Мітоміцин

Mitomycin — протипухлинний антибіотик, що продукується Streptomyces caespitosus. Це проліки, які потребують відновної активації всередині клітин, щоб стати потужним алкілуючим агентом ДНК.

Механізм дії

Біоредуктивна активація:

Mitomycin ферментативно відновлюється NADPH-залежними редуктазами (та іншими клітинними оксидоредуктазами) до реактивних алкілуючих проміжних сполук. Ця біоактивація відбувається переважно в гіпоксичних умовах — властивість, що забезпечує селективність до погано оксигенованого ядра солідних пухлин. Вміст гуаніну та цитозину в ДНК прямо корелює зі ступенем перехресного зв’язування: GC-багаті ділянки уражуються переважно.

Перехресне зв’язування ДНК:

Активований агент — біфункціональний та трифункціональний алкілуючий агент. Утворює міжланцюгові та внутрішньоланцюгові перехресні зв’язки, націлюючись на:

• Позицію N6 аденіну та позиції O6 і N2 гуаніну (основні сайти перехресного зв’язування)
• Розриви одного ланцюга також спричиняє відновлений mitomycin через вільнорадикальний механізм; їм можна запобігти вільнорадикальними скавенджерами

Перехресне зв’язування інгібує реплікацію та транскрипцію ДНК, зрештою запускаючи апоптоз. Дія найбільш виражена під час пізньої G1 та ранньої S фази клітинного циклу, але mitomycin загалом вважається нециклоспецифічним.

Додаткові ефекти:

• При високих концентраціях також пригнічуються клітинні синтез РНК і білка
• In vitro показано пригнічення проліферації B-клітин, T-клітин та макрофагів, а також порушення секреції IFN-γ, TNF-α та IL-2

Фармакокінетика

Mitomycin непостійно всмоктується зі шлунково-кишкового тракту, тому має вводитися внутрішньовенно.

• Пікова концентрація в плазмі (Cmax): приблизно 0,4 мкг/мл після доз 20 мг/м²; швидко зникає з крові після ін’єкції.
• Об’єм розподілу / тканинний розподіл: широко розподіляється по тілу. Найвищі концентрації — у нирках, далі — у м’язах, очах, легенях, кишечнику та шлунку. Препарат не виявляється у печінці, селезінці чи мозку — ці органи швидко інактивують mitomycin. Не проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Концентрації в раковій тканині зазвичай вищі, ніж у нормальній.
• Зв’язування з білками: приблизно 70–80 %.
• Метаболізм: переважно печінковий; приблизно 20 % печінкова екстракція. Інтенсивно метаболізується (> 90 % дози); продукти інактивації повністю не ідентифіковані. Біоактивація mitomycin до алкілуючої форми сонікатами пухлинних клітин потребує гіпоксичних умов і NADPH-генеруючої системи.
• Кліренс: приблизно 0,3–0,4 л/год/кг.
• Період напіввиведення (двофазний):
  • Альфа-фаза: 5–10 хвилин (швидке тканинне поглинання та розподіл)
  • Бета-фаза: приблизно 46 хвилин (термінальне виведення)
  • Загальний діапазон: 8–48 хвилин; період напівкліренсу плазми приблизно 1 година при дозах 20 мг/м².
• Виведення: приблизно 10 % дози виводиться з сечею в незміненому вигляді; < 10 % виявляється в жовчі. При нижчих дозах (< 2 мг/кг в/в у щурів) сечова екскреція незміненого препарату становить приблизно 18 % протягом 24 годин; при вищих дозах (8 мг/кг) до 35 % виводиться в незміненому вигляді з сечею (жодного — з калом).

Рак шлунка:

• Комбіновано з 5-ФУ при поширеному захворюванні
• Покращує загальну виживаність у деяких режимах

Рак підшлункової залози:

• Застосовується з gemcitabine та іншими засобами
• Помірна користь у деяких протоколах

Рак сечового міхура:

• Внутрішньоміхурова інстиляція при неінвазивному (без проростання у м’яз) захворюванні
• Частота відповіді 30–60 %

Інші онкологічні захворювання:

• Рак молочної залози, яєчників, колоректальний, рак легені (різні режими)
• Рідко застосовується як монотерапія

• Поширений рак шлунка
• Рак підшлункової залози
• Неінвазивний (без проростання у м’яз) рак сечового міхура (внутрішньоміхурово)
• Різні інші солідні пухлини (у комбінованих режимах)

Зазвичай застосовується в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами.

• Тяжка гіперчутливість до mitomycin
• Тяжке пригнічення кісткового мозку
• Базовий креатинін > 1,7 мг/дл або КК < 60 мл/хв
• Вагітність і грудне вигодовування

Дозолімітуюча токсичність:

• Відстрочена мієлосупресія: часто тяжка, з надиром на 3–4 тижні

Дуже часті:

• Тяжке пригнічення кісткового мозку (анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія)
• Нудота, блювання
• Втома
• Мукозит

Часті:

• Діарея
• Алопеція
• Анорексія
• Слабкість

Серйозні/Рідкісні:

• Гемолітико-уремічний синдром (HUS): серйозне ускладнення (~0,1–2 %), потенційно смертельне
  • Мікроангіопатична гемолітична анемія
  • Тромбоцитопенія
  • Ниркова недостатність
• Легенева токсичність: пневмоніт, фіброз (рідко, частіше при вищих кумулятивних дозах)
• Кумулятивна нефротоксичність: зазвичай безсимптомне підвищення креатиніну
• Екстравазація: везикант — пошкодження тканин
• Вторинні злоякісні новоутворення: ризик лейкемії (рідко)

В/в інфузія:

• Зазвичай: 10–20 мг/м² на дозу
• Зазвичай кожні 6–8 тижнів
• Загальна кумулятивна доза зазвичай обмежена 50–60 мг/м² (ризик ниркових ускладнень/HUS)
• Зазвичай у комбінації з іншими засобами

Внутрішньоміхурово (сечовий міхур):

• 40 мг у 40 мл стерильної води
• Інстиляція в сечовий міхур протягом 1–2 годин щотижня протягом 6 тижнів
• Щотижня для підтримки

Введення:

• В/в: повільна інфузія (бажано через центральний катетер)
• Везикант — ризик екстравазації
• Не вводити струменево в/в

Корекції дози:

• Зменшити при мієлосупресії або попередньому лікуванні
• Уникати, якщо КК < 60 мл/хв
• Ретельно контролювати функцію нирок

• Алкалоїди барвінку: підвищена нейротоксичність і легенева токсичність
• Doxorubicin: підвищена кардіотоксичність, легенева токсичність
• Опромінення: посилена токсичність (уникати одночасного лікування)

Моніторинг кісткового мозку (КРИТИЧНО):

• Загальний аналіз крові перед кожною дозою
• Контролювати відстрочену мієлосупресію (надир тижні 3–4)
• Може мати кумулятивне пригнічення кісткового мозку
• Аналіз крові на день 21 після лікування для контролю надиру

Профілактика гемолітико-уремічного синдрому (HUS):

• Контролювати на HUS: мікроангіопатична гемолітична анемія, тромбоцитопенія, ниркова недостатність
• Симптоми: гемоглобінурія, жовтяниця, зменшений діурез, артеріальна гіпертензія
• Вищий ризик при кумулятивних дозах > 50 мг/м²
• Повідомлялися смертельні випадки — рекомендовані суворі обмеження кумулятивної дози
• Відомої профілактики, окрім обмеження дози, немає
• Критично важливе раннє розпізнавання/втручання

Моніторинг функції нирок:

• Потрібен вихідний креатинін і КК
• Регулярно контролювати під час лікування
• Протипоказано при КК < 60 мл/хв
• Контролювати протеїнурію

Легенева токсичність:

• Гострий пневмоніт із задишкою, лихоманкою, кашлем
• Хронічний фіброз з прогресуючою задишкою
• Вищий ризик при кумулятивних дозах > 50 мг/м², одночасних алкалоїдах барвінку/doxorubicin або попередньому опроміненні
• Контролювати респіраторні симптоми
• Базова та періодична рентгенограма або КТ грудної клітки при ризику

Екстравазація:

• Везикант — спричиняє некроз тканин
• За можливості вводити через центральний катетер
• Безперервно контролювати місце в/в
• При екстравазації:
  • Негайно припинити інфузію
  • Аспірувати залишок препарату
  • Прикласти лід
  • Консультація пластичного хірурга у тяжких випадках

Вагітність:

• Тератогенний
• Необхідна ефективна контрацепція
• За можливості уникати першого триместру

Поводження:

• Цитотоксичний — потрібне захисне обладнання
• Інституційні протоколи поводження з хіміотерапією

Невідновлений порошок: зберігати при 15–30 °C. Берегти від світла. Температур вище 40 °C слід уникати. Комерційно доступний порошок mitomycin стабільний щонайменше 4 роки при кімнатній температурі за належного зберігання.

Після відновлення: використати одразу. За потреби відновлений розчин можна зберігати при 2–8 °C до 8 годин. Берегти від світла. Невикористану частину утилізувати.

Щонайменше 4 роки (невідновлений порошок) при належному зберіганні. Не використовувати після закінчення терміну придатності.

Відпускається за рецептом. Лише в умовах лікарні/онкологічного закладу. Через серйозні ризики (HUS, легенева токсичність) необхідні ретельний підбір пацієнтів та моніторинг. Слід дотримуватися суворих обмежень кумулятивної дози (зазвичай 50–60 мг/м²).