается из жировой ткани; сообщаемые терминальные периоды полувыведения из плазмы составляют от 18 до 159 дней (медиана 53 дня).
• Особые группы пациентов: поскольку митотан метаболизируется главным образом в печени, при нарушении функции печени ожидается повышение уровня в плазме. Опыта применения при нарушении функции почек и у пациентов пожилого возраста нет.

• Распространённый адренокортикальный рак (АКР): симптоматическое лечение распространённого (неоперабельного, метастатического или рецидивирующего) адренокортикального рака.
• Нефункционирующие опухоли: эффект Lysodren при нефункционирующем адренокортикальном раке не установлен.

• Гиперчувствительность к митотану или к любому из вспомогательных веществ.
• Лактация (грудное вскармливание противопоказано и после прекращения лечения, пока уровни митотана в плазме поддаются определению).
• Одновременное применение со спиронолактоном.

Данные по безопасности получены из литературы, главным образом из ретроспективных исследований. Более чем у 80% пациентов, получавших митотан, наблюдался как минимум один тип нежелательного эффекта. К очень частым реакциям относятся надпочечниковая недостаточность, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и нервной системы, повышение активности печёночных ферментов, а также повышение уровней холестерина и триглицеридов.

Очень частые (≥1/10): лейкопения, увеличение времени кровотечения, надпочечниковая недостаточность, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, спутанность сознания, атаксия, парестезия, вертиго, сонливость, воспаление слизистых оболочек, рвота, диарея, тошнота, дискомфорт в эпигастрии, повышение активности печёночных ферментов, кожная сыпь, мышечная слабость, гинекомастия, астения, повышение уровня холестерина в крови, повышение уровня триглицеридов в сыворотке.

Частые (≥1/100 до <1/10): анемия, тромбоцитопения, нарушение психических функций, полинейропатия, двигательное расстройство, головокружение, головная боль, аутоиммунный гепатит.

Частота неизвестна: оппортунистическая инфекция, реакции гиперчувствительности, заболевание щитовидной железы, гипогонадизм (у мужчин), гипоурикемия, нарушение равновесия, макулопатия, токсическое поражение сетчатки, диплопия, помутнения хрусталика, нарушение зрения, нечёткость зрения, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, приливы, гиперсекреция слюны, дисгевзия, диспепсия, поражение печени (гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное), кожный зуд, геморрагический цистит, гематурия, протеинурия, макрокисты яичников, гиперпирексия, генерализованная боль, снижение уровня мочевой кислоты в крови, снижение уровня андростендиона и тестостерона у женщин, снижение уровня свободного тестостерона у мужчин, а также повышение уровней глобулинов, связывающих половые гормоны, кортикостероиды и тироксин.

Важными серьёзными реакциями являются надпочечниковая недостаточность (включая острую недостаточность коры надпочечников после шока, тяжёлой травмы или инфекции), нейротоксичность при высоких уровнях в плазме, поражение печени и аутоиммунный гепатит, тяжёлая гипертриглицеридемия (возможная причина острого панкреатита) и осложнённые кисты яичников у женщин в пременопаузе.

• Спиронолактон: нельзя сочетать с митотаном, поскольку он может блокировать действие митотана.
• Варфарин и кумариноподобные антикоагулянты: митотан ускоряет метаболизм варфарина за счёт индукции печёночных микросомальных ферментов и повышает потребность в дозе. Необходим тщательный контроль на предмет изменения дозы антикоагулянта.
• Субстраты цитохрома P450: митотан индуцирует ферменты цитохрома P450, включая CYP3A4, поэтому концентрации других лекарственных средств в плазме могут изменяться. Рекомендуется осторожность при применении противосудорожных средств, рифабутина, рифампицина, гризеофульвина и зверобоя, а также субстратов CYP3A4, таких как сунитиниб, этопозид и мидазолам, дозу которых следует при необходимости корректировать. Индукция ферментов, вероятно, сохраняется после прекращения приёма митотана.
• Лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему: митотан может вызывать эффекты со стороны центральной нервной системы при высоких концентрациях. Специфических данных о взаимодействии нет, но это следует учитывать при его сочетании с лекарственными средствами, угнетающими ЦНС.
• Пища, богатая жирами: усиливает всасывание, поэтому таблетки принимают во время еды, богатой жирами, постоянно в одной и той же связи с приёмом пищи.
• Белки, связывающие гормоны: митотан повышает уровни в плазме глобулина, связывающего половые гормоны, и глобулина, связывающего кортикостероиды. Это следует учитывать при интерпретации гормональных анализов, и это может привести к гинекомастии.

Лечение должен начинать и контролировать специалист с достаточным опытом. Общую суточную дозу можно разделить на два или три приёма, а таблетки принимают, запивая стаканом воды, во время еды, содержащей богатые жирами продукты.

Начальная доза и титрование

• Взрослые: начинать с 2–3 г митотана в сутки и постепенно повышать дозу (например, с интервалом в две недели), пока уровень в плазме не достигнет терапевтического окна от 14 до 20 мг/л.
• Срочный контроль симптомов синдрома Кушинга: у пациентов с выраженными симптомами могут потребоваться более высокие начальные дозы — от 4 до 6 г в сутки — с более быстрым повышением (например, каждую неделю). Начальная доза выше 6 г в сутки, как правило, не рекомендуется.
• Целевой уровень: некоторые данные указывают на то, что уровень в плазме выше 14 мг/л может обеспечивать более высокую эффективность. Уровни выше 20 мг/л могут быть связаны с тяжёлыми нежелательными эффектами, включая неврологическую токсичность, и не дают дополнительной пользы, поэтому этот порог превышать не следует. Целевой уровень обычно достигается в течение от 3 до 5 месяцев.

Контроль уровня в плазме

• Уровни в плазме оценивают после каждой корректировки дозы и через небольшие промежутки времени (например, каждые две недели) до достижения оптимальной поддерживающей дозы, а после высокой начальной дозы — чаще (например, каждую неделю). Изменения дозы не меняют уровни в плазме сразу.
• После достижения поддерживающей дозы уровни регулярно контролируют (например, ежемесячно) из-за накопления в тканях.
• Уровни регулярно контролируют (например, каждые два месяца) и после прерывания лечения. Лечение можно возобновить, когда уровни вернутся в диапазон от 14 до 20 мг/л. Значимые концентрации в сыворотке могут сохраняться в течение нескольких недель после прекращения лечения.
• За информацией об исследовании образцов следует обращаться к держателю регистрационного удостоверения или его местному представителю.

Нежелательные реакции и продолжительность лечения

• При развитии серьёзных реакций, таких как нейротоксичность, лечение, возможно, потребуется временно прервать. При лёгкой токсичности дозу снижают до достижения максимальной переносимой дозы.
• Лечение продолжают, пока наблюдается клиническая польза. Если клинической пользы нет после 3 месяцев применения оптимальной дозы, лечение следует прекратить окончательно.

Особые группы пациентов

• Дети и подростки: опыт ограничен, и режим дозирования изучен недостаточно, но он, по-видимому, эквивалентен режиму для взрослых после поправки на площадь поверхности тела. Начинать следует с 1,5–3,5 г/м² в сутки с целью достижения 4 г/м² в сутки. Уровни в плазме контролируют так же, как у взрослых, с особым вниманием, когда уровни достигают 10 мг/л, поскольку возможен быстрый рост. Дозу можно снизить через 2 или 3 месяца в зависимости от уровней в плазме или при серьёзной токсичности.
• Нарушение функции печени: опыта нет, поэтому рекомендаций по дозе нет. Ожидается повышение уровней в плазме. Применение при тяжёлом нарушении не рекомендуется; при лёгком и умеренном нарушении следует соблюдать осторожность, контролировать функцию печени и особенно тщательно контролировать уровни в плазме.
• Нарушение функции почек: опыта нет, поэтому рекомендаций по дозе нет. Применение при тяжёлом нарушении не рекомендуется; при лёгком и умеренном нарушении следует соблюдать осторожность и особенно тщательно контролировать уровни в плазме.
• Пожилые пациенты (65 лет и старше): опыта нет, поэтому рекомендаций по дозе нет. Следует соблюдать осторожность и часто контролировать уровни в плазме.

Контроль уровня в плазме

Лечение митотаном требует контроля уровня в плазме. В SmPC указано, что уровни необходимо контролировать, чтобы корректировать дозу и избегать токсических уровней, в пределах окна от 14 до 20 мг/л. Контроль особенно рекомендуется пациентам с нарушением функции печени или почек, пожилым пациентам, а также пациентам с избыточной массой тела или недавней потерей массы тела. Он продолжается и после прерывания лечения, поскольку митотан медленно высвобождается из жировой ткани, и уровни могут расти, несмотря на постоянную дозу.

Надпочечниковая недостаточность

• Заместительная терапия стероидами: у всех пациентов с нефункционирующей опухолью и у 75% пациентов с функционирующей опухолью отмечаются признаки надпочечниковой недостаточности, поэтому заместительная терапия стероидами может быть необходима. Поскольку митотан повышает уровни в плазме стероид-связывающих белков, для оптимального подбора дозы заместительной терапии стероидами необходимо измерять свободный кортизол и кортикотропин (АКТГ). Недостаточность глюкокортикоидов встречается чаще, но может присутствовать и недостаточность минералокортикоидов, и заместительную терапию, возможно, придётся скорректировать соответствующим образом.
• Шок, тяжёлая травма или инфекция: митотан следует временно и немедленно отменить после шока, тяжёлой травмы или инфекции, поскольку угнетение надпочечников — его основное действие. В таких ситуациях следует вводить экзогенные стероиды, так как угнетённый надпочечник может не начать сразу вырабатывать стероиды. Из-за повышенного риска острой недостаточности коры надпочечников пациенты должны немедленно обратиться к врачу при травме, инфекции или любом другом заболевании.

Перед началом лечения

Крупные метастатические образования следует по возможности удалить хирургическим путём до начала лечения, чтобы свести к минимуму риск инфаркта и кровоизлияния в опухоль из-за быстрого цитотоксического эффекта митотана.

Печень

Наблюдались поражение печени (гепатоцеллюлярное, холестатическое и смешанное) и аутоиммунный гепатит. Показатели функции печени (АЛТ, АСТ, билирубин и ЩФ) следует периодически проверять, особенно в первые месяцы или при повышении дозы. Если АСТ или АЛТ превышают верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, а ЩФ или билирубин — более чем в 2 раза, существует риск поражения печени или печёночной недостаточности, и лечение следует прервать. Его можно возобновить по усмотрению врача в зависимости от тяжести явления и состояния пациента.

Липиды

Уровень триглицеридов следует регулярно контролировать при любой дозе, особенно у пациентов с дислипидемией или риском её развития. При тяжёлой гипертриглицеридемии, которая может вызвать острый панкреатит, можно рассмотреть назначение лечения, снижающего уровень триглицеридов, и отмену митотана.

Центральная нервная система

Длительное непрерывное применение высоких доз может привести к обратимому повреждению головного мозга и нарушению функций. Оценку поведения и неврологического статуса следует проводить через регулярные промежутки времени, особенно когда уровни в плазме превышают 20 мг/л.

Показатели крови и кровотечения

Могут поражаться все клетки крови. Лейкопения (включая нейтропению), анемия и тромбоцитопения отмечаются часто, поэтому следует контролировать количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Сообщалось об увеличении времени кровотечения; у некоторых пациентов время кровотечения in vitro нормальное, но агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, нарушена. Это следует учитывать при планировании операции.

Женщины в пременопаузе

В этой группе чаще наблюдаются незлокачественные макрокисты яичников, нередко двусторонние и множественные. Они могут вызывать боль или дискомфорт в области таза, вагинальное кровотечение или нарушения менструального цикла либо протекать бессимптомно. Сообщалось об отдельных случаях осложнённых кист (перекрут придатков, геморрагический разрыв кисты), после прекращения лечения наступало улучшение. Женщинам следует обращаться за медицинской помощью при гинекологических симптомах, таких как кровотечение или боль в области таза, и рекомендуется периодическое ультразвуковое исследование яичников.

Дети и подростки

Во время лечения может наблюдаться нейропсихологическая задержка. В этом случае следует исследовать функцию щитовидной железы на предмет возможного нарушения её функции, связанного с митотаном.

Обращение с препаратом

Пациентам не следует использовать таблетки с признаками порчи, а лицам, ухаживающим за пациентом, следует надевать одноразовые перчатки при обращении с таблетками.

Беременность и грудное вскармливание

• Контрацепция: женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и после его прекращения, пока уровни митотана в плазме поддаются определению, что может занять несколько месяцев.
• Беременность: ограниченные данные указывают на аномалии надпочечников плода после воздействия, а митотан обнаруживали в пуповинной крови плода. Беременных женщин следует информировать о потенциальном риске для плода. Исследования репродукции у животных не проводились, но сходные вещества проявляли репродуктивную токсичность. Lysodren не рекомендуется применять во время беременности, а также у женщин с репродуктивным потенциалом, не использующих контрацепцию.
• Грудное вскармливание: ввиду липофильной природы митотан, вероятно, выделяется с грудным молоком. Грудное вскармливание противопоказано во время лечения и после его прекращения, пока уровни в плазме поддаются определению.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Lysodren оказывает значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Амбулаторных пациентов следует предупредить, чтобы они не управляли транспортными средствами и не работали с механизмами.

Хранить таблетки в оригинальной упаковке; в SmPC температурный предел не установлен, холодовая цепь не требуется. Они поставляются во флаконе из ПЭВП квадратной формы, непрозрачном белом, с резьбовой горловиной, содержащем 100 таблеток (один флакон в упаковке).

3 года в невскрытой упаковке. После вскрытия: 1 год.

Только по рецепту (Rx). Lysodren — лекарственный препарат, подлежащий отпуску по ограниченному медицинскому рецепту (Приложение II B), а лечение начинает и контролирует специалист с достаточным опытом. Дозирование зависит от контроля уровня в плазме, который лечащий специалист организует на протяжении всего лечения. Таблетки принимают дома, поэтому их поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.