Митомицин

Митомицин — противоопухолевый антибиотик, продуцируемый Streptomyces caespitosus. Это пролекарство, требующее восстановительной активации внутри клеток для превращения в мощный ДНК-алкилирующий агент.

Механизм действия

Биовосстановительная активация:

Митомицин ферментативно восстанавливается NADPH-зависимыми редуктазами (и другими клеточными оксидоредуктазами) с образованием реактивных алкилирующих интермедиатов. Эта биоактивация преимущественно происходит в условиях гипоксии — свойство, обеспечивающее селективность в отношении плохо оксигенированного ядра солидных опухолей. Содержание гуанина и цитозина в ДНК прямо коррелирует со степенью сшивания: GC-богатые участки являются преимущественными мишенями.

Сшивание ДНК:

Активированные частицы являются бифункциональными и трифункциональными алкилирующими агентами. Они формируют межцепочечные и внутрицепочечные сшивки, действуя на:

• Положение N6 аденина и положения O6 и N2 гуанина (основные сайты сшивания)
• Одноцепочечные разрывы также образуются восстановленным митомицином по свободно-радикальному механизму; их можно предотвратить «улавливателями» свободных радикалов

Сшивки ингибируют репликацию и транскрипцию ДНК, в конечном счёте запуская апоптоз. Действие наиболее выражено в поздней G1 и ранней S фазах клеточного цикла, однако в целом митомицин считается препаратом, не зависящим от фазы клеточного цикла.

Дополнительные эффекты:

• При высоких концентрациях также подавляется синтез клеточной РНК и белков
• In vitro показано ингибирование пролиферации B-, T-клеток и макрофагов и нарушение секреции IFN-γ, TNF-α и IL-2

Фармакокинетика

Митомицин неустойчиво всасывается из ЖКТ и поэтому должен вводиться внутривенно.

• Пиковая концентрация в плазме (Cmax): примерно 0,4 мкг/мл после доз 20 мг/м²; быстро исчезает из крови после инъекции.
• Объём распределения / тканевое распределение: широко распределяется по организму. Наибольшие концентрации в почках, далее — в мышцах, глазах, лёгких, кишечнике и желудке. Препарат не определяется в печени, селезёнке или головном мозге — эти органы быстро инактивируют митомицин. Через гематоэнцефалический барьер не проникает. Концентрации в опухолевой ткани обычно выше, чем в нормальной.
• Связывание с белками: примерно 70–80 %.
• Метаболизм: преимущественно печёночный; печёночная экстракция около 20 %. Препарат интенсивно метаболизируется (> 90 % дозы); продукты инактивации полностью не идентифицированы. Биоактивация митомицина до алкилирующей формы сонификатами опухолевых клеток требует условий гипоксии и NADPH-генерирующей системы.
• Клиренс: примерно 0,3–0,4 л/ч/кг.
• Период полувыведения (двухфазный):
  • Альфа-фаза: 5–10 минут (быстрый захват тканями и распределение)
  • Бета-фаза: примерно 46 минут (конечная элиминация)
  • Общий описанный диапазон: 8–48 минут; полупериод клиренса в плазме примерно 1 час при дозах 20 мг/м².
• Выведение: примерно 10 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде; < 10 % — с желчью. При меньших дозах (< 2 мг/кг внутривенно у крыс) с мочой в течение 24 часов восстанавливается примерно 18 % неизменённого препарата; при более высоких дозах (8 мг/кг) до 35 % выводится с мочой в неизменённом виде (с калом — нисколько).

Рак желудка:

• В комбинации с 5-ФУ при распространённом заболевании
• В некоторых режимах улучшает общую выживаемость

Рак поджелудочной железы:

• Применяется с гемцитабином и другими препаратами
• Умеренная польза в некоторых протоколах

Рак мочевого пузыря:

• Внутрипузырные инстилляции при мышечно-неинвазивном заболевании
• Частота ответа 30–60 %

Другие виды рака:

• Рак молочной железы, яичников, колоректальный, рак лёгкого (различные схемы)
• Редко применяется в монотерапии

• Распространённый рак желудка
• Рак поджелудочной железы
• Мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря (внутрипузырно)
• Другие солидные опухоли (в составе комбинированных схем)

Обычно применяется в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами.

• Тяжёлая гиперчувствительность к митомицину
• Тяжёлая миелосупрессия
• Исходный креатинин > 1,7 мг/дл или КК < 60 мл/мин
• Беременность и грудное вскармливание

Дозолимитирующая токсичность:

• Отсроченная миелосупрессия: часто тяжёлая, надир через 3–4 недели

Очень частые:

• Тяжёлое угнетение костного мозга (анемия, нейтропения, тромбоцитопения)
• Тошнота, рвота
• Утомляемость
• Мукозит

Частые:

• Диарея
• Алопеция
• Анорексия
• Слабость

Серьёзные/редкие:

• Гемолитико-уремический синдром (ГУС): серьёзное осложнение (~ 0,1–2 %), потенциально смертельное
  • Микроангиопатическая гемолитическая анемия
  • Тромбоцитопения
  • Почечная недостаточность
• Лёгочная токсичность: пневмонит, фиброз (редко, чаще при больших кумулятивных дозах)
• Кумулятивная нефротоксичность: обычно бессимптомное повышение креатинина
• Экстравазация: везикант — повреждение тканей
• Вторичные злокачественные новообразования: риск лейкоза (редко)

Внутривенная инфузия:

• Обычно: 10–20 мг/м² на дозу
• Как правило, каждые 6–8 недель
• Суммарная кумулятивная доза обычно ограничена 50–60 мг/м² (риск со стороны почек/ГУС)
• В большинстве режимов вводится в комбинации с другими препаратами

Внутрипузырно (мочевой пузырь):

• 40 мг в 40 мл стерильной воды
• Внутрипузырная инстилляция в течение 1–2 часов еженедельно в течение 6 недель
• Еженедельно в качестве поддерживающей терапии

Введение:

• Внутривенно: медленная инфузия (предпочтительно через центральный венозный доступ)
• Везикант — риск экстравазации
• Не вводить струйно

Коррекция дозы:

• Снижать при миелосупрессии или после предшествующей терапии
• Избегать при КК < 60 мл/мин
• Тщательно контролировать функцию почек

• Винка-алкалоиды: повышение нейротоксичности и лёгочной токсичности
• Доксорубицин: повышение кардиотоксичности, лёгочной токсичности
• Лучевая терапия: усиление токсичности (избегать одновременного применения)

Контроль костного мозга (КРИТИЧЕСКИ ВАЖНО):

• Общий анализ крови (ОАК) перед каждой дозой
• Контроль отсроченной миелосупрессии (надир на 3–4-й неделе)
• Возможна кумулятивная миелосупрессия
• ОАК на 21-й день после введения для оценки надира

Профилактика гемолитико-уремического синдрома (ГУС):

• Контроль на признаки ГУС: микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения, почечная недостаточность
• Симптомы: гемоглобинурия, желтуха, снижение диуреза, артериальная гипертензия
• Риск выше при кумулятивных дозах > 50 мг/м²
• Описаны летальные случаи — рекомендованы строгие ограничения кумулятивной дозы
• Известных способов профилактики, кроме ограничения дозы, нет
• Критически важны раннее распознавание и вмешательство

Контроль функции почек:

• Требуется исходный креатинин и КК
• Регулярный контроль во время лечения
• Противопоказан при КК < 60 мл/мин
• Контроль протеинурии

Лёгочная токсичность:

• Острый пневмонит с одышкой, лихорадкой, кашлем
• Хронический фиброз с прогрессирующей одышкой
• Риск выше при кумулятивных дозах > 50 мг/м², одновременном приёме винка-алкалоидов/доксорубицина или предшествующей лучевой терапии
• Контроль респираторных симптомов
• Исходная и периодическая рентгенография или КТ грудной клетки при наличии риска

Экстравазация:

• Везикант — вызывает некроз тканей
• По возможности вводить через центральный венозный доступ
• Постоянный контроль места инфузии
• При экстравазации:
  • Немедленно прекратить инфузию
  • Аспирировать остаточный препарат
  • Приложить лёд
  • При тяжёлых поражениях — консультация пластического хирурга

Беременность:

• Тератогенен
• Требуется эффективная контрацепция
• По возможности избегать в I триместре

Обращение с препаратом:

• Цитотоксическое средство — требуются средства индивидуальной защиты
• Соблюдение учрежденческих протоколов работы с цитостатиками

Невосстановленный порошок: хранить при 15–30 °C. Беречь от света. Избегать температур выше 40 °C. Коммерчески доступный порошок митомицина стабилен не менее 4 лет при комнатной температуре при надлежащих условиях хранения.

После восстановления: использовать немедленно. При необходимости восстановленный раствор может храниться при 2–8 °C до 8 часов. Беречь от света. Неиспользованный остаток утилизировать.

Не менее 4 лет (невосстановленный порошок) при надлежащих условиях хранения. Не использовать по истечении срока годности.

Отпускается по рецепту. Применяется только в стационарных условиях / онкологических клиниках. В связи с серьёзными рисками (ГУС, лёгочная токсичность) важны тщательный отбор пациентов и контроль. Должны строго соблюдаться кумулятивные ограничения дозы (обычно 50–60 мг/м²).