Mitomicina

La mitomicina è un antibiotico antitumorale prodotto da Streptomyces caespitosus. È un profarmaco che richiede attivazione riduttiva all’interno delle cellule per diventare un potente agente alchilante del DNA.

Meccanismo d’azione

Attivazione bioriducibile:

La mitomicina viene ridotta enzimaticamente da reduttasi NADPH-dipendenti (e altre ossidoreduttasi cellulari) generando intermedi alchilanti reattivi. Questa bioattivazione avviene preferenzialmente in ambienti ipossici — proprietà che conferisce selettività verso il nucleo poco ossigenato dei tumori solidi. Il contenuto di guanina e citosina del DNA è direttamente correlato al grado di cross-linking: le regioni ricche di GC sono colpite preferenzialmente.

Cross-linking del DNA:

La specie attivata è un agente alchilante bifunzionale e trifunzionale. Forma cross-link interfilamentari e intrafilamentari, colpendo:

• Posizione N6 dell’adenina e posizioni O6 e N2 della guanina (siti principali di cross-linking)
• Rotture a singolo filamento sono causate anche dalla mitomicina ridotta tramite un meccanismo a radicali liberi; queste sono prevenibili con scavenger di radicali liberi

Il cross-linking inibisce replicazione e trascrizione del DNA, innescando in ultima analisi l’apoptosi. L’azione è più marcata durante le fasi G1 tardiva e S precoce del ciclo cellulare, ma la mitomicina è considerata complessivamente non specifica per fase del ciclo cellulare.

Effetti aggiuntivi:

• Ad alte concentrazioni, sopprime anche la sintesi cellulare di RNA e proteine
• In vitro inibisce la proliferazione di linfociti B, T e macrofagi e la secrezione di IFN-γ, TNF-α e IL-2

Farmacocinetica

La mitomicina è assorbita in modo incostante dal tratto gastrointestinale e deve quindi essere somministrata per via endovenosa.

• Concentrazione plasmatica di picco (Cmax): circa 0,4 µg/mL dopo dosi di 20 mg/m²; scompare rapidamente dal sangue dopo l’iniezione.
• Volume di distribuzione / distribuzione tissutale: ampiamente distribuita in tutto il corpo. Le concentrazioni più elevate sono nei reni, seguiti da muscoli, occhi, polmoni, intestino e stomaco. Il farmaco è non rilevabile in fegato, milza o cervello — questi organi inattivano rapidamente la mitomicina. Non attraversa la barriera ematoencefalica. Concentrazioni più elevate sono generalmente riscontrate nel tessuto neoplastico rispetto al tessuto sano.
• Legame proteico: circa 70–80%.
• Metabolismo: principalmente epatico; circa il 20% di estrazione epatica. Estesamente metabolizzata (>90% della dose); i prodotti di inattivazione non sono stati pienamente identificati. La bioattivazione della mitomicina nella sua forma alchilante da parte dei sonicati delle cellule tumorali richiede condizioni di ipossia e un sistema generante NADPH.
• Clearance: circa 0,3–0,4 L/h/kg.
• Emivita (bifasica):
  • Fase alfa: 5–10 minuti (captazione e distribuzione tissutale rapida)
  • Fase beta: circa 46 minuti (eliminazione terminale)
  • Intervallo complessivo riportato: 8–48 minuti; tempo di clearance plasmatica circa 1 ora alle dosi di 20 mg/m².
• Escrezione: circa il 10% di una dose è escreto immodificato nelle urine; <10% recuperato nella bile. A dosi inferiori (<2 mg/kg EV nei ratti), il recupero urinario di farmaco immodificato è circa il 18% entro 24 ore; a dosi maggiori (8 mg/kg) fino al 35% è escreto immodificato nelle urine (nessuno nelle feci).

Carcinoma gastrico:

• Associata al 5-FU per malattia avanzata
• Migliora la sopravvivenza globale in alcuni regimi

Carcinoma pancreatico:

• Utilizzata con gemcitabina e altri agenti
• Beneficio modesto in alcuni protocolli

Carcinoma della vescica:

• Istillazione intravescicale per malattia non muscolo-invasiva
• Tassi di risposta 30–60%

Altri tumori:

• Carcinoma mammario, ovarico, colorettale, polmonare (vari regimi)
• Raramente utilizzata come agente singolo

• Carcinoma gastrico avanzato
• Carcinoma pancreatico
• Carcinoma della vescica non muscolo-invasivo (intravescicale)
• Vari altri tumori solidi (in regimi di associazione)

Solitamente utilizzata in associazione con altri agenti chemioterapici.

• Grave ipersensibilità a mitomicina
• Grave soppressione midollare
• Creatinina basale >1,7 mg/dL o CCr <60 mL/min
• Gravidanza e allattamento

Tossicità dose-limitante:

• Mielosoppressione ritardata: spesso grave, con nadir a 3–4 settimane

Molto comuni:

• Grave soppressione midollare (anemia, neutropenia, trombocitopenia)
• Nausea, vomito
• Affaticamento
• Mucosite

Comuni:

• Diarrea
• Alopecia
• Anoressia
• Debolezza

Gravi/rari:

• Sindrome emolitico-uremica (HUS): complicanza grave (~0,1–2%), potenzialmente fatale
  • Anemia emolitica microangiopatica
  • Trombocitopenia
  • Insufficienza renale
• Tossicità polmonare: polmonite, fibrosi (rara, più comune con dosi cumulative elevate)
• Nefrotossicità cumulativa: di solito aumento asintomatico della creatinina
• Stravaso: vescicante — danno tissutale
• Neoplasie secondarie: rischio di leucemia (raro)

Infusione EV:

• Tipico: 10–20 mg/m² per dose
• Solitamente ogni 6–8 settimane
• Dose cumulativa totale solitamente limitata a 50–60 mg/m² (rischio renale/HUS)
• Somministrata in associazione con altri agenti nella maggior parte dei regimi

Intravescicale (vescica):

• 40 mg in 40 mL di acqua sterile
• Istillata in vescica per 1–2 ore settimanalmente per 6 settimane
• Settimanale per il mantenimento

Somministrazione:

• EV: infusione lenta (preferibilmente tramite catetere centrale)
• Vescicante — rischio di stravaso
• Non somministrare come push EV

Modifiche di dose:

• Ridurre per mielosoppressione o precedente trattamento
• Evitare se CCr <60 mL/min
• Monitorare attentamente la funzione renale

• Alcaloidi della vinca: aumentata neurotossicità e tossicità polmonare
• Doxorubicina: aumentata cardiotossicità, tossicità polmonare
• Radioterapia: tossicità potenziata (evitare trattamento concomitante)

Monitoraggio midollare (CRITICO):

• Emocromo prima di ogni dose
• Monitorare la mielosoppressione ritardata (nadir settimane 3–4)
• Possibile soppressione midollare cumulativa
• Emocromo al giorno 21 dopo il trattamento per monitorare il nadir

Prevenzione della sindrome emolitico-uremica (HUS):

• Monitorare per HUS: anemia emolitica microangiopatica, trombocitopenia, insufficienza renale
• Sintomi: emoglobinuria, ittero, ridotta diuresi, ipertensione
• Maggior rischio con dosi cumulative >50 mg/m²
• Sono stati segnalati casi fatali — raccomandati limiti rigorosi di dose cumulativa
• Nessuna prevenzione nota oltre alla limitazione della dose
• Riconoscimento/intervento precoce critici

Monitoraggio della funzione renale:

• Necessari creatinina e CCr basali
• Monitorare regolarmente durante il trattamento
• Controindicata se CCr <60 mL/min
• Monitorare la proteinuria

Tossicità polmonare:

• Polmonite acuta con dispnea, febbre, tosse
• Fibrosi cronica con dispnea progressiva
• Maggior rischio con dosi cumulative >50 mg/m², concomitante vinca/doxorubicina o pregressa radioterapia
• Monitorare i sintomi respiratori
• Rx torace o TC basale e periodica nei pazienti a rischio

Stravaso:

• Vescicante — causa necrosi tissutale
• Somministrare tramite catetere centrale se possibile
• Monitorare continuamente il sito EV
• Se si verifica stravaso:
  • Interrompere immediatamente l’infusione
  • Aspirare il farmaco residuo
  • Applicare ghiaccio
  • Consulenza di chirurgia plastica per casi gravi

Gravidanza:

• Teratogena
• Necessaria contraccezione efficace
• Evitare nel primo trimestre se possibile

Manipolazione:

• Citotossica — necessari dispositivi di protezione
• Protocolli istituzionali di manipolazione della chemioterapia

Polvere non ricostituita: conservare a 15–30 °C. Proteggere dalla luce. Evitare temperature superiori a 40 °C. La polvere di mitomicina disponibile in commercio è stabile per almeno 4 anni a temperatura ambiente se conservata correttamente.

Dopo ricostituzione: utilizzare immediatamente. Se necessario, la soluzione ricostituita può essere conservata a 2–8 °C per un massimo di 8 ore. Proteggere dalla luce. Eliminare la porzione non utilizzata.

Almeno 4 anni (polvere non ricostituita) se conservata correttamente. Non utilizzare dopo la data di scadenza.

Richiesta prescrizione medica. Uso esclusivamente ospedaliero/oncologico. Per i rischi gravi (HUS, tossicità polmonare), sono essenziali un’attenta selezione dei pazienti e un monitoraggio rigoroso. Devono essere rispettati limiti rigorosi di dose cumulativa (tipicamente 50–60 mg/m²).