Mitomycyna

Mitomycyna jest antybiotykiem przeciwnowotworowym wytwarzanym przez Streptomyces caespitosus. Jest prolekiem, który wymaga aktywacji redukcyjnej wewnątrz komórek, aby stać się silnym środkiem alkilującym DNA.

Mechanizm działania

Aktywacja bioredukcyjna:

Mitomycyna jest enzymatycznie redukowana przez zależne od NADPH reduktazy (i inne komórkowe oksydoreduktazy) do reaktywnych alkilujących produktów pośrednich. Ta bioaktywacja zachodzi preferencyjnie w środowiskach hipoksycznych — co nadaje selektywność wobec słabo natlenionego rdzenia guzów litych. Zawartość guaniny i cytozyny w DNA koreluje bezpośrednio ze stopniem wiązania krzyżowego: obszary bogate w GC są preferencyjnie atakowane.

Wiązania krzyżowe DNA:

Aktywowana forma jest bifunkcjonalnym i trójfunkcjonalnym środkiem alkilującym. Tworzy wiązania krzyżowe międzyniciowe i wewnątrzniciowe, atakując:

• Pozycję N6 adeniny oraz pozycje O6 i N2 guaniny (główne miejsca wiązań krzyżowych)
• Pęknięcia jednoniciowe są również powodowane przez zredukowaną mitomycynę poprzez mechanizm wolnorodnikowy; tym można zapobiec przez zmiatacze wolnych rodników

Wiązania krzyżowe hamują replikację i transkrypcję DNA, ostatecznie wyzwalając apoptozę. Działanie jest najbardziej widoczne w późnej fazie G1 i wczesnej S cyklu komórkowego, ale mitomycyna jest ogólnie uważana za nieswoistą fazowo cyklu komórkowego.

Dodatkowe efekty:

• Przy wysokich stężeniach hamowana jest również synteza komórkowego RNA i białek
• Wykazano in vitro, że hamuje proliferację limfocytów B, limfocytów T i makrofagów oraz upośledza wydzielanie IFN-γ, TNF-α i IL-2

Farmakokinetyka

Mitomycyna jest niespójnie wchłaniana z przewodu pokarmowego i dlatego musi być podawana dożylnie.

• Szczytowe stężenie w osoczu (Cmax): około 0,4 µg/mL po dawkach 20 mg/m²; szybko znika z krwi po wstrzyknięciu.
• Objętość dystrybucji / dystrybucja tkankowa: szeroko rozprowadzana w całym ciele. Najwyższe stężenia w nerkach, następnie w mięśniach, oczach, płucach, jelitach i żołądku. Lek jest niewykrywalny w wątrobie, śledzionie ani mózgu — narządy te szybko inaktywują mitomycynę. Nie przekracza bariery krew-mózg. Wyższe stężenia ogólnie znajdowane w tkance nowotworowej niż w tkance prawidłowej.
• Wiązanie z białkami: około 70–80%.
• Metabolizm: głównie wątrobowy; około 20% ekstrakcji wątrobowej. Szeroko metabolizowana (>90% dawki); produkty inaktywacji nie zostały w pełni zidentyfikowane. Bioaktywacja mitomycyny do jej formy alkilującej przez sonikaty komórek nowotworowych wymaga warunków hipoksji i systemu generującego NADPH.
• Klirens: około 0,3–0,4 L/godz/kg.
• Okres półtrwania (dwufazowy):
  • Faza alfa: 5–10 minut (szybki wychwyt tkankowy i dystrybucja)
  • Faza beta: około 46 minut (eliminacja terminalna)
  • Ogólny zgłaszany zakres: 8–48 minut; okres półtrwania klirensu osoczowego około 1 godzina przy dawkach 20 mg/m².
• Wydalanie: około 10% dawki wydalane w postaci niezmienionej z moczem; <10% odzyskane w żółci. Przy niższych dawkach (<2 mg/kg IV u szczurów) odzysk w moczu niezmienionego leku wynosi około 18% w ciągu 24 godzin; przy wyższych dawkach (8 mg/kg) do 35% wydalane w postaci niezmienionej w moczu (żadnego w kale).

Rak żołądka:

• W skojarzeniu z 5-FU w chorobie zaawansowanej
• Poprawia całkowite przeżycie w niektórych schematach

Rak trzustki:

• Stosowana z gemcytabiną i innymi środkami
• Umiarkowana korzyść w niektórych protokołach

Rak pęcherza moczowego:

• Wlewy dopęcherzowe w chorobie nienaciekającej mięśniówki
• Wskaźniki odpowiedzi 30–60%

Inne nowotwory:

• Rak piersi, jajnika, jelita grubego, płuca (różne schematy)
• Rzadko stosowana jako pojedynczy środek

• Zaawansowany rak żołądka
• Rak trzustki
• Rak pęcherza moczowego nienaciekający mięśniówki (dopęcherzowo)
• Różne inne nowotwory lite (w schematach skojarzonych)

Zwykle stosowana w skojarzeniu z innymi środkami chemioterapeutycznymi.

• Ciężka nadwrażliwość na mitomycynę
• Ciężka supresja szpiku kostnego
• Wyjściowa kreatynina >1,7 mg/dL lub CCr <60 mL/min
• Ciąża i karmienie piersią

Toksyczność ograniczająca dawkę:

• Opóźniona mielosupresja: Często ciężka, z nadirem po 3–4 tygodniach

Bardzo częste:

• Ciężka supresja szpiku kostnego (niedokrwistość, neutropenia, trombocytopenia)
• Nudności, wymioty
• Zmęczenie
• Zapalenie błon śluzowych

Częste:

• Biegunka
• Łysienie
• Brak apetytu
• Osłabienie

Poważne/rzadkie:

• Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS): Poważne powikłanie (~0,1–2%), potencjalnie śmiertelne
  • Mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna
  • Trombocytopenia
  • Niewydolność nerek
• Toksyczność płucna: Zapalenie płuc, włóknienie (rzadko, częstsze przy wyższych dawkach skumulowanych)
• Skumulowana nefrotoksyczność: Zwykle bezobjawowe podwyższenie kreatyniny
• Wynaczynienie: Pęcherzotwórczy — uszkodzenie tkanek
• Wtórne nowotwory złośliwe: Ryzyko białaczki (rzadko)

Infuzja IV:

• Typowo: 10–20 mg/m² na dawkę
• Zwykle co 6–8 tygodni
• Całkowita dawka skumulowana zwykle ograniczona do 50–60 mg/m² (ryzyko nerkowe/HUS)
• Podawana w skojarzeniu z innymi środkami w większości schematów

Dopęcherzowo (pęcherz):

• 40 mg w 40 mL sterylnej wody
• Wlewane do pęcherza moczowego na 1–2 godziny co tydzień przez 6 tygodni
• Co tydzień podtrzymująco

Podawanie:

• IV: powolna infuzja (najlepiej przez wkłucie centralne)
• Pęcherzotwórcza — ryzyko wynaczynienia
• Nie podawać jako bolus IV

Modyfikacje dawki:

• Zmniejszyć w przypadku mielosupresji lub wcześniejszego leczenia
• Unikać, jeśli CCr <60 mL/min
• Ściśle monitorować czynność nerek

• Alkaloidy Vinca: Zwiększona neurotoksyczność i toksyczność płucna
• Doksorubicyna: Zwiększona kardiotoksyczność, toksyczność płucna
• Radioterapia: Nasilona toksyczność (unikać jednoczesnego leczenia)

Monitorowanie szpiku kostnego (KRYTYCZNE):

• Morfologia przed każdą dawką
• Monitorować pod kątem opóźnionej mielosupresji (nadir w tygodniach 3–4)
• Może mieć skumulowaną supresję szpiku kostnego
• Morfologia w dniu 21 po leczeniu w celu monitorowania nadiru

Zapobieganie zespołowi hemolityczno-mocznicowemu (HUS):

• Monitorować HUS: Mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna, trombocytopenia, niewydolność nerek
• Objawy: Hemoglobinuria, żółtaczka, zmniejszone wydalanie moczu, nadciśnienie
• Wyższe ryzyko przy dawkach skumulowanych >50 mg/m²
• Zgłaszano przypadki śmiertelne — zalecane są ścisłe limity dawki skumulowanej
• Brak znanej profilaktyki poza ograniczeniem dawki
• Wczesne rozpoznanie/interwencja krytyczne

Monitorowanie czynności nerek:

• Wymagana wyjściowa kreatynina i CCr
• Monitorować regularnie podczas leczenia
• Przeciwwskazana, jeśli CCr <60 mL/min
• Monitorować pod kątem białkomoczu

Toksyczność płucna:

• Ostre zapalenie płuc z dusznością, gorączką, kaszlem
• Przewlekłe włóknienie z postępującą dusznością
• Wyższe ryzyko przy dawkach skumulowanych >50 mg/m², jednoczesnym stosowaniu alkaloidów vinca/doksorubicyny lub wcześniejszej radioterapii
• Monitorować objawy oddechowe
• Wyjściowe i okresowe RTG klatki piersiowej lub CT w razie ryzyka

Wynaczynienie:

• Pęcherzotwórcze — powoduje martwicę tkanek
• Podawać przez wkłucie centralne, jeśli to możliwe
• Stale monitorować miejsce IV
• W przypadku wynaczynienia:
  • Natychmiast zatrzymać infuzję
  • Aspirować pozostały lek
  • Zastosować lód
  • Konsultacja chirurga plastycznego w ciężkich przypadkach

Ciąża:

• Teratogenna
• Wymagana skuteczna antykoncepcja
• Unikać pierwszego trymestru, jeśli to możliwe

Obsługa:

• Cytotoksyczna — wymagane środki ochrony osobistej
• Instytucjonalne protokoły obsługi chemioterapii

Niezrekonstytuowany proszek: Przechowywać w temperaturze 15–30°C. Chronić przed światłem. Należy unikać temperatur powyżej 40°C. Dostępny komercyjnie proszek mitomycyny jest stabilny przez co najmniej 4 lata w temperaturze pokojowej przy prawidłowym przechowywaniu.

Po rekonstytucji: Stosować natychmiast. W razie potrzeby rekonstytuowany roztwór można przechowywać w temperaturze 2–8°C do 8 godzin. Chronić przed światłem. Wyrzucić niewykorzystaną pozostałość.

Co najmniej 4 lata (niezrekonstytuowany proszek) przy prawidłowym przechowywaniu. Nie stosować po upływie daty ważności.

Wymagana recepta. Stosowanie wyłącznie w szpitalu/onkologii. Ze względu na poważne ryzyka (HUS, toksyczność płucna) niezbędna jest staranna selekcja pacjentów i monitorowanie. Należy przestrzegać ścisłych limitów dawki skumulowanej (zwykle 50–60 mg/m²).