Mitomycin

Mitomycin ist ein antitumorales Antibiotikum, das von Streptomyces caespitosus produziert wird. Es ist ein Prodrug, das innerhalb der Zelle reduktiv aktiviert werden muss, um zu einem potenten DNA-Alkylanz zu werden.

Wirkmechanismus

Biorduktive Aktivierung:

Mitomycin wird durch NADPH-abhängige Reduktasen (und andere zelluläre Oxidoreduktasen) enzymatisch zu reaktiven alkylierenden Zwischenstufen reduziert. Diese Bioaktivierung erfolgt bevorzugt in hypoxischer Umgebung — eine Eigenschaft, die Selektivität gegenüber dem schlecht oxygenierten Kern solider Tumoren vermittelt. Der Guanin- und Cytosingehalt der DNA korreliert direkt mit dem Ausmaß der Quervernetzung: GC-reiche Regionen werden bevorzugt angegriffen.

DNA-Quervernetzung:

Die aktivierte Spezies ist ein bi- und trifunktionelles Alkylanz. Sie bildet Inter- und Intrastrang-Quervernetzungen und zielt auf:

• N6-Position des Adenins sowie O6- und N2-Positionen des Guanins (primäre Quervernetzungsstellen)
• Einzelstrangbrüche durch reduziertes Mitomycin via Radikalmechanismus; durch Radikalfänger verhinderbar

Die Quervernetzung hemmt DNA-Replikation und -Transkription und löst letztlich Apoptose aus. Die Wirkung ist in der späten G1- und frühen S-Phase am stärksten ausgeprägt; insgesamt gilt Mitomycin als zellzyklusphasen-unspezifisch.

Zusatzeffekte:

• In hohen Konzentrationen werden auch zelluläre RNA- und Proteinsynthese supprimiert
• In vitro wurde gezeigt, dass Mitomycin die Proliferation von B-Zellen, T-Zellen und Makrophagen hemmt und die Sekretion von IFN-γ, TNF-α und IL-2 beeinträchtigt

Pharmakokinetik

Mitomycin wird aus dem Gastrointestinaltrakt nur inkonsistent resorbiert und muss daher intravenös verabreicht werden.

• Spitzenplasmakonzentration (Cmax): ca. 0,4 µg/ml nach Dosen von 20 mg/m²; verschwindet nach Injektion rasch aus dem Blut.
• Verteilungsvolumen / Gewebeverteilung: weit verteilt im Körper. Höchste Konzentrationen in den Nieren, gefolgt von Muskulatur, Augen, Lunge, Darm und Magen. Der Wirkstoff ist in Leber, Milz oder Gehirn nicht nachweisbar — diese Organe inaktivieren Mitomycin rasch. Überquert nicht die Blut-Hirn-Schranke. In Tumorgewebe finden sich in der Regel höhere Konzentrationen als in normalem Gewebe.
• Plasmaproteinbindung: ca. 70–80 %.
• Metabolismus: überwiegend hepatisch; hepatische Extraktion ca. 20 %. Ausgedehnt metabolisiert (> 90 % der Dosis); die Inaktivierungsprodukte sind nicht vollständig identifiziert. Die Bioaktivierung zu der alkylierenden Form durch Tumorzell-Sonikate erfordert hypoxische Bedingungen und ein NADPH-erzeugendes System.
• Clearance: ca. 0,3–0,4 l/h/kg.
• Halbwertszeit (biphasisch):
  • Alpha-Phase: 5–10 Minuten (rasche Gewebeaufnahme und -verteilung)
  • Beta-Phase: ca. 46 Minuten (terminale Elimination)
  • Insgesamt berichteter Bereich: 8–48 Minuten; Plasma-Clearance-Halbzeit ca. 1 Stunde bei 20 mg/m².
• Ausscheidung: ca. 10 % der Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden; < 10 % in der Galle wiedergefunden. Bei niedrigeren Dosen (< 2 mg/kg i. v. bei Ratten) liegt die renale Wiederfindung der unveränderten Substanz innerhalb von 24 Stunden bei ca. 18 %; bei höheren Dosen (8 mg/kg) werden bis zu 35 % unverändert im Urin ausgeschieden (keine in den Fäzes).

Magenkarzinom:

• Kombiniert mit 5-FU bei fortgeschrittener Erkrankung
• Verbessert in einigen Schemata das Gesamtüberleben

Pankreaskarzinom:

• Verwendet mit Gemcitabin und anderen Substanzen
• Moderater Nutzen in einigen Protokollen

Blasenkarzinom:

• Intravesikale Instillation bei nicht-muskelinvasiver Erkrankung
• Ansprechraten 30–60 %

Weitere Krebsarten:

• Mamma-, Ovarial-, kolorektales und Lungenkarzinom (unterschiedliche Schemata)
• Als Monosubstanz selten eingesetzt

• Fortgeschrittenes Magenkarzinom
• Pankreaskarzinom
• Nicht-muskelinvasives Blasenkarzinom (intravesikal)
• Verschiedene weitere solide Tumoren (in Kombinationsschemata)

In der Regel in Kombination mit anderen Chemotherapeutika angewendet.

• Schwere Überempfindlichkeit gegen Mitomycin
• Schwere Knochenmarkdepression
• Ausgangs-Kreatinin > 1,7 mg/dl oder CCr < 60 ml/min
• Schwangerschaft und Stillzeit

Dosislimitierende Toxizität:

• Verzögerte Myelosuppression: oft schwer; Nadir nach 3–4 Wochen

Sehr häufig:

• Schwere Knochenmarkdepression (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie)
• Übelkeit, Erbrechen
• Fatigue
• Mukositis

Häufig:

• Diarrhö
• Alopezie
• Anorexie
• Schwäche

Schwer/Selten:

• Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS): schwere Komplikation (~0,1–2 %), potenziell tödlich
  • Mikroangiopathische hämolytische Anämie
  • Thrombozytopenie
  • Nierenversagen
• Pulmonale Toxizität: Pneumonitis, Fibrose (selten, häufiger bei höheren Kumulativdosen)
• Kumulative Nephrotoxizität: meist asymptomatischer Kreatininanstieg
• Paravasat: vesikant — Gewebeschäden
• Sekundäre maligne Erkrankungen: Leukämierisiko (selten)

i. v. Infusion:

• Typisch: 10–20 mg/m² pro Dosis
• In der Regel alle 6–8 Wochen
• Kumulative Gesamtdosis üblicherweise auf 50–60 mg/m² begrenzt (Nieren-/HUS-Risiko)
• In den meisten Schemata mit anderen Substanzen kombiniert

Intravesikal (Blase):

• 40 mg in 40 ml sterilem Wasser
• Über 1–2 Stunden in die Blase instilliert, wöchentlich über 6 Wochen
• Wöchentliche Erhaltung

Anwendung:

• i. v.: langsame Infusion (möglichst über einen zentralvenösen Zugang)
• Vesikant — Paravasat-Risiko
• Nicht als i. v. Bolus verabreichen

Dosisanpassungen:

• Bei Myelosuppression oder Vortherapie reduzieren
• Bei CCr < 60 ml/min vermeiden
• Nierenfunktion engmaschig überwachen

• Vinca-Alkaloide: erhöhte Neurotoxizität und pulmonale Toxizität
• Doxorubicin: erhöhte Kardiotoxizität und pulmonale Toxizität
• Strahlentherapie: verstärkte Toxizität (gleichzeitige Behandlung vermeiden)

Knochenmarkkontrolle (kritisch):

• Blutbild vor jeder Dosis
• Auf verzögerte Myelosuppression achten (Nadir Woche 3–4)
• Kann kumulativ verstärkt sein
• Blutbild an Tag 21 nach Behandlung zur Nadir-Kontrolle

Prävention des hämolytisch-urämischen Syndroms (HUS):

• Auf HUS achten: mikroangiopathische hämolytische Anämie, Thrombozytopenie, Nierenversagen
• Symptome: Hämoglobinurie, Ikterus, verminderte Urinausscheidung, Hypertonie
• Höheres Risiko ab Kumulativdosen > 50 mg/m²
• Tödliche Fälle berichtet — strikte Kumulativdosis-Grenzen empfohlen
• Außer Dosisbegrenzung keine bekannte Prävention
• Frühzeitige Erkennung und Intervention entscheidend

Kontrolle der Nierenfunktion:

• Ausgangs-Kreatinin und CCr erforderlich
• Während der Therapie regelmäßig kontrollieren
• Bei CCr < 60 ml/min kontraindiziert
• Auf Proteinurie achten

Pulmonale Toxizität:

• Akute Pneumonitis mit Dyspnoe, Fieber, Husten
• Chronische Fibrose mit progredienter Dyspnoe
• Höheres Risiko bei Kumulativdosen > 50 mg/m², gleichzeitiger Anwendung von Vinca-Alkaloiden/Doxorubicin oder vorangegangener Strahlentherapie
• Respiratorische Symptome überwachen
• Bei Risiko Ausgangs- und periodische Röntgen- bzw. CT-Untersuchung des Thorax

Paravasat:

• Vesikant — verursacht Gewebenekrose
• Wenn möglich über einen zentralvenösen Zugang verabreichen
• Infusionsstelle kontinuierlich überwachen
• Bei Paravasat:
  • Infusion sofort stoppen
  • Restwirkstoff aspirieren
  • Kühlung anwenden
  • Bei schweren Befunden plastisch-chirurgisches Konsil

Schwangerschaft:

• Teratogen
• Zuverlässige Empfängnisverhütung erforderlich
• Erstes Trimenon nach Möglichkeit meiden

Handhabung:

• Zytostatikum — Schutzausrüstung erforderlich
• Institutionelle Chemotherapie-Handhabungsprotokolle einhalten

Nicht rekonstituiertes Pulver: bei 15–30 °C lagern. Vor Licht schützen. Temperaturen über 40 °C vermeiden. Handelsübliches Mitomycin-Pulver ist bei sachgerechter Lagerung mindestens 4 Jahre bei Raumtemperatur stabil.

Nach Rekonstitution: sofort verwenden. Falls erforderlich, kann die rekonstituierte Lösung bis zu 8 Stunden bei 2–8 °C aufbewahrt werden. Vor Licht schützen. Nicht verwendete Reste verwerfen.

Mindestens 4 Jahre (nicht rekonstituiertes Pulver) bei sachgerechter Lagerung. Nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig. Anwendung ausschließlich in Krankenhaus/Onkologie. Aufgrund schwerer Risiken (HUS, pulmonale Toxizität) ist eine sorgfältige Patientenauswahl und Überwachung essenziell. Strikte Kumulativdosis-Grenzen (typischerweise 50–60 mg/m²) sind einzuhalten.