Mitomycine

La mitomycine est un antibiotique antitumoral produit par Streptomyces caespitosus. C’est une prodrogue qui nécessite une activation réductive intracellulaire pour devenir un agent alkylant puissant de l’ADN.

Mécanisme d’action

Activation biorédoxible :

La mitomycine est réduite enzymatiquement par des réductases NADPH-dépendantes (et d’autres oxydoréductases cellulaires) pour générer des intermédiaires alkylants réactifs. Cette bioactivation se produit préférentiellement en environnement hypoxique — propriété qui confère une sélectivité vis-à-vis du cœur peu oxygéné des tumeurs solides. La teneur en guanine et cytosine de l’ADN est directement corrélée au degré de liaisons croisées : les régions riches en GC sont préférentiellement ciblées.

Liaisons croisées à l’ADN :

L’espèce activée est un agent alkylant bi- et trifonctionnel. Elle forme des liaisons croisées inter- et intrabrins en ciblant :

• Position N6 de l’adénine et positions O6 et N2 de la guanine (sites principaux)
• Des cassures simple brin sont également provoquées par la mitomycine réduite via un mécanisme radicalaire ; elles sont évitables par des piégeurs de radicaux libres

Les liaisons croisées inhibent la réplication et la transcription de l’ADN et déclenchent l’apoptose. L’action est la plus marquée durant les phases tardive G1 et précoce S du cycle cellulaire, mais la mitomycine est globalement considérée comme non spécifique de phase.

Effets supplémentaires :

• À fortes concentrations, la synthèse de l’ARN cellulaire et des protéines est également supprimée
• A été démontrée in vitro pour inhiber la prolifération des lymphocytes B, T et des macrophages, et altérer la sécrétion d’IFN-γ, TNF-α et IL-2

Pharmacocinétique

La mitomycine est inégalement absorbée par voie digestive et doit donc être administrée par voie intraveineuse.

• Pic plasmatique (Cmax) : environ 0,4 µg/mL après des doses de 20 mg/m² ; disparaît rapidement du sang après injection.
• Volume de distribution / distribution tissulaire : largement distribuée. Concentrations les plus élevées dans les reins, suivis des muscles, des yeux, des poumons, de l’intestin et de l’estomac. Le médicament n’est pas détectable dans le foie, la rate ou le cerveau — ces organes inactivent rapidement la mitomycine. Ne franchit pas la barrière hématoencéphalique. Les concentrations sont généralement plus élevées dans le tissu cancéreux que dans le tissu normal.
• Liaison aux protéines : environ 70 à 80 %.
• Métabolisme : principalement hépatique ; extraction hépatique d’environ 20 %. Largement métabolisée (> 90 % de la dose) ; les produits d’inactivation ne sont pas entièrement identifiés. La bioactivation de la mitomycine en sa forme alkylante par des sonicats de cellules tumorales nécessite des conditions hypoxiques et un système générateur de NADPH.
• Clairance : environ 0,3–0,4 L/h/kg.
• Demi-vie (biphasique) :
  • Phase α : 5–10 minutes (captation et distribution tissulaires rapides)
  • Phase β : environ 46 minutes (élimination terminale)
  • Plage globale rapportée : 8 à 48 minutes ; demi-temps de clairance plasmatique d’environ 1 heure aux doses de 20 mg/m².
• Excrétion : environ 10 % de la dose excrétée inchangée dans l’urine ; < 10 % retrouvée dans la bile. Aux doses plus faibles (< 2 mg/kg IV chez le rat), la récupération urinaire du produit inchangé est d’environ 18 % en 24 heures ; aux doses plus élevées (8 mg/kg), jusqu’à 35 % sont excrétés inchangés dans l’urine (aucun dans les fèces).

Cancer gastrique :

• En association avec le 5-FU dans les formes avancées
• Améliore la survie globale dans certains schémas

Cancer du pancréas :

• Utilisé avec la gemcitabine et d’autres agents
• Bénéfice modeste dans certains protocoles

Cancer de la vessie :

• Instillation intravésicale dans les formes non infiltrantes
• Taux de réponse 30–60 %

Autres cancers :

• Cancers du sein, de l’ovaire, colorectal, du poumon (schémas divers)
• Rarement utilisée en monothérapie

• Cancer gastrique avancé
• Cancer du pancréas
• Cancer de la vessie non infiltrant le muscle (intravésical)
• Divers autres cancers solides (en association)

Habituellement utilisée en association avec d’autres chimiothérapies.

• Hypersensibilité sévère à la mitomycine
• Suppression médullaire sévère
• Créatininémie initiale > 1,7 mg/dL ou ClCr < 60 mL/min
• Grossesse et allaitement

Toxicité dose-limitante :

• Myélosuppression retardée : souvent sévère, nadir à 3–4 semaines

Très fréquents :

• Suppression médullaire sévère (anémie, neutropénie, thrombopénie)
• Nausées, vomissements
• Fatigue
• Mucite

Fréquents :

• Diarrhée
• Alopécie
• Anorexie
• Faiblesse

Graves/rares :

• Syndrome hémolytique et urémique (SHU) : complication grave (~ 0,1–2 %), potentiellement mortelle
  • Anémie hémolytique microangiopathique
  • Thrombopénie
  • Insuffisance rénale
• Toxicité pulmonaire : pneumopathie, fibrose (rare, plus fréquente à doses cumulées élevées)
• Néphrotoxicité cumulative : généralement élévation asymptomatique de la créatinine
• Extravasation : vésicante — lésions tissulaires
• Tumeurs malignes secondaires : risque de leucémie (rare)

Perfusion IV :

• Typique : 10 à 20 mg/m² par dose
• Habituellement toutes les 6 à 8 semaines
• Dose cumulée totale généralement limitée à 50 à 60 mg/m² (risque rénal/SHU)
• Administrée en association avec d’autres agents dans la plupart des schémas

Intravésicale (vessie) :

• 40 mg dans 40 mL d’eau stérile
• Instillée dans la vessie pendant 1 à 2 heures, hebdomadaire pendant 6 semaines
• Hebdomadaire en entretien

Administration :

• IV : perfusion lente (de préférence sur voie centrale)
• Vésicante — risque d’extravasation
• Ne pas administrer en bolus IV

Modifications posologiques :

• Réduire en cas de myélosuppression ou de traitement antérieur
• À éviter si ClCr < 60 mL/min
• Surveiller étroitement la fonction rénale

• Alcaloïdes de la pervenche : neurotoxicité et toxicité pulmonaire accrues
• Doxorubicine : cardiotoxicité et toxicité pulmonaire accrues
• Radiothérapie : toxicité majorée (éviter le traitement concomitant)

Surveillance médullaire (CRITIQUE) :

• Hémogramme avant chaque dose
• Surveiller la myélosuppression retardée (nadir semaines 3–4)
• Possible suppression médullaire cumulative
• Hémogramme au jour 21 après le traitement pour surveiller le nadir

Prévention du SHU :

• Surveiller : anémie hémolytique microangiopathique, thrombopénie, insuffisance rénale
• Symptômes : hémoglobinurie, ictère, diminution de la diurèse, hypertension
• Risque accru au-delà de 50 mg/m² cumulés
• Cas mortels rapportés — limites cumulatives strictes recommandées
• Pas de prévention connue hors limitation de dose
• Reconnaissance et intervention précoces essentielles

Surveillance de la fonction rénale :

• Créatinine et ClCr de référence requises
• Surveillance régulière pendant le traitement
• Contre-indiquée si ClCr < 60 mL/min
• Surveiller la protéinurie

Toxicité pulmonaire :

• Pneumopathie aiguë avec dyspnée, fièvre, toux
• Fibrose chronique avec dyspnée progressive
• Risque accru au-delà de 50 mg/m² cumulés, en cas d’association à des alcaloïdes de la pervenche/doxorubicine, ou après radiothérapie
• Surveiller les symptômes respiratoires
• Radiographie thoracique ou TDM initiale et périodique chez les patients à risque

Extravasation :

• Vésicante — entraîne une nécrose tissulaire
• Administrer sur voie centrale si possible
• Surveiller en continu le site IV
• En cas d’extravasation :
  • Arrêter immédiatement la perfusion
  • Aspirer le produit résiduel
  • Appliquer de la glace
  • Consultation de chirurgie plastique pour les cas sévères

Grossesse :

• Tératogène
• Contraception efficace requise
• Éviter le premier trimestre si possible

Manipulation :

• Cytotoxique — équipement de protection requis
• Protocoles institutionnels de manipulation des chimiothérapies

Poudre non reconstituée : à conserver entre 15 et 30 °C. À l’abri de la lumière. Éviter les températures supérieures à 40 °C. La poudre commerciale est stable au moins 4 ans à température ambiante lorsque correctement conservée.

Après reconstitution : utiliser immédiatement. Si nécessaire, la solution reconstituée peut être conservée entre 2 et 8 °C pendant 8 heures maximum. À l’abri de la lumière. Jeter toute portion inutilisée.

Au moins 4 ans (poudre non reconstituée) lorsque correctement conservée. Ne pas utiliser après la date de péremption.

Soumis à prescription médicale. Usage hospitalier/oncologique uniquement. En raison des risques graves (SHU, toxicité pulmonaire), une sélection soigneuse des patients et une surveillance sont essentielles. Les limites strictes de dose cumulée (typiquement 50 à 60 mg/m²) doivent être respectées.