Mirvétuximab soravtansine

Le mirvétuximab soravtansine est un conjugué anticorps-médicament (ADC) qui transporte une charge utile cytotoxique jusqu’aux cellules tumorales exprimant le récepteur alpha du folate (FRα). Il comporte trois éléments : un anticorps IgG1 modifié par génie génétique, dirigé contre le FRα (produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technologie de l’ADN recombinant), un linker sulfo-SPDB clivable et le DM4, un maytansinoïde, agent antitubuline. En moyenne, 3,4 molécules de DM4 sont fixées à chaque anticorps.

Mécanisme d’action

• Cible : le FRα se trouve à la surface de nombreuses cellules du cancer épithélial de l’ovaire, y compris des métastases et des récidives, tandis que sa distribution dans les tissus normaux est restreinte.
• Captation : l’anticorps se fixe au FRα avec une forte affinité et le complexe est internalisé dans la cellule par endocytose médiée par le récepteur.
• Libération de la charge utile : à l’intérieur de la cellule, des protéases clivent le linker et le DM4 libre est libéré.
• Mort cellulaire : le DM4 perturbe le réseau de microtubules, provoquant un arrêt du cycle cellulaire et l’apoptose.
• Effet bystander : le DM4 est neutre et lipophile ; il peut donc traverser les membranes cellulaires et tuer aussi les cellules tumorales voisines qui ne portent pas le FRα.
• Exposition et toxicité : une exposition plus élevée a été associée à davantage d’effets indésirables oculaires et à une neuropathie périphérique de grade 2 ou supérieur.
• Électrophysiologie cardiaque : à la dose recommandée, il n’y a pas eu d’augmentation moyenne de l’intervalle QTc supérieure à 10 ms.

Pharmacocinétique

• Exposition : administré uniquement par perfusion intraveineuse. Après le premier cycle de 3 semaines à 6 mg/kg de PIA, le conjugué intact a présenté une Cmax moyenne de 137,3 µg/mL et une ASC moyenne sur l’intervalle entre les doses de 20,65 h·mg/mL. Le DM4 non conjugué a présenté une Cmax de 4,11 ng/mL (ASC 530 h·ng/mL) et son métabolite, le S-méthyl-DM4, une Cmax de 6,98 ng/mL (ASC 1 848 h·ng/mL). Le conjugué atteint son pic vers la fin de la perfusion, le DM4 environ 2 jours plus tard et le S-méthyl-DM4 environ 3 jours plus tard. L’état d’équilibre est atteint en un cycle, avec une accumulation minimale.
• Distribution : volume de distribution moyen à l’état d’équilibre du conjugué de 2,63 L. Le DM4 et le S-méthyl-DM4 sont liés à plus de 99 % aux protéines plasmatiques in vitro.
• Métabolisme : la partie anticorps devrait être dégradée en petits peptides par le catabolisme protéique normal. Le DM4 libre est réduit et S-méthylé en S-méthyl-DM4 ; tous deux sont métabolisés par le CYP3A4. Ce sont les principaux métabolites circulants, à environ 0,4 % et 1,4 % de l’ASC du conjugué.
• Élimination : clairance plasmatique totale moyenne du conjugué de 18,9 mL/heure ; demi-vie terminale d’environ 4,9 jours après la première dose (DM4 environ 2,8 jours, S-méthyl-DM4 environ 5,1 jours). Le S-méthyl-DM4 et la DM4-sulfo-SPDB-lysine sont les principaux métabolites retrouvés dans les urines dans les 24 heures suivant la perfusion.
• Populations particulières : les recommandations posologiques pour les patients âgés et en cas d’insuffisance rénale ou hépatique figurent dans Administration et posologie.

• Cancer de l’ovaire, de la trompe de Fallope ou péritonéal primitif : monothérapie chez les adultes atteints d’un cancer épithélial de l’ovaire, de la trompe de Fallope ou péritonéal primitif, séreux de haut grade, positif pour le récepteur alpha du folate (FRα) et résistant au platine, ayant reçu un à trois schémas thérapeutiques systémiques antérieurs.
• Statut FRα : sont éligibles les patients dont les tumeurs présentent, dans au moins 75 % des cellules tumorales viables, un marquage membranaire modéré (2+) et/ou fort (3+) en immunohistochimie, évalué à l’aide d’un dispositif médical de diagnostic in vitro marqué CE à cet effet. Si aucun n’est disponible, un autre test validé est utilisé.

• Hypersensibilité au mirvétuximab soravtansine ou à l’un des excipients (acide acétique glacial, acétate de sodium, saccharose, polysorbate 20, eau pour préparations injectables).

Les fréquences ci-dessous sont issues de quatre études cliniques regroupées, portant sur 682 patients atteints d’un cancer épithélial de l’ovaire, de la trompe de Fallope ou péritonéal primitif, traités par 6 mg/kg de PIA toutes les 3 semaines (durée médiane du traitement : 19,1 semaines). Les réactions les plus fréquentes sont la vision trouble (43 %), les nausées (41 %), la diarrhée (39 %), la fatigue (35 %), les douleurs abdominales (30 %), la kératopathie (29 %), la sécheresse oculaire (27 %), la constipation (26 %), les vomissements (23 %), la diminution de l’appétit (22 %), la neuropathie périphérique (20 %), les céphalées (19 %), l’asthénie (18 %), l’augmentation de l’ASAT (16 %) et l’arthralgie (16 %).

Très fréquents (≥1/10) : infection des voies urinaires, anémie, thrombopénie, diminution de l’appétit, hypomagnésémie, neuropathie périphérique, céphalées, kératopathie, cataracte, vision trouble, photophobie, douleur oculaire, sécheresse oculaire, pneumopathie inflammatoire, dyspnée, toux, diarrhée, douleur abdominale, constipation, distension abdominale, vomissements, nausées, arthralgie, fatigue, augmentation de l’ASAT et de l’ALAT.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : neutropénie, hypokaliémie, déshydratation, insomnie, dysgueusie, sensations vertigineuses, gêne oculaire, hypertension, ascite, reflux gastro-œsophagien, stomatite, dyspepsie, hyperbilirubinémie, prurit, myalgie, dorsalgie, douleur aux extrémités, spasmes musculaires, fièvre, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, perte de poids, réaction liée à la perfusion ou hypersensibilité.

Le RCP regroupe des termes apparentés : par exemple, « kératopathie » couvre l’érosion cornéenne, l’opacité et les dépôts cornéens, la kératite et la kératite ponctuée, et « vision trouble » couvre aussi la baisse de l’acuité visuelle, les troubles visuels, la diplopie et les corps flottants vitréens.

Réactions importantes et graves :

• Affections oculaires : des réactions oculaires (termes regroupés) sont survenues chez 59 % des patients ; 11 % ont présenté un grade 3 et moins de 1 % un grade 4. Les plus fréquentes de grade 3 ou supérieur étaient la vision trouble et la kératopathie (5 % chacune) et la cataracte (4 %). Le délai médian d’apparition de la première réaction oculaire était de 5,1 semaines. Parmi les patients touchés, 53 % ont récupéré complètement et 38 % se sont améliorés en partie ; lors du dernier suivi, 0,3 % (2 sur 682) présentaient encore un événement oculaire de grade 3 ou supérieur. Les réactions oculaires ont entraîné des retards de dose chez 24 %, des réductions de dose chez 15 % et un arrêt définitif chez 1 %.
• Pneumopathie inflammatoire : une pneumopathie inflammatoire (termes regroupés, y compris la pneumopathie interstitielle) est survenue chez 10 %, de grade 3 chez 0,9 % et de grade 4 chez 0,2 %. Deux patients (0,3 %) sont décédés d’une insuffisance respiratoire, l’un dans le contexte d’une pneumopathie inflammatoire de grade 1 avec des métastases pulmonaires et l’autre d’une cause inconnue sans pneumopathie inflammatoire. Le délai médian d’apparition était de 18,1 semaines. Elle a entraîné des retards chez 3 %, des réductions de dose chez 1 % et un arrêt définitif chez 3 %.
• Neuropathie périphérique : elle est survenue chez 36 % (termes regroupés), de grade 3 chez 3 %, à une médiane de 5,9 semaines. Elle a entraîné des retards chez 2 %, des réductions de dose chez 4 % et un arrêt définitif chez 0,7 %.
• Autres réactions graves : les plus souvent rapportées étaient la pneumopathie inflammatoire (4 %), l’occlusion de l’intestin grêle (3 %), l’occlusion intestinale (3 %), l’épanchement pleural (2 %), les douleurs abdominales (2 %), la déshydratation (1 %), la constipation (1 %), les nausées (1 %), l’ascite (1 %) et la thrombopénie (moins de 1 %).
• Modifications de dose et arrêt du traitement : les réactions ayant le plus souvent conduit à une réduction ou à un retard de dose étaient la vision trouble (17 %), la kératopathie (10 %), la sécheresse oculaire (5 %), la neutropénie (5 %), la kératite (4 %), la cataracte (3 %), la baisse de l’acuité visuelle (3 %), la thrombopénie (3 %), la neuropathie périphérique (3 %) et la pneumopathie inflammatoire (3 %). Au total, 12 % des patients ont arrêté définitivement le traitement en raison d’un effet indésirable, le plus souvent pour des troubles gastro-intestinaux (4 %) et respiratoires (3 %).

Aucune étude clinique d’interactions médicamenteuses n’a été menée avec le mirvétuximab soravtansine. La charge utile libre, le DM4, est un substrat du CYP3A4.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple céritinib, clarithromycine, cobicistat, idélalisib, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, posaconazole, ritonavir, télithromycine, voriconazole) : ils peuvent augmenter l’exposition au DM4 non conjugué et donc le risque d’effets indésirables. S’ils ne peuvent pas être évités, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter les effets indésirables.
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple phénytoïne, rifampicine, carbamazépine) : ils peuvent diminuer l’exposition au DM4 non conjugué.
• Collyres : les collyres corticoïdes et les larmes artificielles font partie du plan de traitement ; il faut respecter un intervalle d’au moins 15 minutes entre eux (voir Administration et posologie).

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Le statut FRα doit d’abord être confirmé (voir Indications). Le mirvétuximab soravtansine est administré uniquement en perfusion intraveineuse, après dilution dans du glucose à 5 %, à travers un filtre en ligne en polyéthersulfone (PES) de 0,2 ou 0,22 µm. Il contient un composant cytotoxique lié à l’anticorps ; des règles particulières de manipulation et d’élimination s’appliquent donc (RCP, rubrique 6.6).

Dose recommandée

• 6 mg/kg de poids idéal ajusté (PIA) une fois toutes les 3 semaines (cycle de 21 jours), jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
• Calcul du PIA : poids idéal (PI) chez la femme en kg = 0,9 × taille en cm − 92 ; PIA = PI + 0,4 × (poids réel − PI). Exemple : une femme de 165 cm pesant 80 kg a un PI de 56,5 kg et un PIA de 65,9 kg. Le calcul de la dose selon le PIA réduit la variabilité de l’exposition chez les patients en insuffisance pondérale et en surpoids.
• Débit de perfusion : commencer à 1 mg/min. Si la perfusion est bien tolérée après 30 minutes, passer à 3 mg/min ; si elle est bien tolérée après 30 minutes supplémentaires, passer à 5 mg/min.

Prémédication

Administrée avant chaque perfusion pour réduire les réactions liées à la perfusion, les nausées et les vomissements :

• Corticoïde : dexaméthasone par voie intraveineuse 10 mg (ou équivalent), au moins 30 minutes avant la perfusion.
• Antihistaminique : diphénhydramine par voie orale ou intraveineuse 25–50 mg (ou équivalent), au moins 30 minutes avant.
• Antipyrétique : paracétamol par voie orale ou intraveineuse 325–650 mg (ou équivalent), au moins 30 minutes avant.
• Antiémétique : un antagoniste des récepteurs 5-HT3 par voie orale ou intraveineuse ou une alternative appropriée, avant chaque dose et après les autres prémédications. Des antiémétiques supplémentaires peuvent être ajoutés si nécessaire.
• Après une réaction liée à la perfusion de grade 2 ou supérieur, une prise supplémentaire de dexaméthasone 8 mg deux fois par jour (ou équivalent) la veille de la perfusion suivante doit être envisagée.

Examen oculaire et collyres

• Examen ophtalmologique : comprenant l’acuité visuelle et un examen à la lampe à fente, avant la première dose et chaque fois qu’un patient présente de nouveaux symptômes oculaires ou une aggravation de ses symptômes avant la dose suivante. Chez les patients présentant des réactions oculaires de grade 2 ou supérieur, des examens supplémentaires sont réalisés au moins un cycle sur deux et selon les besoins cliniques jusqu’à la résolution ou le retour à l’état initial.
• Larmes artificielles : recommandées pendant toute la durée du traitement.
• Collyres corticoïdes topiques : lorsque l’examen à la lampe à fente montre une réaction cornéenne de grade 2 (kératopathie), un collyre corticoïde est recommandé pour les cycles suivants, sauf si le professionnel de la santé oculaire juge que les risques l’emportent sur les bénéfices. Ils sont utilisés le jour de la perfusion et pendant les 7 jours suivants de chaque cycle ultérieur, et les larmes artificielles sont instillées au moins 15 minutes après. La pression intraoculaire et les résultats de l’examen à la lampe à fente sont contrôlés régulièrement pendant le traitement par corticoïdes.

Modifications de dose en cas d’effets indésirables

L’intervalle entre les doses reste de 3 semaines. Les grades de sévérité suivent la version 5.0 des NCI CTCAE.

• Paliers de dose : dose initiale 6 mg/kg de PIA ; première réduction 5 mg/kg de PIA ; deuxième réduction 4 mg/kg de PIA. Les patients qui ne tolèrent pas 4 mg/kg de PIA arrêtent définitivement le traitement.
• Kératite ou kératopathie : modifications superficielles non confluentes, surveiller. Kératite ou kératopathie superficielle confluente, anomalie de l’épithélium cornéen ou perte de 3 lignes ou plus de la meilleure acuité visuelle corrigée : suspendre le traitement jusqu’à l’amélioration vers des modifications superficielles non confluentes ou mieux, puis maintenir la même dose ; envisager une réduction si les modifications confluentes récidivent malgré un traitement symptomatique optimal ou si la toxicité oculaire dure plus de 14 jours. Ulcère cornéen, opacité stromale ou meilleure acuité visuelle corrigée en vision de loin de 6/60 ou moins : suspendre le traitement jusqu’à l’amélioration, puis réduire d’un palier de dose. Perforation de la cornée : arrêter définitivement le traitement.
• Pneumopathie inflammatoire : grade 1, surveiller ; grade 2, suspendre le traitement jusqu’au grade 1 ou inférieur, puis maintenir la même dose, ou envisager une réduction en cas de récidive, de durée supérieure à 28 jours ou à l’appréciation du médecin ; grade 3 ou 4, arrêter définitivement le traitement.
• Neuropathie périphérique : grade 2, suspendre le traitement jusqu’au grade 1 ou inférieur, puis réduire d’un palier de dose ; grade 3 ou 4, arrêter définitivement le traitement.
• Réactions liées à la perfusion ou hypersensibilité : grade 1, maintenir le débit de perfusion. Grade 2, interrompre la perfusion et administrer un traitement symptomatique ; après la récupération, reprendre à 50 % du débit précédent et l’augmenter de manière appropriée si aucun autre symptôme n’apparaît, avec de la dexaméthasone supplémentaire 8 mg par voie orale deux fois par jour la veille des perfusions suivantes. Grade 3 ou 4, arrêter immédiatement la perfusion, administrer un traitement symptomatique, indiquer au patient de consulter en urgence et d’informer son professionnel de santé si les symptômes réapparaissent après avoir quitté la zone de perfusion, et arrêter définitivement le traitement.
• Réactions hématologiques : grade 3 ou 4, suspendre le traitement jusqu’au grade 1 ou inférieur, puis reprendre à un palier de dose inférieur.
• Autres effets indésirables : grade 3, suspendre le traitement jusqu’au grade 1 ou inférieur, puis reprendre à un palier de dose inférieur ; grade 4, arrêter définitivement le traitement.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de la dose chez les patients âgés de 65 ans et plus.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à moins de 90 mL/min). Non évalué en cas d’insuffisance sévère (15 à moins de 30 mL/min) ou de maladie rénale terminale, de sorte que la nécessité d’un ajustement ne peut pas être déterminée.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (bilirubine totale inférieure ou égale à la LSN avec ASAT supérieure à la LSN, ou bilirubine totale supérieure à 1 et jusqu’à 1,5 × LSN avec n’importe quelle ASAT). À éviter en cas d’insuffisance modérée à sévère (bilirubine totale supérieure à 1,5 × LSN avec n’importe quelle ASAT).
• Enfants et adolescents : il n’existe pas d’utilisation justifiée chez l’enfant dans le cancer de l’ovaire, de la trompe de Fallope ou péritonéal primitif.

Examen oculaire et soins oculaires

Le mirvétuximab soravtansine peut provoquer des effets indésirables oculaires sévères, notamment des troubles visuels (principalement une vision trouble), une kératopathie (troubles cornéens), une sécheresse oculaire, une photophobie et une douleur oculaire. Le RCP prévoit les précautions suivantes :

• Avant le traitement : adresser le patient à un professionnel de la santé oculaire pour un examen ophtalmologique avant la première dose.
• Avant chaque cycle : demander au patient de signaler au médecin traitant ou à une autre personne qualifiée tout symptôme oculaire nouveau ou en aggravation.
• En cas d’apparition de symptômes : un examen ophtalmologique est réalisé et son compte rendu examiné avant la dose suivante, et la dose peut être modifiée selon la gravité des anomalies constatées.
• Collyres : les larmes artificielles sont recommandées pendant le traitement ; les corticoïdes topiques ophtalmiques sont recommandés pour les cycles ultérieurs chez les patients présentant des réactions cornéennes de grade 2.
• Lentilles de contact : les patients doivent les éviter pendant le traitement, sauf indication contraire d’un professionnel de santé.
• Prise en charge : le médecin surveille la toxicité oculaire et suspend, réduit ou arrête définitivement le traitement selon la sévérité et la persistance de la réaction.

Pneumopathie inflammatoire

Une pneumopathie interstitielle sévère, engageant le pronostic vital ou d’issue fatale, y compris une pneumopathie inflammatoire, peut survenir. Les patients sont surveillés afin de détecter des signes et symptômes respiratoires tels qu’une hypoxie, une toux, une dyspnée ou des infiltrats interstitiels à l’imagerie, et les causes infectieuses, néoplasiques et autres sont exclues. Le traitement est suspendu en cas de pneumopathie inflammatoire de grade 2 persistante ou récidivante jusqu’au retour au grade 1 ou inférieur, et une réduction de dose est envisagée ; il est arrêté définitivement en cas de grade 3 ou 4. Les patients asymptomatiques peuvent poursuivre le traitement sous surveillance étroite.

Neuropathie périphérique

Une neuropathie périphérique, y compris de grade 3 ou supérieur, est survenue. Les patients sont surveillés afin de détecter une paresthésie, des sensations de picotements ou de brûlure, une douleur neuropathique, une faiblesse musculaire ou une dysesthésie, et la dose est suspendue, réduite ou arrêtée selon la sévérité.

Traçabilité

S’agissant d’un médicament biologique, le nom et le numéro de lot de chaque produit administré doivent être clairement enregistrés.

Toxicité embryonnaire et fœtale, grossesse, allaitement et fertilité

• Statut de grossesse : le vérifier avant le début du traitement.
• Contraception : les patients en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 7 mois après la dernière dose.
• Grossesse : le médicament pourrait avoir des effets délétères sur l’embryon et le fœtus, car il contient un composé génotoxique (DM4) et agit sur les cellules en division active. L’IgG humaine traverse le placenta. Il n’existe pas de données chez l’être humain et aucune étude de toxicité sur la reproduction ou le développement n’a été réalisée chez l’animal. L’utilisation pendant la grossesse n’est pas recommandée. Une patiente qui débute une grossesse doit contacter immédiatement son médecin, et une surveillance étroite est recommandée si la grossesse survient pendant le traitement ou dans les 7 mois suivant la dernière dose.
• Allaitement : ne pas utiliser pendant l’allaitement ni pendant 1 mois après la dernière dose. On ignore si le médicament passe dans le lait maternel, alors que c’est connu pour l’IgG.
• Fertilité : aucune étude de fertilité n’a été menée avec le mirvétuximab soravtansine ou le DM4.

Polysorbate 20

Chaque flacon contient 2,11 mg de polysorbate 20.

Effet sur la conduite

Le mirvétuximab soravtansine a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients présentant des troubles visuels, une neuropathie périphérique, une fatigue ou des sensations vertigineuses ne doivent pas conduire ni utiliser de machines tant que les symptômes ne se sont pas complètement résolus.

Conserver le flacon en position verticale au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans son carton extérieur à l’abri de la lumière. Maintenir la chaîne du froid ininterrompue pendant le transport et la livraison à la pharmacie hospitalière. Après dilution, la solution doit être utilisée dans les délais d’utilisation indiqués dans Durée de conservation.

• Flacon non ouvert : 5 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption.
• Solution diluée (1–2 mg/mL) : la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 8 heures à 15–25 °C, ou pendant 24 heures à 2–8 °C suivies de 8 heures à 15–25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode de dilution exclut le risque de contamination microbienne ; sinon, les durées et conditions d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Sur prescription médicale uniquement (Rx), en tant que médicament soumis à prescription médicale restreinte, sur prescription d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Le mirvétuximab soravtansine est administré en perfusion intraveineuse à l’hôpital ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid (2–8 °C). Un statut tumoral FRα-positif et un examen ophtalmologique initial sont requis avant le début du traitement.