Мірветуксимаб соравтансин

Мірветуксимаб соравтансин — кон’югат антитіла з лікарським засобом (ADC), що доставляє цитотоксичне навантаження до пухлинних клітин, на поверхні яких міститься рецептор фолієвої кислоти альфа (FRα). Він складається з трьох частин: генно-інженерного антитіла IgG1 проти FRα (отриманого в клітинах яєчників китайського хом’яка методом рекомбінантної ДНК), розщеплюваного лінкера сульфо-SPDB та DM4 — майтанзиноїду, антитубулінового агента. До кожного антитіла в середньому приєднано 3,4 молекули DM4.

Механізм дії

• Мішень: FRα розташований на поверхні багатьох клітин епітеліального раку яєчників, зокрема метастазів і рецидивів, тоді як його розподіл у нормальних тканинах обмежений.
• Поглинання: антитіло зв’язується з FRα з високою афінністю, і комплекс поглинається клітиною шляхом рецептор-опосередкованого ендоцитозу.
• Вивільнення навантаження: всередині клітини протеази розщеплюють лінкер, і вивільняється вільний DM4.
• Загибель клітини: DM4 порушує мережу мікротрубочок, спричиняючи зупинку клітинного циклу та апоптоз.
• Ефект спостерігача: DM4 є нейтральним і ліпофільним, тому може проникати через клітинні мембрани й також убивати сусідні пухлинні клітини, що не несуть FRα.
• Експозиція та токсичність: вища експозиція була пов’язана з більшою кількістю очних побічних реакцій і з периферичною нейропатією 2-го ступеня або вище.
• Електрофізіологія серця: при рекомендованій дозі не відзначено середнього збільшення інтервалу QTc більш ніж на 10 мс.

Фармакокінетика

• Експозиція: вводиться лише внутрішньовенною інфузією. Після першого 3-тижневого циклу при дозі 6 мг/кг AIBW середня Cmax інтактного кон’югату становила 137,3 мкг/мл, а середня AUC за інтервал між введеннями — 20,65 год·мг/мл. У некон’югованого DM4 Cmax становила 4,11 нг/мл (AUC 530 год·нг/мл), а в його метаболіту S-метил-DM4 — 6,98 нг/мл (AUC 1 848 год·нг/мл). Максимальна концентрація кон’югату досягається наприкінці інфузії, DM4 — приблизно через 2 дні, S-метил-DM4 — приблизно через 3 дні. Рівноважний стан досягається протягом одного циклу при мінімальній кумуляції.
• Розподіл: середній об’єм розподілу кон’югату в рівноважному стані — 2,63 л. DM4 і S-метил-DM4 in vitro більш ніж на 99 % зв’язані з білками плазми.
• Метаболізм: очікується, що частина антитіла розщеплюється до малих пептидів у ході нормального катаболізму білків. Вільний DM4 відновлюється і S-метилується до S-метил-DM4; обидва метаболізуються CYP3A4. Вони є основними циркулюючими метаболітами й становлять приблизно 0,4 % та 1,4 % від AUC кон’югату.
• Елімінація: середній загальний плазмовий кліренс кон’югату — 18,9 мл/год; термінальний період напіввиведення — близько 4,9 доби після першої дози (DM4 — близько 2,8 доби, S-метил-DM4 — близько 5,1 доби). S-метил-DM4 і DM4-сульфо-SPDB-лізин — основні метаболіти, що виявляються в сечі протягом 24 годин після інфузії.
• Особливі групи пацієнтів: рекомендації щодо дози для пацієнтів літнього віку та за порушення функції нирок або печінки наведено в розділі Застосування та дозування.

• Рак яєчників, маткових труб або первинний рак очеревини: монотерапія в дорослих із платинорезистентним серозним епітеліальним раком яєчників, маткових труб або первинним раком очеревини високого ступеня злоякісності, позитивним за рецептором фолієвої кислоти альфа (FRα), які отримували від однієї до трьох попередніх схем системного лікування.
• Статус FRα: підходять пацієнти, у яких у пухлинах щонайменше 75 % життєздатних пухлинних клітин демонструють помірне (2+) та/або сильне (3+) мембранне забарвлення за імуногістохімічного дослідження, що оцінюється за допомогою діагностичного виробу in vitro з маркуванням CE, призначеного для цієї мети. Якщо такого виробу немає, використовують альтернативний валідований тест.

• Гіперчутливість до мірветуксимабу соравтансину або до будь-якої з допоміжних речовин (кислоти оцтової льодяної, натрію ацетату, сахарози, полісорбату 20, води для ін’єкцій).

Наведені нижче частоти отримано за об’єднаними даними чотирьох клінічних досліджень у 682 пацієнтів з епітеліальним раком яєчників, маткових труб або первинним раком очеревини, які отримували 6 мг/кг AIBW кожні 3 тижні (медіана тривалості лікування — 19,1 тижня). Найчастіші реакції: нечіткість зору (43 %), нудота (41 %), діарея (39 %), втомлюваність (35 %), біль у животі (30 %), кератопатія (29 %), сухість очей (27 %), закреп (26 %), блювання (23 %), зниження апетиту (22 %), периферична нейропатія (20 %), головний біль (19 %), астенія (18 %), підвищення АСТ (16 %) та артралгія (16 %).

Дуже часті (≥1/10): інфекція сечовивідних шляхів, анемія, тромбоцитопенія, зниження апетиту, гіпомагніємія, периферична нейропатія, головний біль, кератопатія, катаракта, нечіткість зору, світлобоязнь, біль в оці, сухість очей, пневмоніт, задишка, кашель, діарея, біль у животі, закреп, здуття живота, блювання, нудота, артралгія, втомлюваність, підвищення АСТ та АЛТ.

Часті (≥1/100 до <1/10): нейтропенія, гіпокаліємія, зневоднення, безсоння, дисгевзія, запаморочення, дискомфорт в очах, артеріальна гіпертензія, асцит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, стоматит, диспепсія, гіпербілірубінемія, свербіж шкіри, міалгія, біль у спині, біль у кінцівці, м’язові спазми, гарячка, підвищення лужної фосфатази в крові, підвищення гамма-глутамілтрансферази, зниження маси тіла, інфузійна реакція або гіперчутливість.

У SmPC споріднені терміни згруповано: наприклад, «кератопатія» охоплює ерозію рогівки, помутніння та відкладення в рогівці, кератит і точковий кератит, а «нечіткість зору» також охоплює зниження гостроти зору, порушення зору, диплопію та плаваючі помутніння склоподібного тіла.

Важливі та серйозні реакції:

• Порушення з боку органа зору: реакції з боку очей (згруповані терміни) виникли в 59 % пацієнтів; у 11 % вони були 3-го ступеня і менш ніж в 1 % — 4-го ступеня. Найчастішими реакціями 3-го ступеня або вище були нечіткість зору та кератопатія (по 5 %) і катаракта (4 %). Медіана часу до першої реакції з боку очей становила 5,1 тижня. Серед пацієнтів із такими реакціями в 53 % настало повне одужання, у 38 % — часткове покращення; на момент останнього спостереження в 0,3 % (2 з 682) зберігалася подія з боку очей 3-го ступеня або вище. Реакції з боку очей призвели до затримки введення дози в 24 %, до зниження дози в 15 % і до остаточного припинення лікування в 1 %.
• Пневмоніт: пневмоніт (згруповані терміни, включно з інтерстиціальним захворюванням легень) виник у 10 %, при цьому 3-го ступеня — у 0,9 % і 4-го ступеня — у 0,2 %. Двоє пацієнтів (0,3 %) померли від дихальної недостатності: один — на тлі пневмоніту 1-го ступеня з метастазами в легенях, інший — з невідомої причини без пневмоніту. Медіана часу до розвитку становила 18,1 тижня. Він призвів до затримки введення в 3 %, до зниження дози в 1 % і до остаточного припинення лікування в 3 %.
• Периферична нейропатія: виникла в 36 % (згруповані терміни), 3-го ступеня — у 3 %, через медіану 5,9 тижня. Вона призвела до затримки введення в 2 %, до зниження дози в 4 % і до остаточного припинення лікування в 0,7 %.
• Інші серйозні реакції: найчастіше повідомлялося про пневмоніт (4 %), непрохідність тонкої кишки (3 %), кишкову непрохідність (3 %), плевральний випіт (2 %), біль у животі (2 %), зневоднення (1 %), закреп (1 %), нудоту (1 %), асцит (1 %) та тромбоцитопенію (менше 1 %).
• Зміни дози та припинення лікування: реакціями, що найчастіше призводили до зниження дози або затримки введення, були нечіткість зору (17 %), кератопатія (10 %), сухість очей (5 %), нейтропенія (5 %), кератит (4 %), катаракта (3 %), зниження гостроти зору (3 %), тромбоцитопенія (3 %), периферична нейропатія (3 %) та пневмоніт (3 %). Загалом 12 % пацієнтів остаточно припинили лікування через побічну реакцію, найчастіше через порушення з боку шлунково-кишкового тракту (4 %) та органів дихання (3 %).

Клінічних досліджень лікарських взаємодій із мірветуксимабом соравтансином не проводили. Вільне цитотоксичне навантаження DM4 є субстратом CYP3A4.

• Сильні інгібітори CYP3A4 (наприклад, церитиніб, кларитроміцин, кобіцистат, іделалісиб, ітраконазол, кетоконазол, нефазодон, позаконазол, ритонавір, телітроміцин, вориконазол): вони можуть підвищувати експозицію некон’югованого DM4 і тим самим збільшувати ризик побічних реакцій. Якщо їх застосування неможливо уникнути, за пацієнтами слід ретельно спостерігати для виявлення побічних реакцій.
• Сильні індуктори CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін): вони можуть знижувати експозицію некон’югованого DM4.
• Очні краплі: стероїдні та зволожувальні очні краплі входять до плану лікування; між ними має минути щонайменше 15 хвилин (див. Застосування та дозування).

Лікування має починати та контролювати лікар, який має досвід застосування протипухлинних засобів. Спочатку необхідно підтвердити статус FRα (див. Показання). Мірветуксимаб соравтансин вводять лише у вигляді внутрішньовенної інфузії після розведення 5 % розчином глюкози через убудований поліефірсульфоновий (PES) фільтр 0,2 або 0,22 мкм. Він містить цитотоксичний компонент, приєднаний до антитіла, тому діють особливі правила поводження та утилізації (SmPC, розділ 6.6).

Рекомендована доза

• 6 мг/кг скоригованої ідеальної маси тіла (AIBW) один раз на 3 тижні (21-денний цикл) до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.
• Розрахунок AIBW: ідеальна маса тіла (IBW) для жінки в кг = 0,9 × зріст у см − 92; AIBW = IBW + 0,4 × (фактична маса тіла − IBW). Приклад: у жінки зростом 165 см і масою тіла 80 кг IBW становить 56,5 кг, а AIBW — 65,9 кг. Дозування за AIBW зменшує варіабельність експозиції в пацієнтів із недостатньою та надмірною масою тіла.
• Швидкість інфузії: починати з 1 мг/хв. За хорошої переносимості через 30 хвилин збільшити до 3 мг/хв; за хорошої переносимості ще через 30 хвилин збільшити до 5 мг/хв.

Премедикація

Призначається перед кожною інфузією для зменшення інфузійних реакцій, нудоти та блювання:

• Кортикостероїд: дексаметазон внутрішньовенно 10 мг (або еквівалент) не менш ніж за 30 хвилин до інфузії.
• Антигістамінний засіб: дифенгідрамін внутрішньо або внутрішньовенно 25–50 мг (або еквівалент) не менш ніж за 30 хвилин до інфузії.
• Жарознижувальний засіб: парацетамол внутрішньо або внутрішньовенно 325–650 мг (або еквівалент) не менш ніж за 30 хвилин до інфузії.
• Протиблювотний засіб: антагоніст 5-HT3-рецепторів внутрішньо або внутрішньовенно чи відповідна альтернатива перед кожною дозою та після решти премедикації. За потреби можна додати інші протиблювотні засоби.
• Після інфузійної реакції 2-го ступеня або вище слід розглянути додаткове призначення дексаметазону 8 мг двічі на добу (або еквівалента) напередодні наступної інфузії.

Огляд очей та очні краплі

• Офтальмологічне обстеження: зокрема гострота зору та огляд за допомогою щілинної лампи, перед першою дозою та щоразу, коли в пацієнта перед наступною дозою з’являються нові або посилені очні симптоми. У пацієнтів із реакціями з боку очей 2-го ступеня або вище додаткові обстеження проводять щонайменше в кожному другому циклі та за клінічними показаннями до розв’язання реакцій або повернення до вихідного стану.
• Зволожувальні очні краплі: рекомендовані протягом усього лікування.
• Стероїдні очні краплі для місцевого застосування: якщо під час огляду за допомогою щілинної лампи виявляють реакцію рогівки (кератопатію) 2-го ступеня, на наступні цикли рекомендують стероїдні очні краплі, якщо тільки фахівець із здоров’я очей не вважає, що ризики перевищують користь. Їх застосовують у день інфузії та протягом наступних 7 днів кожного подальшого циклу, а зволожувальні краплі закапують щонайменше через 15 хвилин після них. Під час лікування стероїдами регулярно перевіряють внутрішньоочний тиск і дані огляду за допомогою щілинної лампи.

Корекція дози при побічних ефектах

Інтервал між введеннями залишається рівним 3 тижням. Ступені тяжкості визначають за NCI CTCAE версії 5.0.

• Рівні дози: початкова доза 6 мг/кг AIBW; перше зниження 5 мг/кг AIBW; друге зниження 4 мг/кг AIBW. Пацієнти, які не переносять 4 мг/кг AIBW, остаточно припиняють лікування.
• Кератит або кератопатія: незливні поверхневі зміни — спостереження. Зливний поверхневий кератит або кератопатія, дефект епітелію рогівки чи втрата 3 і більше рядків максимально коригованої гостроти зору — призупинити введення до покращення до незливних поверхневих змін або краще, потім зберегти попередню дозу; розглянути зниження дози, якщо зливні зміни рецидивують попри оптимальну підтримувальну терапію або токсичність для очей триває понад 14 днів. Виразка рогівки, помутніння строми або максимально коригована гострота зору вдалину 6/60 чи гірша — призупинити введення до покращення, потім знизити дозу на один рівень. Перфорація рогівки — остаточно припинити лікування.
• Пневмоніт: 1-й ступінь — спостереження; 2-й ступінь — призупинити введення до 1-го ступеня або нижче, потім зберегти попередню дозу або розглянути зниження, якщо він рецидивує, триває понад 28 днів чи на розсуд лікаря; 3-й або 4-й ступінь — остаточно припинити лікування.
• Периферична нейропатія: 2-й ступінь — призупинити введення до 1-го ступеня або нижче, потім знизити дозу на один рівень; 3-й або 4-й ступінь — остаточно припинити лікування.
• Інфузійні реакції або гіперчутливість: 1-й ступінь — зберегти швидкість інфузії. 2-й ступінь — перервати інфузію та провести підтримувальну терапію; після відновлення поновити введення зі швидкістю 50 % від попередньої та за відсутності нових симптомів відповідно збільшувати швидкість, призначивши додатково дексаметазон 8 мг внутрішньо двічі на добу напередодні майбутніх інфузій. 3-й або 4-й ступінь — негайно припинити інфузію, провести підтримувальну терапію, сказати пацієнту звернутися по невідкладну допомогу та повідомити свого медичного працівника, якщо симптоми повертаються після залишення зони інфузії, та остаточно припинити лікування.
• Гематологічні реакції: 3-й або 4-й ступінь — призупинити введення до 1-го ступеня або нижче, потім поновити лікування на один рівень дози нижче.
• Інші побічні реакції: 3-й ступінь — призупинити введення до 1-го ступеня або нижче, потім поновити лікування на один рівень дози нижче; 4-й ступінь — остаточно припинити лікування.

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку: корекція дози не потрібна пацієнтам віком від 65 років.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому та помірному порушенні (кліренс креатиніну від 30 до менше ніж 90 мл/хв). Не вивчалося при тяжкому порушенні (від 15 до менше ніж 30 мл/хв) та при термінальній стадії ниркової недостатності, тому потребу в корекції визначити неможливо.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому порушенні (загальний білірубін не вище ВМН при АСТ вище ВМН або загальний білірубін вище 1 і до 1,5 × ВМН при будь-якому АСТ). Слід уникати застосування при помірному та тяжкому порушенні (загальний білірубін вище 1,5 × ВМН при будь-якому АСТ).
• Діти та підлітки: відповідного застосування в дітей при раку яєчників, маткових труб або первинному раку очеревини немає.

Огляд очей та догляд за очима

Мірветуксимаб соравтансин може спричиняти тяжкі побічні реакції з боку очей, зокрема погіршення зору (переважно нечіткість зору), кератопатію (захворювання рогівки), сухість очей, світлобоязнь і біль в оці. У SmPC викладено такі застережні заходи:

• До лікування: направити пацієнта до фахівця із здоров’я очей для офтальмологічного обстеження перед першою дозою.
• Перед кожним циклом: сказати пацієнту повідомляти лікаря, який його лікує, або іншу кваліфіковану особу про будь-які нові чи посилені очні симптоми.
• При появі симптомів: проводиться офтальмологічне обстеження, а його висновок розглядається перед наступною дозою; дозу можна змінити залежно від тяжкості виявлених змін.
• Очні краплі: під час лікування рекомендуються зволожувальні очні краплі; на подальші цикли в пацієнтів із реакціями рогівки 2-го ступеня рекомендуються офтальмологічні стероїди місцевого застосування.
• Контактні лінзи: пацієнтам слід уникати їх під час лікування, якщо медичний працівник не дав інших вказівок.
• Ведення: лікар спостерігає за можливою токсичністю для очей і призупиняє, знижує дозу або остаточно припиняє лікування залежно від тяжкості та стійкості реакції.

Пневмоніт

Можуть виникати тяжке, небезпечне для життя або летальне інтерстиціальне захворювання легень, включно з пневмонітом. За пацієнтами спостерігають для виявлення респіраторних ознак і симптомів, таких як гіпоксія, кашель, задишка або інтерстиціальні інфільтрати за даними візуалізації, та виключають інфекційні, пухлинні й інші причини. При стійкому або рецидивному пневмоніті 2-го ступеня лікування призупиняють до зниження до 1-го ступеня або нижче та розглядають зниження дози; при 3-му або 4-му ступені лікування остаточно припиняють. Пацієнти без симптомів можуть продовжувати лікування за ретельного спостереження.

Периферична нейропатія

Спостерігалася периферична нейропатія, зокрема 3-го ступеня і вище. За пацієнтами спостерігають для виявлення парестезії, відчуття поколювання або печіння, нейропатичного болю, м’язової слабкості чи дизестезії, а дозу призупиняють, знижують або припиняють залежно від тяжкості.

Простежуваність

Для біологічного лікарського засобу назву та номер серії кожного введеного препарату слід чітко фіксувати.

Ембріофетальна токсичність, вагітність, годування груддю та фертильність

• Статус вагітності: перевірити до початку лікування.
• Контрацепція: пацієнтам репродуктивного віку слід застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 7 місяців після останньої дози.
• Вагітність: препарат може завдати шкоди ембріону та плоду, оскільки містить генотоксичну сполуку (DM4) і діє на клітини, що активно діляться. Людський IgG проникає через плаценту. Даних у людей немає, а досліджень репродуктивної токсичності та впливу на розвиток у тварин не проводили. Застосування під час вагітності не рекомендується. Пацієнтка, в якої настала вагітність, має негайно звернутися до свого лікаря; якщо вагітність настає під час лікування або протягом 7 місяців після останньої дози, рекомендується ретельне спостереження.
• Годування груддю: не застосовувати під час годування груддю та протягом 1 місяця після останньої дози. Невідомо, чи переходить препарат у грудне молоко; для IgG такий перехід відомий.
• Фертильність: досліджень фертильності з мірветуксимабом соравтансином або DM4 не проводили.

Полісорбат 20

Кожен флакон містить 2,11 мг полісорбату 20.

Вплив на керування транспортними засобами

Мірветуксимаб соравтансин чинить помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам із порушеннями зору, периферичною нейропатією, втомлюваністю або запамороченням не слід керувати транспортними засобами та працювати з механізмами, доки симптоми повністю не зникнуть.

Флакон зберігати у вертикальному положенні в холодильнику при 2–8 °C. Не заморожувати. Зберігати флакон у картонній пачці для захисту від світла. Холодовий ланцюг не повинен порушуватися під час транспортування та доставки до лікарняної аптеки. Після розведення розчин необхідно використати протягом термінів використання, зазначених у розділі Термін придатності.

• Невідкритий флакон: 5 років. Не застосовувати після закінчення терміну придатності.
• Розведений розчин (1–2 мг/мл): хімічну та фізичну стабільність підтверджено протягом 8 годин при 15–25 °C або протягом 24 годин при 2–8 °C з подальшими 8 годинами при 15–25 °C. З мікробіологічної точки зору препарат слід використати негайно, якщо тільки спосіб розведення не виключає ризику мікробної контамінації; в іншому разі терміни та умови використання є відповідальністю користувача.

Лише за рецептом (Rx), як лікарський засіб, що відпускається за обмеженим лікарським рецептом, за призначенням лікаря, який має досвід застосування протипухлинних засобів. Мірветуксимаб соравтансин вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії в лікарні, тому він постачається до лікарні або клініки, де його вводять, із доставкою в холодовому ланцюгу (2–8 °C). Перед початком лікування необхідні FRα-позитивний статус пухлини та вихідне офтальмологічне обстеження.