Мітотан

Мітотан — діюча речовина з цитотоксичною дією на надниркові залози, яка, схоже, може також пригнічувати надниркову залозу без руйнування клітин. У SmPC ЄС зазначено, що мітотан не вивчався в рамках всеосяжної програми клінічної розробки; клінічна інформація походить переважно з опублікованих даних про пацієнтів з неоперабельним або метастатичним раком надниркової залози.

Механізм дії

• Цитотоксичність щодо надниркових залоз: біохімічний механізм дії невідомий. Наявні дані свідчать, що мітотан змінює периферичний метаболізм стероїдів, а також безпосередньо пригнічує кору надниркових залоз.
• Вибірковість: його специфічність щодо кори надниркових залоз може пояснюватися перетворенням на активну форму ферментною системою, яка виявлена лише в адренокортикальній тканині.
• Метаболізм кортизолу: мітотан змінює позанаднирковий метаболізм кортизолу, знижуючи вимірювані 17-гідроксикортикостероїди, хоча рівні кортикостероїдів у плазмі не знижуються.
• Клінічні дані: у чотирьох дослідженнях зроблено висновок, що мітотан не покращує загальну виживаність, а в п’яти виявлено покращення; у трьох із цих п’яти покращення спостерігалося лише в пацієнтів із рівнем мітотану в плазмі вище 14 мг/л. У дослідженні FIRM-ACT (304 пацієнти, які отримували мітотан у першій лінії в поєднанні або з етопозидом, доксорубіцином і цисплатином, або зі стрептозоцином) досягнення рівня 14 мг/л або вище принаймні один раз протягом 6 місяців могло вказувати на кращий показник контролю захворювання (62,9% проти 33,5%).

Фармакокінетика

• Всмоктування: пероральна біодоступність становить близько 40%, а їжа, багата на жири, посилює всмоктування. У 8 пацієнтів із раком надниркової залози, які отримували від 2 до 3 г на добу, рівень у плазмі тісно корелював із загальною дозою; цільовий рівень 14 мг/л було досягнуто в кожного пацієнта протягом від 3 до 5 місяців, після загальної дози від 283 до 387 г (медіана 363 г), а 20 мг/л досягалося за кумулятивної дози близько 500 г. За протоколу швидкого підвищення дози (3 г у 1-й день із підвищенням до 9 г на 5-й день) у 3 пацієнтів двоє перевищили 14 мг/л протягом 15 днів, а один перевищив 20 мг/л приблизно протягом 30 днів. У деяких пацієнтів рівень продовжував зростати, незважаючи на постійну або знижену дозу.
• Розподіл: мітотан виявляється у більшості тканин, а основним місцем депонування є жирова тканина. Зв’язування з білками плазми низьке (близько 6%).
• Метаболізм: інтенсивний, у печінці та в інших органах. Основний циркулюючий метаболіт — кислота o,p’-DDA, у менших кількостях — аналог o,p’-DDE. Незмінений мітотан у жовчі та сечі не виявляється; у них переважає o,p’-DDA разом із гідроксильованими метаболітами. Мітотан також індукує ферменти цитохрому P450 (див. «Лікарські взаємодії»).
• Виведення: після внутрішньовенного введення 25% дози виводилося у вигляді метаболітів протягом 24 годин, а близько 10% дози з’являється в сечі у вигляді водорозчинних метаболітів. Після припинення лікування мітотан повільно вивільняється з жирової тканини; повідомлені термінальні періоди напіввиведення з плазми становлять від 18 до 159 днів (медіана 53 дні).
• Особливі групи пацієнтів: оскільки мітотан метаболізується переважно в печінці, за порушення функції печінки очікується підвищення рівнів у плазмі. Досвіду застосування за порушення функції нирок і в пацієнтів літнього віку немає.

• Поширений адренокортикальний рак (АКР): симптоматичне лікування поширеного (неоперабельного, метастатичного або рецидивного) адренокортикального раку.
• Нефункціонуючі пухлини: ефект Lysodren при нефункціонуючому адренокортикальному раку не встановлено.

• Гіперчутливість до мітотану або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Лактація (годування груддю також протипоказане після припинення лікування, доки рівні мітотану в плазмі піддаються визначенню).
• Одночасне застосування зі спіронолактоном.

Дані з безпеки отримано з літератури, переважно з ретроспективних досліджень. Понад 80% пацієнтів, які отримували мітотан, мали принаймні один тип небажаного ефекту. До дуже частих реакцій належать надниркова недостатність, порушення з боку шлунково-кишкового тракту та нервової системи, підвищення активності печінкових ферментів, а також підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів.

Дуже часті (≥1/10): лейкопенія, подовження часу кровотечі, надниркова недостатність, зниження апетиту, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, сплутаність свідомості, атаксія, парестезія, вертиго, сонливість, запалення слизових оболонок, блювання, діарея, нудота, дискомфорт в епігастрії, підвищення активності печінкових ферментів, шкірний висип, м’язова слабкість, гінекомастія, астенія, підвищення рівня холестерину в крові, підвищення рівня тригліцеридів у сироватці.

Часті (≥1/100 до <1/10): анемія, тромбоцитопенія, порушення психічних функцій, полінейропатія, рухові розлади, запаморочення, головний біль, автоімунний гепатит.

Частота невідома: опортуністична інфекція, реакції гіперчутливості, захворювання щитоподібної залози, гіпогонадизм (у чоловіків), гіпоурикемія, порушення рівноваги, макулопатія, токсичне ураження сітківки, диплопія, помутніння кришталика, порушення зору, нечіткість зору, артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотензія, припливи, гіперсекреція слини, дисгевзія, диспепсія, ураження печінки (гепатоцелюлярне, холестатичне або змішане), свербіж шкіри, геморагічний цистит, гематурія, протеїнурія, макрокісти яєчників, гіперпірексія, генералізований біль, зниження рівня сечової кислоти в крові, зниження рівня андростендіону та тестостерону в жінок, зниження рівня вільного тестостерону в чоловіків, а також підвищення рівнів глобулінів, що зв’язують статеві гормони, кортикостероїди та тироксин.

Важливими серйозними реакціями є надниркова недостатність (зокрема гостра недостатність кори надниркових залоз після шоку, тяжкої травми або інфекції), нейротоксичність за високих рівнів у плазмі, ураження печінки та автоімунний гепатит, тяжка гіпертригліцеридемія (можлива причина гострого панкреатиту) та ускладнені кісти яєчників у жінок у пременопаузі.

• Спіронолактон: не можна поєднувати з мітотаном, оскільки він може блокувати дію мітотану.
• Варфарин та кумариноподібні антикоагулянти: мітотан прискорює метаболізм варфарину внаслідок індукції печінкових мікросомальних ферментів і збільшує потребу в дозі. Потрібен ретельний контроль щодо змін дози антикоагулянту.
• Субстрати цитохрому P450: мітотан індукує ферменти цитохрому P450, зокрема CYP3A4, тому концентрації інших лікарських засобів у плазмі можуть змінюватися. Рекомендується обережність із протисудомними засобами, рифабутином, рифампіцином, гризеофульвіном і звіробоєм, а також із субстратами CYP3A4, такими як сунітиніб, етопозид і мідазолам, дозу яких слід за потреби коригувати. Індукція ферментів, імовірно, зберігається після припинення прийому мітотану.
• Лікарські засоби, що діють на центральну нервову систему: мітотан може спричиняти ефекти з боку центральної нервової системи за високих концентрацій. Специфічних даних щодо взаємодії немає, але це слід враховувати при його поєднанні з лікарськими засобами, що пригнічують ЦНС.
• Їжа, багата на жири: посилює всмоктування, тому таблетки приймають під час їжі, багатої на жири, постійно в однаковому зв’язку з прийомом їжі.
• Білки, що зв’язують гормони: мітотан підвищує рівні в плазмі глобуліну, що зв’язує статеві гормони, та глобуліну, що зв’язує кортикостероїди. Це слід враховувати при інтерпретації гормональних аналізів, і це може призвести до гінекомастії.

Лікування повинен розпочинати і контролювати фахівець із належним досвідом. Загальну добову дозу можна розділити на два або три прийоми, а таблетки приймають, запиваючи склянкою води, під час їжі, що містить багаті на жири продукти.

Початкова доза та титрування

• Дорослі: починати з 2–3 г мітотану на добу та поступово збільшувати дозу (наприклад, з інтервалом у два тижні), доки рівень у плазмі не досягне терапевтичного вікна від 14 до 20 мг/л.
• Невідкладний контроль симптомів синдрому Кушинга: у пацієнтів із вираженими симптомами можуть знадобитися вищі початкові дози — від 4 до 6 г на добу — зі швидшим підвищенням (наприклад, щотижня). Початкова доза понад 6 г на добу, як правило, не рекомендується.
• Цільовий рівень: деякі дані свідчать, що рівень у плазмі понад 14 мг/л може забезпечувати вищу ефективність. Рівні понад 20 мг/л можуть бути пов’язані з тяжкими небажаними ефектами, зокрема неврологічною токсичністю, і не дають додаткової користі, тому цей поріг перевищувати не слід. Цільовий рівень зазвичай досягається протягом від 3 до 5 місяців.

Контроль рівня в плазмі

• Рівні в плазмі оцінюють після кожного коригування дози та через короткі проміжки часу (наприклад, кожні два тижні) до досягнення оптимальної підтримувальної дози, а після високої початкової дози — частіше (наприклад, щотижня). Зміни дози не змінюють рівні в плазмі одразу.
• Після досягнення підтримувальної дози рівні регулярно контролюють (наприклад, щомісяця) через накопичення в тканинах.
• Рівні регулярно контролюють (наприклад, кожні два місяці) і після переривання лікування. Лікування можна відновити, коли рівні повернуться в діапазон від 14 до 20 мг/л. Значущі концентрації в сироватці можуть зберігатися протягом кількох тижнів після припинення лікування.
• За інформацією щодо дослідження зразків слід звертатися до власника реєстраційного посвідчення або його місцевого представника.

Небажані реакції та тривалість лікування

• У разі розвитку серйозних реакцій, таких як нейротоксичність, лікування, можливо, доведеться тимчасово перервати. За легкої токсичності дозу знижують до досягнення максимальної переносимої дози.
• Лікування продовжують, доки спостерігається клінічна користь. Якщо клінічної користі немає після 3 місяців застосування оптимальної дози, лікування слід припинити остаточно.

Особливі групи пацієнтів

• Діти та підлітки: досвід обмежений, а режим дозування вивчений недостатньо, але він, схоже, еквівалентний режиму для дорослих після поправки на площу поверхні тіла. Починати слід з 1,5–3,5 г/м² на добу з метою досягнення 4 г/м² на добу. Рівні в плазмі контролюють так само, як у дорослих, з особливою увагою, коли рівні досягають 10 мг/л, оскільки можливе швидке зростання. Дозу можна знизити через 2 або 3 місяці залежно від рівнів у плазмі або за серйозної токсичності.
• Порушення функції печінки: досвіду немає, тому рекомендацій щодо дози немає. Очікується підвищення рівнів у плазмі. Застосування за тяжкого порушення не рекомендується; за легкого та помірного порушення слід дотримуватися обережності, контролювати функцію печінки й особливо ретельно контролювати рівні в плазмі.
• Порушення функції нирок: досвіду немає, тому рекомендацій щодо дози немає. Застосування за тяжкого порушення не рекомендується; за легкого та помірного порушення слід дотримуватися обережності й особливо ретельно контролювати рівні в плазмі.
• Пацієнти літнього віку (65 років і старші): досвіду немає, тому рекомендацій щодо дози немає. Слід дотримуватися обережності та часто контролювати рівні в плазмі.

Контроль рівня в плазмі

Лікування мітотаном потребує контролю рівня в плазмі. У SmPC зазначено, що рівні необхідно контролювати, щоб коригувати дозу та уникати токсичних рівнів, у межах вікна від 14 до 20 мг/л. Контроль особливо рекомендований пацієнтам із порушенням функції печінки або нирок, пацієнтам літнього віку, а також пацієнтам із надмірною масою тіла або нещодавньою втратою маси тіла. Він триває і після переривання лікування, оскільки мітотан повільно вивільняється з жирової тканини, і рівні можуть зростати, незважаючи на постійну дозу.

Надниркова недостатність

• Замісна терапія стероїдами: у всіх пацієнтів із нефункціонуючою пухлиною та у 75% пацієнтів із функціонуючою пухлиною спостерігаються ознаки надниркової недостатності, тому може знадобитися замісна терапія стероїдами. Оскільки мітотан підвищує рівні в плазмі білків, що зв’язують стероїди, для оптимального добору дози замісної терапії стероїдами необхідно вимірювати вільний кортизол і кортикотропін (АКТГ). Недостатність глюкокортикоїдів трапляється частіше, але може бути й недостатність мінералокортикоїдів, і замісну терапію, можливо, доведеться відповідно скоригувати.
• Шок, тяжка травма або інфекція: мітотан слід тимчасово й негайно скасувати після шоку, тяжкої травми або інфекції, оскільки пригнічення надниркових залоз є його основною дією. У таких ситуаціях слід вводити екзогенні стероїди, оскільки пригнічена надниркова залоза може не почати одразу виробляти стероїди. Через підвищений ризик гострої недостатності кори надниркових залоз пацієнти повинні негайно звернутися до лікаря в разі травми, інфекції чи будь-якого іншого захворювання.

Перед початком лікування

Великі метастатичні утворення слід за можливості видалити хірургічним шляхом до початку лікування, щоб звести до мінімуму ризик інфаркту та крововиливу в пухлину внаслідок швидкого цитотоксичного ефекту мітотану.

Печінка

Спостерігалися ураження печінки (гепатоцелюлярне, холестатичне та змішане) та автоімунний гепатит. Показники функції печінки (АЛТ, АСТ, білірубін і ЛФ) слід періодично перевіряти, особливо в перші місяці або при підвищенні дози. Якщо АСТ або АЛТ перевищують верхню межу норми більш ніж у 5 разів, а ЛФ або білірубін — більш ніж у 2 рази, існує ризик ураження або недостатності печінки, і лікування слід перервати. Його можна відновити на розсуд лікаря залежно від тяжкості події та стану пацієнта.

Ліпіди

Рівень тригліцеридів слід регулярно контролювати за будь-якої дози, особливо в пацієнтів із дисліпідемією або ризиком її розвитку. За тяжкої гіпертригліцеридемії, яка може спричинити гострий панкреатит, можна розглянути лікування для зниження рівня тригліцеридів і відміну мітотану.

Центральна нервова система

Тривале безперервне застосування високих доз може призвести до оборотного ураження головного мозку та порушення функцій. Оцінку поведінки й неврологічного статусу слід проводити через регулярні проміжки часу, особливо коли рівні в плазмі перевищують 20 мг/л.

Показники крові та кровотечі

Можуть уражатися всі клітини крові. Лейкопенія (зокрема нейтропенія), анемія та тромбоцитопенія відзначаються часто, тому слід контролювати кількість еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів. Повідомлялося про подовження часу кровотечі; у деяких пацієнтів час кровотечі in vitro нормальний, але агрегація тромбоцитів, індукована АДФ, порушена. Це слід враховувати при плануванні операції.

Жінки в пременопаузі

У цій групі частіше спостерігаються незлоякісні макрокісти яєчників, нерідко двобічні та множинні. Вони можуть спричиняти біль або дискомфорт у ділянці таза, вагінальну кровотечу чи порушення менструального циклу або перебігати безсимптомно. Повідомлялося про поодинокі випадки ускладнених кіст (перекрут придатків, геморагічний розрив кісти), після припинення лікування наставало покращення. Жінкам слід звертатися по медичну допомогу при гінекологічних симптомах, таких як кровотеча чи біль у ділянці таза, і рекомендується періодичне ультразвукове дослідження яєчників.

Діти та підлітки

Під час лікування може спостерігатися нейропсихологічна затримка. У такому разі слід дослідити функцію щитоподібної залози на предмет можливого порушення її функції, пов’язаного з мітотаном.

Поводження з препаратом

Пацієнтам не слід використовувати таблетки з ознаками псування, а особам, які доглядають за пацієнтом, слід одягати одноразові рукавички при поводженні з таблетками.

Вагітність і годування груддю

• Контрацепція: жінки з репродуктивним потенціалом повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та після його припинення, доки рівні мітотану в плазмі піддаються визначенню, що може тривати кілька місяців.
• Вагітність: обмежені дані вказують на аномалії надниркових залоз плода після впливу, а мітотан виявляли в пуповинній крові плода. Вагітних жінок слід інформувати про потенційний ризик для плода. Дослідження репродукції на тваринах не проводилися, але подібні речовини виявляли репродуктивну токсичність. Lysodren не рекомендується застосовувати під час вагітності, а також жінкам із репродуктивним потенціалом, які не використовують контрацепцію.
• Годування груддю: через ліпофільну природу мітотан, імовірно, виділяється з грудним молоком. Годування груддю протипоказане під час лікування та після його припинення, доки рівні в плазмі піддаються визначенню.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Lysodren значно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Амбулаторних пацієнтів слід попередити, щоб вони не керували транспортними засобами й не працювали з механізмами.

Зберігати таблетки в оригінальній упаковці; у SmPC температурну межу не встановлено, холодовий ланцюг не потрібен. Вони постачаються у квадратному непрозорому білому флаконі з HDPE з різьбовою горловиною, що містить 100 таблеток (один флакон в упаковці).

3 роки в нерозкритій упаковці. Після відкриття: 1 рік.

Лише за рецептом (Rx). Lysodren — лікарський засіб, що підлягає відпуску за обмеженим медичним рецептом (Додаток II B), а лікування розпочинає і контролює фахівець із належним досвідом. Дозування залежить від контролю рівня в плазмі, який лікуючий фахівець організовує протягом усього лікування. Таблетки приймають удома, тому їх постачають пацієнту або лікувальній клініці за рецептом.