Mitomycin

La mitomicina es un antibiótico antitumoral producido por Streptomyces caespitosus. Es un profármaco que requiere activación reductiva en el interior celular para convertirse en un potente agente alquilante del ADN.

Mecanismo de acción

Activación bioreductiva:

La mitomicina es reducida enzimáticamente por reductasas dependientes de NADPH (y por otras oxidorreductasas celulares) para generar intermediarios alquilantes reactivos. Esta bioactivación ocurre preferentemente en entornos hipóxicos — propiedad que confiere selectividad hacia el núcleo poco oxigenado de los tumores sólidos. El contenido de guanina y citosina del ADN se correlaciona directamente con el grado de entrecruzamiento: las regiones ricas en GC son las dianas preferentes.

Entrecruzamiento del ADN:

La especie activada es un agente alquilante bifuncional y trifuncional. Forma entrecruzamientos entre cadenas y dentro de la cadena, dirigidos a:

• Posición N6 de la adenina y posiciones O6 y N2 de la guanina (sitios principales de entrecruzamiento)
• La mitomicina reducida también provoca roturas de cadena sencilla mediante un mecanismo de radicales libres; estas pueden prevenirse con captadores de radicales libres

El entrecruzamiento inhibe la replicación y la transcripción del ADN, lo que finalmente desencadena apoptosis. La acción es más prominente durante las fases G1 tardía y S temprana del ciclo celular, aunque en conjunto la mitomicina se considera no específica de fase del ciclo celular.

Efectos adicionales:

• A concentraciones elevadas, también se suprime la síntesis de ARN y de proteínas celulares
• Se ha demostrado in vitro que inhibe la proliferación de células B, células T y macrófagos, y altera la secreción de IFN-γ, TNF-α e IL-2

Farmacocinética

La mitomicina se absorbe de forma inconsistente desde el tracto gastrointestinal y, por tanto, debe administrarse por vía intravenosa.

• Concentración plasmática máxima (Cmax): aproximadamente 0,4 µg/mL tras dosis de 20 mg/m²; desaparece rápidamente de la sangre tras la inyección.
• Volumen de distribución / distribución tisular: ampliamente distribuida por todo el organismo. Las concentraciones más altas se observan en los riñones, seguidos de músculos, ojos, pulmones, intestinos y estómago. El fármaco no se detecta en hígado, bazo ni cerebro — estos órganos inactivan rápidamente la mitomicina. No atraviesa la barrera hematoencefálica. Generalmente se encuentran concentraciones más altas en el tejido tumoral que en el tejido normal.
• Unión a proteínas: aproximadamente del 70 al 80 %.
• Metabolismo: principalmente hepático; extracción hepática aproximadamente del 20 %. Metabolizada de forma extensa (> 90 % de la dosis); los productos de inactivación no se han identificado por completo. La bioactivación de la mitomicina a su forma alquilante por sonicados de células tumorales requiere condiciones hipóxicas y un sistema generador de NADPH.
• Aclaramiento: aproximadamente 0,3 a 0,4 L/h/kg.
• Semivida (bifásica):
  • Fase alfa: 5 a 10 minutos (captación y distribución tisular rápidas)
  • Fase beta: aproximadamente 46 minutos (eliminación terminal)
  • Rango global notificado: de 8 a 48 minutos; semivida de aclaramiento plasmático aproximadamente 1 hora a dosis de 20 mg/m².
• Excreción: aproximadamente el 10 % de la dosis se excreta inalterada en la orina; < 10 % se recupera en la bilis. A dosis más bajas (< 2 mg/kg IV en ratas), la recuperación urinaria del fármaco inalterado es aproximadamente del 18 % en 24 horas; a dosis más altas (8 mg/kg), hasta el 35 % se excreta inalterado en la orina (nada en heces).

Cáncer gástrico:

• Combinada con 5-FU para la enfermedad avanzada
• Mejora la supervivencia global en algunos regímenes

Cáncer de páncreas:

• Utilizada con gemcitabina y otros agentes
• Beneficio modesto en algunos protocolos

Cáncer de vejiga:

• Instilación intravesical para la enfermedad no músculo-invasiva
• Tasas de respuesta del 30 al 60 %

Otros cánceres:

• Mama, ovario, colorrectal, pulmón (diversos regímenes)
• Rara vez se utiliza como agente único

• Cáncer gástrico avanzado
• Cáncer de páncreas
• Cáncer de vejiga no músculo-invasivo (intravesical)
• Otros tumores sólidos diversos (en regímenes combinados)

Habitualmente se utiliza en combinación con otros agentes de quimioterapia.

• Hipersensibilidad grave a la mitomicina
• Mielosupresión grave
• Creatinina basal > 1,7 mg/dL o aclaramiento de creatinina < 60 mL/min
• Embarazo y lactancia

Toxicidad limitante de la dosis:

• Mielosupresión tardía: frecuentemente grave, con nadir a las 3 o 4 semanas

Muy frecuentes:

• Mielosupresión grave (anemia, neutropenia, trombocitopenia)
• Náuseas, vómitos
• Fatiga
• Mucositis

Frecuentes:

• Diarrea
• Alopecia
• Anorexia
• Debilidad

Graves/raros:

• Síndrome hemolítico urémico (SHU): complicación grave (~ 0,1 a 2 %), potencialmente mortal
  • Anemia hemolítica microangiopática
  • Trombocitopenia
  • Insuficiencia renal
• Toxicidad pulmonar: neumonitis, fibrosis (raras, más frecuentes con dosis acumuladas elevadas)
• Nefrotoxicidad acumulada: habitualmente elevación asintomática de la creatinina
• Extravasación: vesicante — daño tisular
• Neoplasias secundarias: riesgo de leucemia (raro)

Perfusión IV:

• Habitual: de 10 a 20 mg/m² por dosis
• Habitualmente cada 6 a 8 semanas
• La dosis total acumulada se limita habitualmente a 50 a 60 mg/m² (riesgo renal/de SHU)
• En la mayoría de los regímenes se administra en combinación con otros agentes

Intravesical (vejiga):

• 40 mg en 40 mL de agua estéril
• Instilados en la vejiga durante 1 a 2 horas semanalmente durante 6 semanas
• Semanalmente para el mantenimiento

Administración:

• IV: perfusión lenta (preferiblemente por vía central)
• Vesicante — riesgo de extravasación
• No administrar en bolo IV

Modificaciones posológicas:

• Reducir en caso de mielosupresión o tratamiento previo
• Evitar si el aclaramiento de creatinina es < 60 mL/min
• Monitorizar la función renal de cerca

• Alcaloides de la vinca: aumento de la neurotoxicidad y de la toxicidad pulmonar
• Doxorubicina: aumento de la cardiotoxicidad y de la toxicidad pulmonar
• Radiación: toxicidad incrementada (evitar el tratamiento concomitante)

Monitorización de la médula ósea (CRÍTICA):

• Hemograma completo antes de cada dosis
• Vigilar la mielosupresión tardía (nadir en las semanas 3 a 4)
• Puede producirse supresión medular acumulada
• Hemograma el día 21 tras el tratamiento para monitorizar el nadir

Prevención del síndrome hemolítico urémico (SHU):

• Vigilar el SHU: anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, insuficiencia renal
• Síntomas: hemoglobinuria, ictericia, disminución de la diuresis, hipertensión
• Mayor riesgo con dosis acumuladas > 50 mg/m²
• Se han notificado casos mortales — se recomiendan límites estrictos de dosis acumulada
• No existe prevención conocida más allá de limitar la dosis
• El reconocimiento y la intervención precoces son esenciales

Monitorización de la función renal:

• Se requieren creatinina y aclaramiento de creatinina basales
• Monitorizar regularmente durante el tratamiento
• Contraindicada si el aclaramiento de creatinina es < 60 mL/min
• Vigilar la proteinuria

Toxicidad pulmonar:

• Neumonitis aguda con disnea, fiebre, tos
• Fibrosis crónica con disnea progresiva
• Mayor riesgo con dosis acumuladas > 50 mg/m², alcaloides de la vinca/doxorubicina concomitantes o radioterapia previa
• Monitorizar los síntomas respiratorios
• Radiografía o TC de tórax basal y periódica si hay riesgo

Extravasación:

• Vesicante — provoca necrosis tisular
• Administrar a través de vía central si es posible
• Vigilar continuamente el sitio IV
• Si se produce extravasación:
  • Detener la perfusión de inmediato
  • Aspirar el fármaco residual
  • Aplicar hielo
  • Consulta con cirugía plástica en los casos graves

Embarazo:

• Teratogénica
• Se requiere anticoncepción eficaz
• Evitar durante el primer trimestre si es posible

Manipulación:

• Citotóxica — equipos de protección obligatorios
• Protocolos institucionales de manipulación de quimioterapia

Polvo sin reconstituir: conservar entre 15 y 30 °C. Proteger de la luz. Deben evitarse las temperaturas superiores a 40 °C. El polvo comercial de mitomicina es estable durante al menos 4 años a temperatura ambiente cuando se conserva correctamente.

Tras la reconstitución: utilizar inmediatamente. Si es necesario, la solución reconstituida puede conservarse entre 2 y 8 °C hasta 8 horas. Proteger de la luz. Desechar la porción no utilizada.

Al menos 4 años (polvo sin reconstituir) cuando se conserva correctamente. No utilizar después de la fecha de caducidad.

Con receta médica. Uso exclusivo hospitalario u oncológico. Debido a los riesgos graves (SHU, toxicidad pulmonar), son esenciales la selección cuidadosa de los pacientes y la monitorización. Deben respetarse los límites estrictos de dosis acumulada (habitualmente de 50 a 60 mg/m²).