Mitomycine

Mitomycine is een antitumor-antibioticum dat wordt geproduceerd door Streptomyces caespitosus. Het is een prodrug die in de cel reductieve activering vereist om een potent DNA-alkylerend middel te worden.

Werkingsmechanisme

Bioreductieve activering:

Mitomycine wordt enzymatisch gereduceerd door NADPH-afhankelijke reductasen (en andere cellulaire oxidoreductasen) tot reactieve alkylerende tussenproducten. Deze bio-activering vindt bij voorkeur plaats in hypoxische omgevingen — een eigenschap die selectiviteit oplevert ten opzichte van de slecht geoxygeneerde kern van solide tumoren. Het gehalte aan guanine en cytosine in DNA correleert direct met de mate van crosslinking: GC-rijke regio’s worden bij voorkeur aangepakt.

DNA-crosslinking:

De geactiveerde vorm is een bifunctioneel en trifunctioneel alkylerend middel. Het vormt interstreng- en intrastreng-crosslinks en richt zich op:

• N6-positie van adenine en O6- en N2-posities van guanine (primaire crosslinking-locaties)
• Enkelstrengsbreuken worden ook door gereduceerd mitomycine veroorzaakt via een radicalenmechanisme; deze zijn te voorkomen met radicaalvangers.

Crosslinking remt DNA-replicatie en -transcriptie en triggert uiteindelijk apoptose. De werking is het meest uitgesproken tijdens de late G1- en vroege S-fase van de celcyclus, maar mitomycine wordt over het algemeen als celcyclus-fase-niet-specifiek beschouwd.

Aanvullende effecten:

• Bij hoge concentraties worden ook de cellulaire RNA- en eiwitsynthese onderdrukt
• In vitro is aangetoond dat het de proliferatie van B-cellen, T-cellen en macrofagen remt en de secretie van IFN-γ, TNF-α en IL-2 verstoort

Farmacokinetiek

Mitomycine wordt inconsistent geabsorbeerd uit het maag-darmkanaal en moet daarom intraveneus worden toegediend.

• Piekplasmaconcentratie (Cmax): ongeveer 0,4 µg/mL na doses van 20 mg/m²; verdwijnt snel uit het bloed na injectie.
• Verdelingsvolume / weefseldistributie: wijd verspreid door het lichaam. De hoogste concentraties in de nieren, gevolgd door spieren, ogen, longen, darmen en maag. Het geneesmiddel is niet detecteerbaar in lever, milt of hersenen — deze organen inactiveren mitomycine snel. Passeert de bloed-hersenbarrière niet. Hogere concentraties worden over het algemeen aangetroffen in kankerweefsel dan in normaal weefsel.
• Eiwitbinding: ongeveer 70–80%.
• Metabolisme: voornamelijk hepatisch; ongeveer 20% hepatische extractie. Uitgebreid gemetaboliseerd (>90% van de dosis); inactivatieproducten zijn niet volledig geïdentificeerd. Bio-activering van mitomycine tot zijn alkylerende vorm door sonificaten van tumorcellen vereist hypoxische omstandigheden en een NADPH-genererend systeem.
• Klaring: ongeveer 0,3–0,4 L/u/kg.
• Halfwaardetijd (bifasisch):
  • Alfa-fase: 5–10 minuten (snelle weefselopname en distributie)
  • Bèta-fase: ongeveer 46 minuten (terminale eliminatie)
  • Algemeen bereik gerapporteerd: 8–48 minuten; plasmaklaring-halftijd ongeveer 1 uur bij doses van 20 mg/m².
• Uitscheiding: ongeveer 10% van een dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden; <10% teruggevonden in de gal. Bij lagere doses (<2 mg/kg IV bij ratten) is de urinaire terugvinding van onveranderd geneesmiddel ongeveer 18% binnen 24 uur; bij hogere doses (8 mg/kg) wordt tot 35% onveranderd in de urine uitgescheiden (niet in de feces).

Maagcarcinoom:

• Gecombineerd met 5-FU voor gevorderde ziekte
• Verbetert in sommige regimes de algehele overleving

Pancreaskanker:

• Gebruikt met gemcitabine en andere middelen
• Bescheiden voordeel in sommige protocollen

Blaaskanker:

• Intravesicale instillatie voor niet-spierinvasieve ziekte
• Responspercentages 30–60%

Andere kankers:

• Borst-, ovarium-, colorectale en longkanker (diverse regimes)
• Zelden gebruikt als monotherapie

• Gevorderd maagcarcinoom
• Pancreaskanker
• Niet-spierinvasieve blaaskanker (intravesicaal)
• Diverse andere solide tumoren (in combinatieregimes)

Doorgaans gebruikt in combinatie met andere chemotherapeutica.

• Ernstige overgevoeligheid voor mitomycine
• Ernstige beenmergsuppressie
• Baseline-creatinine >1,7 mg/dL of CCr <60 mL/min
• Zwangerschap en borstvoeding

Dosisbeperkende toxiciteit:

• Vertraagde myelosuppressie: vaak ernstig, met dieptepunt na 3–4 weken

Zeer vaak:

• Ernstige beenmergsuppressie (anemie, neutropenie, trombocytopenie)
• Misselijkheid, braken
• Vermoeidheid
• Mucositis

Vaak:

• Diarree
• Alopecia
• Anorexie
• Zwakte

Ernstig/zeldzaam:

• Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS): ernstige complicatie (~0,1–2%), mogelijk fataal
  • Microangiopathische hemolytische anemie
  • Trombocytopenie
  • Nierfalen
• Pulmonale toxiciteit: pneumonitis, fibrose (zeldzaam, vaker bij hogere cumulatieve doses)
• Cumulatieve nefrotoxiciteit: meestal asymptomatische verhoging van het creatinine
• Extravasatie: vesicant — weefselbeschadiging
• Secundaire maligniteiten: risico op leukemie (zeldzaam)

IV-infusie:

• Typisch: 10–20 mg/m² per dosis
• Doorgaans om de 6–8 weken
• Cumulatieve totaaldosis meestal beperkt tot 50–60 mg/m² (renaal/HUS-risico)
• In de meeste regimes gegeven in combinatie met andere middelen

Intravesicaal (blaas):

• 40 mg in 40 mL steriel water
• Wekelijks gedurende 1–2 uur in de blaas geïnstilleerd gedurende 6 weken
• Wekelijks ter onderhoud

Toediening:

• IV: langzame infusie (bij voorkeur via een centrale lijn)
• Vesicant — risico op extravasatie
• Niet toedienen als IV-push

Dosisaanpassingen:

• Verlagen bij myelosuppressie of voorafgaande behandeling
• Vermijden bij CCr <60 mL/min
• Nierfunctie nauwgezet controleren

• Vinca-alkaloïden: verhoogde neurotoxiciteit en pulmonale toxiciteit
• Doxorubicine: verhoogde cardiotoxiciteit, pulmonale toxiciteit
• Bestraling: versterkte toxiciteit (gelijktijdige behandeling vermijden)

Beenmergmonitoring (CRUCIAAL):

• Volledig bloedbeeld vóór elke dosis
• Controle op vertraagde myelosuppressie (dieptepunt week 3–4)
• Kan cumulatieve beenmergsuppressie hebben
• Bloedbeeld op dag 21 na de behandeling om het dieptepunt te controleren

Preventie van hemolytisch-uremisch syndroom (HUS):

• Controle op HUS: microangiopathische hemolytische anemie, trombocytopenie, nierfalen
• Symptomen: hemoglobinurie, geelzucht, verminderde urineproductie, hypertensie
• Hoger risico bij cumulatieve doses >50 mg/m²
• Fatale gevallen gemeld — strikte limieten voor cumulatieve dosis aanbevolen
• Geen bekende preventie behalve het beperken van de dosis
• Vroege herkenning/interventie cruciaal

Controle van de nierfunctie:

• Creatinine en CCr bij baseline vereist
• Regelmatig controleren tijdens de behandeling
• Gecontra-indiceerd bij CCr <60 mL/min
• Controleer op proteïnurie

Pulmonale toxiciteit:

• Acute pneumonitis met dyspneu, koorts, hoest
• Chronische fibrose met progressieve dyspneu
• Hoger risico bij cumulatieve doses >50 mg/m², gelijktijdig gebruik van vinca/doxorubicine of voorafgaande bestraling
• Controleer respiratoire symptomen
• Thoraxröntgenfoto of CT bij baseline en periodiek bij verhoogd risico

Extravasatie:

• Vesicant — veroorzaakt weefselnecrose
• Indien mogelijk toedienen via een centrale lijn
• Continu de IV-plaats bewaken
• Bij extravasatie:
  • Onmiddellijk de infusie staken
  • Het resterende geneesmiddel aspireren
  • IJs toepassen
  • Plastische chirurgie raadplegen bij ernstige gevallen

Zwangerschap:

• Teratogeen
• Effectieve anticonceptie vereist
• Vermijd het eerste trimester indien mogelijk

Hantering:

• Cytotoxisch — persoonlijke beschermingsmiddelen vereist
• Institutionele protocollen voor het hanteren van chemotherapie

Niet gereconstitueerd poeder: bewaren bij 15–30 °C. Tegen licht beschermen. Temperaturen boven 40 °C moeten worden vermeden. Commercieel verkrijgbaar mitomycine-poeder is bij correcte bewaring ten minste 4 jaar stabiel op kamertemperatuur.

Na reconstitutie: direct gebruiken. Indien nodig kan de gereconstitueerde oplossing tot 8 uur bij 2–8 °C worden bewaard. Tegen licht beschermen. Restant weggooien.

Ten minste 4 jaar (niet gereconstitueerd poeder) bij correcte bewaring. Niet gebruiken na de vervaldatum.

Recept vereist. Uitsluitend voor gebruik in het ziekenhuis/de oncologie. Vanwege ernstige risico’s (HUS, pulmonale toxiciteit) zijn zorgvuldige patiëntenselectie en monitoring essentieel. Strikte limieten voor cumulatieve dosis (doorgaans 50–60 mg/m²) moeten worden gerespecteerd.