Mirvetuximab soravtansina

O mirvetuximab soravtansina é um conjugado anticorpo-fármaco (ADC) que transporta uma carga citotóxica até às células tumorais que apresentam o recetor alfa de folato (FRα). Tem três partes: um anticorpo IgG1 concebido por engenharia genética dirigido contra o FRα (produzido em células de ovário de hamster chinês por tecnologia de ADN recombinante), um ligante sulfo-SPDB clivável e o DM4, um maitansinoide com ação antitubulina. Em média, estão ligadas 3,4 moléculas de DM4 a cada anticorpo.

Mecanismo de ação

• Alvo: o FRα encontra-se na superfície de muitas células do cancro epitelial do ovário, incluindo metástases e recidivas, enquanto a sua distribuição nos tecidos normais é restrita.
• Captação: o anticorpo liga-se ao FRα com elevada afinidade e o complexo é internalizado pela célula por endocitose mediada por recetores.
• Libertação da carga: no interior da célula, as proteases clivam o ligante e o DM4 livre é libertado.
• Morte celular: o DM4 perturba a rede de microtúbulos, provocando a paragem do ciclo celular e a apoptose.
• Efeito bystander: o DM4 é neutro e lipofílico, pelo que pode atravessar as membranas celulares e matar também as células tumorais vizinhas que não têm FRα.
• Exposição e toxicidade: uma maior exposição foi associada a mais reações adversas oculares e a neuropatia periférica de grau 2 ou superior.
• Eletrofisiologia cardíaca: à dose recomendada, não houve aumento médio do QTc superior a 10 ms.

Farmacocinética

• Exposição: administrado apenas por perfusão intravenosa. Após o primeiro ciclo de 3 semanas a 6 mg/kg de AIBW, o conjugado intacto teve uma Cmax média de 137,3 µg/mL e uma AUC média ao longo do intervalo posológico de 20,65 h·mg/mL. O DM4 não conjugado teve uma Cmax de 4,11 ng/mL (AUC 530 h·ng/mL) e o seu metabolito S-metil-DM4 uma Cmax de 6,98 ng/mL (AUC 1848 h·ng/mL). O conjugado atinge o pico perto do fim da perfusão, o DM4 cerca de 2 dias depois e o S-metil-DM4 cerca de 3 dias depois. O estado estacionário é atingido num ciclo, com acumulação mínima.
• Distribuição: volume de distribuição médio no estado estacionário do conjugado de 2,63 L. O DM4 e o S-metil-DM4 estão ligados às proteínas plasmáticas em mais de 99 % in vitro.
• Metabolismo: prevê-se que a parte de anticorpo seja degradada em pequenos péptidos pelo catabolismo proteico normal. O DM4 livre é reduzido e S-metilado a S-metil-DM4; ambos são metabolizados pela CYP3A4. São os principais metabolitos em circulação, correspondendo a cerca de 0,4 % e 1,4 % da AUC do conjugado.
• Eliminação: depuração plasmática total média do conjugado de 18,9 mL/hora; semivida terminal de cerca de 4,9 dias após a primeira dose (DM4 cerca de 2,8 dias, S-metil-DM4 cerca de 5,1 dias). O S-metil-DM4 e a DM4-sulfo-SPDB-lisina são os principais metabolitos encontrados na urina nas 24 horas seguintes à perfusão.
• Populações especiais: as recomendações de dose para os doentes idosos e para o compromisso renal ou hepático são indicadas em Administração e posologia.

• Cancro do ovário, das trompas de Falópio ou primário do peritoneu: monoterapia em adultos com cancro epitelial seroso de alto grau do ovário, das trompas de Falópio ou primário do peritoneu, resistente à platina e positivo para o recetor alfa de folato (FRα), que receberam um a três regimes de tratamento sistémico anteriores.
• Estado do FRα: são elegíveis os doentes cujos tumores apresentam, em pelo menos 75 % das células tumorais viáveis, uma coloração membranar moderada (2+) e/ou forte (3+) por imuno-histoquímica, avaliada com um dispositivo médico de diagnóstico in vitro com marcação CE para este fim. Se não houver nenhum disponível, utiliza-se um teste alternativo validado.

• Hipersensibilidade ao mirvetuximab soravtansina ou a qualquer um dos excipientes (ácido acético glacial, acetato de sódio, sacarose, polissorbato 20, água para preparações injetáveis).

As frequências apresentadas em seguida provêm de quatro estudos clínicos agrupados em 682 doentes com cancro epitelial do ovário, das trompas de Falópio ou primário do peritoneu, tratados com 6 mg/kg de AIBW a cada 3 semanas (mediana de tratamento de 19,1 semanas). As reações mais frequentes são visão turva (43 %), náuseas (41 %), diarreia (39 %), fadiga (35 %), dor abdominal (30 %), queratopatia (29 %), olho seco (27 %), obstipação (26 %), vómitos (23 %), apetite diminuído (22 %), neuropatia periférica (20 %), cefaleia (19 %), astenia (18 %), AST aumentada (16 %) e artralgia (16 %).

Muito frequentes (≥1/10): infeção do trato urinário, anemia, trombocitopenia, apetite diminuído, hipomagnesemia, neuropatia periférica, cefaleia, queratopatia, catarata, visão turva, fotofobia, dor ocular, olho seco, pneumonite, dispneia, tosse, diarreia, dor abdominal, obstipação, distensão abdominal, vómitos, náuseas, artralgia, fadiga, AST e ALT aumentadas.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): neutropenia, hipocaliemia, desidratação, insónia, disgeusia, tonturas, mal-estar ocular, hipertensão, ascite, doença do refluxo gastroesofágico, estomatite, dispepsia, hiperbilirrubinemia, prurido, mialgia, dorsalgia, dor nas extremidades, espasmos musculares, pirexia, fosfatase alcalina no sangue aumentada, gama-glutamiltransferase aumentada, peso diminuído, reação relacionada com a perfusão ou hipersensibilidade.

O RCM agrupa termos relacionados: por exemplo, «queratopatia» inclui erosão da córnea, opacidade e depósitos da córnea, queratite e queratite punctata, e «visão turva» inclui também acuidade visual reduzida, compromisso visual, diplopia e flutuadores vítreos.

Reações importantes e graves:

• Afeções oculares: as reações oculares (termos agrupados) ocorreram em 59 % dos doentes; 11 % tiveram grau 3 e menos de 1 % grau 4. As mais frequentes de grau 3 ou superior foram visão turva e queratopatia (5 % cada) e catarata (4 %). A mediana do tempo até à primeira reação ocular foi de 5,1 semanas. Dos doentes afetados, 53 % recuperaram completamente e 38 % melhoraram em parte; no último seguimento, 0,3 % (2 de 682) ainda tinham um acontecimento ocular de grau 3 ou superior. As reações oculares levaram a atrasos da dose em 24 %, a reduções da dose em 15 % e à descontinuação permanente em 1 %.
• Pneumonite: a pneumonite (termos agrupados, incluindo doença pulmonar intersticial) ocorreu em 10 %, com grau 3 em 0,9 % e grau 4 em 0,2 %. Dois doentes (0,3 %) morreram de insuficiência respiratória, um no contexto de pneumonite de grau 1 com metástases pulmonares e outro por causa desconhecida sem pneumonite. A mediana do tempo até ao início foi de 18,1 semanas. Levou a atrasos em 3 %, a reduções da dose em 1 % e à descontinuação permanente em 3 %.
• Neuropatia periférica: ocorreu em 36 % (termos agrupados), de grau 3 em 3 %, numa mediana de 5,9 semanas. Levou a atrasos em 2 %, a reduções da dose em 4 % e à descontinuação permanente em 0,7 %.
• Outras reações graves: as mais frequentemente notificadas foram pneumonite (4 %), obstrução do intestino delgado (3 %), obstrução intestinal (3 %), derrame pleural (2 %), dor abdominal (2 %), desidratação (1 %), obstipação (1 %), náuseas (1 %), ascite (1 %) e trombocitopenia (menos de 1 %).
• Alterações da dose e descontinuação: as reações que mais frequentemente levaram a redução ou atraso da dose foram visão turva (17 %), queratopatia (10 %), olho seco (5 %), neutropenia (5 %), queratite (4 %), catarata (3 %), acuidade visual reduzida (3 %), trombocitopenia (3 %), neuropatia periférica (3 %) e pneumonite (3 %). No conjunto, 12 % dos doentes interromperam permanentemente o tratamento devido a uma reação adversa, mais frequentemente por doenças gastrointestinais (4 %) e doenças respiratórias (3 %).

Não foram realizados estudos clínicos de interação medicamentosa com o mirvetuximab soravtansina. A carga livre DM4 é um substrato da CYP3A4.

• Inibidores fortes da CYP3A4 (por exemplo, ceritinib, claritromicina, cobicistato, idelalisib, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, posaconazol, ritonavir, telitromicina, voriconazol): podem aumentar a exposição ao DM4 não conjugado e, assim, o risco de reações adversas. Se não puderem ser evitados, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a reações adversas.
• Indutores fortes da CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina): podem diminuir a exposição ao DM4 não conjugado.
• Colírios: os colírios com esteroides tópicos e os colírios lubrificantes fazem parte do plano de tratamento; deve deixar-se um intervalo de pelo menos 15 minutos entre eles (ver Administração e posologia).

O tratamento tem de ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência em medicamentos anticancerígenos. O estado do FRα tem de ser primeiro confirmado (ver Indicações). O mirvetuximab soravtansina é administrado apenas por perfusão intravenosa, após diluição com glucose a 5 %, através de um filtro em linha de poliétersulfona (PES) de 0,2 ou 0,22 µm. Contém um componente citotóxico ligado ao anticorpo, pelo que se aplicam regras especiais de manuseamento e eliminação (RCM, secção 6.6).

Dose recomendada

• 6 mg/kg de peso corporal ideal ajustado (AIBW) uma vez a cada 3 semanas (ciclo de 21 dias), até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
• Cálculo do AIBW: peso corporal ideal (IBW) de uma mulher em kg = 0,9 × altura em cm − 92; AIBW = IBW + 0,4 × (peso real − IBW). Exemplo: uma mulher com 165 cm de altura e 80 kg de peso tem um IBW de 56,5 kg e um AIBW de 65,9 kg. A dosagem por AIBW reduz a variabilidade da exposição nos doentes com baixo peso e com excesso de peso.
• Velocidade de perfusão: iniciar a 1 mg/min. Se for bem tolerada após 30 minutos, aumentar para 3 mg/min; se for bem tolerada após mais 30 minutos, aumentar para 5 mg/min.

Pré-medicação

Administrada antes de cada perfusão para reduzir as reações relacionadas com a perfusão, as náuseas e os vómitos:

• Corticosteroide: dexametasona intravenosa 10 mg (ou equivalente), pelo menos 30 minutos antes da perfusão.
• Antihistamínico: difenidramina por via oral ou intravenosa 25–50 mg (ou equivalente), pelo menos 30 minutos antes.
• Antipirético: paracetamol por via oral ou intravenosa 325–650 mg (ou equivalente), pelo menos 30 minutos antes.
• Antiemético: um antagonista dos recetores 5-HT3 por via oral ou intravenosa ou uma alternativa apropriada, antes de cada dose e após a outra pré-medicação. Podem ser acrescentados outros antieméticos conforme necessário.
• Após uma reação relacionada com a perfusão de grau 2 ou superior, deve considerar-se dexametasona adicional 8 mg duas vezes por dia (ou equivalente) no dia anterior à perfusão seguinte.

Exame ocular e colírios

• Exame oftalmológico: incluindo acuidade visual e exame com lâmpada de fenda, antes da primeira dose e sempre que um doente desenvolva sintomas oculares novos ou a agravar-se antes da dose seguinte. Nos doentes com reações oculares de grau 2 ou superior, são efetuados exames adicionais pelo menos em ciclos alternados e conforme clinicamente indicado, até à resolução ou ao retorno aos valores iniciais.
• Colírios lubrificantes: recomendados durante todo o tratamento.
• Colírios com esteroides tópicos: quando o exame com lâmpada de fenda mostra uma reação da córnea de grau 2 (queratopatia), recomendam-se colírios com esteroides para os ciclos seguintes, a menos que o profissional de saúde ocular considere que os riscos superam os benefícios. São utilizados no dia da perfusão e nos 7 dias seguintes de cada ciclo posterior, e os colírios lubrificantes são instilados pelo menos 15 minutos depois. A pressão intraocular e os achados do exame com lâmpada de fenda são verificados regularmente durante o tratamento com esteroides.

Ajustes da dose por efeitos indesejáveis

O intervalo entre doses mantém-se em 3 semanas. Os graus de gravidade seguem a versão 5.0 dos NCI CTCAE.

• Níveis de dose: dose inicial 6 mg/kg de AIBW; primeira redução 5 mg/kg de AIBW; segunda redução 4 mg/kg de AIBW. Os doentes que não toleram 4 mg/kg de AIBW interrompem o tratamento permanentemente.
• Queratite ou queratopatia: alterações superficiais não confluentes, monitorizar. Queratite ou queratopatia superficial confluente, defeito do epitélio da córnea ou perda de 3 ou mais linhas da melhor acuidade visual corrigida: suspender a dose até melhoria para alterações superficiais não confluentes ou melhor, depois manter a mesma dose; considerar uma redução se as alterações confluentes reaparecerem apesar dos melhores cuidados de suporte ou se a toxicidade ocular durar mais de 14 dias. Úlcera da córnea, opacidade do estroma ou melhor acuidade visual à distância corrigida de 6/60 ou pior: suspender a dose até melhoria, depois reduzir um nível de dose. Perfuração da córnea: descontinuar permanentemente.
• Pneumonite: grau 1, monitorizar; grau 2, suspender a dose até grau 1 ou menos, depois manter a mesma dose, ou considerar uma redução se for recorrente, durar mais de 28 dias ou ao critério do médico; grau 3 ou 4, descontinuar permanentemente.
• Neuropatia periférica: grau 2, suspender a dose até grau 1 ou menos, depois reduzir um nível de dose; grau 3 ou 4, descontinuar permanentemente.
• Reações relacionadas com a perfusão ou hipersensibilidade: grau 1, manter a velocidade de perfusão. Grau 2, interromper a perfusão e administrar tratamento de suporte; após a recuperação, retomar a 50 % da velocidade anterior e aumentá-la conforme apropriado se não surgirem mais sintomas, com dexametasona adicional 8 mg por via oral duas vezes por dia no dia anterior a perfusões futuras. Grau 3 ou 4, parar a perfusão de imediato, administrar tratamento de suporte, aconselhar o doente a procurar tratamento de emergência e a informar o seu profissional de saúde se os sintomas reaparecerem após sair da zona de perfusão, e descontinuar permanentemente.
• Reações hematológicas: grau 3 ou 4, suspender a dose até grau 1 ou menos, depois retomar com um nível de dose mais baixo.
• Outras reações adversas: grau 3, suspender a dose até grau 1 ou menos, depois retomar com um nível de dose mais baixo; grau 4, descontinuar permanentemente.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose em doentes com 65 anos de idade ou mais.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro a moderado (depuração da creatinina de 30 a menos de 90 mL/min). Não avaliado no compromisso grave (15 a menos de 30 mL/min) nem na doença renal terminal, pelo que a necessidade de ajuste não pode ser determinada.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (bilirrubina total igual ou inferior ao LSN com AST superior ao LSN, ou bilirrubina total superior a 1 e até 1,5 × LSN com qualquer AST). Evitar no compromisso moderado a grave (bilirrubina total superior a 1,5 × LSN com qualquer AST).
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante em crianças para o cancro do ovário, das trompas de Falópio ou primário do peritoneu.

Exame ocular e cuidados oculares

O mirvetuximab soravtansina pode causar reações adversas oculares graves, incluindo compromisso visual (sobretudo visão turva), queratopatia (doenças da córnea), olho seco, fotofobia e dor ocular. O RCM estabelece estas precauções:

• Antes do tratamento: referenciar o doente a um profissional de saúde ocular para um exame oftalmológico antes da primeira dose.
• Antes de cada ciclo: aconselhar o doente a notificar ao médico assistente ou a outra pessoa qualificada quaisquer sintomas oculares novos ou a agravar-se.
• Quando surgem sintomas: efetua-se um exame oftalmológico e o respetivo relatório é revisto antes da dose seguinte, e a dose pode ser modificada de acordo com a gravidade dos resultados.
• Colírios: durante o tratamento recomendam-se colírios lubrificantes; para os ciclos posteriores recomendam-se esteroides tópicos oftálmicos nos doentes com reações da córnea de grau 2.
• Lentes de contacto: os doentes devem evitá-las durante o tratamento, a menos que um profissional de saúde indique o contrário.
• Abordagem: o médico monitoriza a toxicidade ocular e suspende, reduz ou descontinua permanentemente o tratamento de acordo com a gravidade e a persistência da reação.

Pneumonite

Pode ocorrer doença pulmonar intersticial grave, potencialmente fatal ou fatal, incluindo pneumonite. Os doentes são monitorizados quanto a sinais e sintomas respiratórios como hipoxia, tosse, dispneia ou infiltrados intersticiais na imagiologia, e são excluídas causas infeciosas, neoplásicas e outras. O tratamento é suspenso na pneumonite persistente ou recorrente de grau 2 até descer para grau 1 ou menos, e considera-se uma redução da dose; é descontinuado permanentemente no grau 3 ou 4. Os doentes sem sintomas podem continuar com monitorização cuidadosa.

Neuropatia periférica

Ocorreu neuropatia periférica, incluindo de grau 3 ou superior. Os doentes são monitorizados quanto a parestesia, formigueiro ou sensação de ardor, dor neuropática, fraqueza muscular ou disestesia, e a dose é suspensa, reduzida ou interrompida de acordo com a gravidade.

Rastreabilidade

Por se tratar de um medicamento biológico, o nome e o número de lote de cada produto administrado devem ser registados de forma clara.

Toxicidade embriofetal, gravidez, amamentação e fertilidade

• Estado de gravidez: verificá-lo antes de iniciar o tratamento.
• Contraceção: os doentes com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e até 7 meses após a última dose.
• Gravidez: o medicamento poderia causar danos embriofetais porque contém um composto genotóxico (DM4) e atua nas células em divisão ativa. A IgG humana atravessa a placenta. Não existem dados em humanos e não foram realizados estudos de toxicidade reprodutiva ou do desenvolvimento em animais. A utilização na gravidez não é recomendada. Uma doente que engravide tem de contactar o seu médico imediatamente, e recomenda-se uma monitorização cuidadosa se a gravidez ocorrer durante o tratamento ou nos 7 meses seguintes à última dose.
• Amamentação: não deve ser utilizado durante a amamentação e até 1 mês após a última dose. Desconhece-se se o medicamento passa para o leite humano, e sabe-se que a IgG o faz.
• Fertilidade: não foram realizados estudos de fertilidade com o mirvetuximab soravtansina ou com o DM4.

Polissorbato 20

Cada frasco para injetáveis contém 2,11 mg de polissorbato 20.

Efeito na condução

O mirvetuximab soravtansina tem uma influência moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes com distúrbios visuais, neuropatia periférica, fadiga ou tonturas não devem conduzir nem utilizar máquinas até à resolução completa dos sintomas.

Conservar o frasco para injetáveis na posição vertical num frigorífico, a 2–8 °C. Não congelar. Manter o frasco para injetáveis na embalagem exterior para proteger da luz. Manter a cadeia de frio ininterrupta durante o transporte e a entrega à farmácia hospitalar. Após a diluição, a solução tem de ser utilizada dentro dos prazos de utilização indicados em Prazo de validade.

• Frasco para injetáveis fechado: 5 anos. Não utilizar após o prazo de validade.
• Solução diluída (1–2 mg/mL): foi demonstrada estabilidade química e física durante 8 horas a 15–25 °C, ou durante 24 horas a 2–8 °C seguidas de 8 horas a 15–25 °C. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente, a menos que o método de diluição exclua o risco de contaminação microbiana; caso contrário, os tempos e as condições de utilização são da responsabilidade do utilizador.

Sujeito a receita médica (Rx), como medicamento sujeito a receita médica restrita, mediante receita de um médico com experiência em medicamentos anticancerígenos. O mirvetuximab soravtansina é administrado por perfusão intravenosa no hospital, pelo que é fornecido ao hospital ou clínica que o administra, com entrega em cadeia de frio (2–8 °C). São necessários um estado tumoral positivo para FRα e um exame oftalmológico inicial antes de se iniciar o tratamento.