Mirvetuximab soravtansina

Mirvetuximab soravtansina es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) que transporta una carga útil citotóxica hasta las células tumorales que presentan el receptor de folato alfa (FRα). Consta de tres partes: un anticuerpo IgG1 obtenido por ingeniería dirigido contra el FRα (producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante), un enlazador escindible sulfo-SPDB y DM4, un maitansinoide con acción antitubulina. En promedio, hay 3,4 moléculas de DM4 unidas a cada anticuerpo.

Mecanismo de acción

• Diana: el FRα se encuentra en la superficie de muchas células de cáncer epitelial de ovario, incluidas las metástasis y las recidivas, mientras que su distribución en el tejido normal es limitada.
• Captación: el anticuerpo se une al FRα con alta afinidad y el complejo es internalizado por la célula mediante endocitosis mediada por receptor.
• Liberación de la carga útil: dentro de la célula, las proteasas escinden el enlazador y se libera DM4 libre.
• Muerte celular: DM4 altera la red de microtúbulos, lo que provoca el arresto del ciclo celular y la apoptosis.
• Efecto espectador: DM4 es neutro y lipófilo, por lo que puede atravesar las membranas celulares y matar también a las células tumorales vecinas que no expresan el FRα.
• Exposición y toxicidad: una mayor exposición se ha asociado con más reacciones adversas oculares y con neuropatía periférica de grado 2 o superior.
• Electrofisiología cardiaca: a la dosis recomendada no hubo ningún aumento medio del QTc superior a 10 ms.

Farmacocinética

• Exposición: se administra únicamente mediante perfusión intravenosa. Tras el primer ciclo de 3 semanas a 6 mg/kg de PCIA, el conjugado intacto presentó una Cmax media de 137,3 µg/mL y un AUC medio durante el intervalo de administración de 20,65 h·mg/mL. El DM4 sin conjugar presentó una Cmax de 4,11 ng/mL (AUC 530 h·ng/mL) y su metabolito S-metil-DM4 una Cmax de 6,98 ng/mL (AUC 1.848 h·ng/mL). El conjugado alcanza su pico cerca del final de la perfusión, DM4 unos 2 días después y S-metil-DM4 unos 3 días después. El estado estacionario se alcanza en un ciclo, con una acumulación mínima.
• Distribución: volumen de distribución medio en estado estacionario del conjugado de 2,63 L. DM4 y S-metil-DM4 se unen en más del 99 % a las proteínas plasmáticas in vitro.
• Metabolismo: se espera que la parte de anticuerpo se degrade en péptidos pequeños mediante el catabolismo proteico normal. El DM4 libre se reduce y se S-metila a S-metil-DM4; ambos son metabolizados por el CYP3A4. Son los principales metabolitos circulantes, en torno al 0,4 % y al 1,4 % del AUC del conjugado.
• Eliminación: aclaramiento plasmático total medio del conjugado de 18,9 mL/h; semivida terminal de unos 4,9 días tras la primera dosis (DM4 unos 2,8 días, S-metil-DM4 unos 5,1 días). S-metil-DM4 y DM4-sulfo-SPDB-lisina son los principales metabolitos hallados en la orina en las 24 horas siguientes a la perfusión.
• Poblaciones especiales: las recomendaciones de dosis para los pacientes de edad avanzada y para la insuficiencia renal o hepática figuran en Administración y posología.

• Cáncer de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario: monoterapia en adultos con cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario seroso de alto grado, resistente al platino y positivo para el receptor de folato alfa (FRα), que han recibido de uno a tres regímenes de tratamiento sistémico previos.
• Estado de FRα: son candidatos los pacientes cuyos tumores presentan, en al menos el 75 % de las células tumorales viables, una tinción de membrana moderada (2+) y/o intensa (3+) mediante inmunohistoquímica, evaluada con un producto sanitario para diagnóstico in vitro con marcado CE para este fin. Si no hay ninguno disponible, se utiliza una prueba alternativa validada.

• Hipersensibilidad a mirvetuximab soravtansina o a alguno de los excipientes (ácido acético glacial, acetato de sodio, sacarosa, polisorbato 20, agua para preparaciones inyectables).

Las frecuencias que se indican a continuación proceden de cuatro estudios clínicos agrupados en 682 pacientes con cáncer epitelial de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario, tratados con 6 mg/kg de PCIA cada 3 semanas (mediana de tratamiento de 19,1 semanas). Las reacciones más frecuentes son visión borrosa (43 %), náuseas (41 %), diarrea (39 %), fatiga (35 %), dolor abdominal (30 %), queratopatía (29 %), ojo seco (27 %), estreñimiento (26 %), vómitos (23 %), apetito disminuido (22 %), neuropatía periférica (20 %), cefalea (19 %), astenia (18 %), AST aumentada (16 %) y artralgia (16 %).

Muy frecuentes (≥1/10): infección del tracto urinario, anemia, trombocitopenia, apetito disminuido, hipomagnesemia, neuropatía periférica, cefalea, queratopatía, catarata, visión borrosa, fotofobia, dolor ocular, ojo seco, neumonitis, disnea, tos, diarrea, dolor abdominal, estreñimiento, distensión abdominal, vómitos, náuseas, artralgia, fatiga, AST y ALT aumentadas.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): neutropenia, hipocalemia, deshidratación, insomnio, disgeusia, mareo, molestia ocular, hipertensión, ascitis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, estomatitis, dispepsia, hiperbilirrubinemia, prurito, mialgia, dolor de espalda, dolor en las extremidades, espasmos musculares, pirexia, fosfatasa alcalina en sangre aumentada, gamma-glutamiltransferasa aumentada, peso disminuido, reacción relacionada con la perfusión o hipersensibilidad.

La ficha técnica agrupa términos relacionados: por ejemplo, «queratopatía» incluye erosión corneal, opacidad y depósitos corneales, queratitis y queratitis punteada, y «visión borrosa» incluye también disminución de la agudeza visual, alteración visual, diplopía y cuerpos flotantes vítreos.

Reacciones importantes y graves:

• Trastornos oculares: las reacciones oculares (términos agrupados) se produjeron en el 59 % de los pacientes; el 11 % presentó grado 3 y menos del 1 % grado 4. Las más frecuentes de grado 3 o superior fueron visión borrosa y queratopatía (5 % cada una) y catarata (4 %). La mediana de tiempo hasta la primera reacción ocular fue de 5,1 semanas. De los pacientes afectados, el 53 % se recuperó por completo y el 38 % mejoró en parte; en el último seguimiento, el 0,3 % (2 de 682) seguía teniendo un acontecimiento ocular de grado 3 o superior. Las reacciones oculares provocaron retrasos de la dosis en el 24 %, reducciones de la dosis en el 15 % e interrupción definitiva en el 1 %.
• Neumonitis: la neumonitis (términos agrupados, incluida la enfermedad pulmonar intersticial) se produjo en el 10 %, con grado 3 en el 0,9 % y grado 4 en el 0,2 %. Dos pacientes (0,3 %) fallecieron por insuficiencia respiratoria, uno en el contexto de una neumonitis de grado 1 con metástasis pulmonares y otro por una causa desconocida sin neumonitis. La mediana de tiempo hasta la aparición fue de 18,1 semanas. Provocó retrasos en el 3 %, reducciones de la dosis en el 1 % e interrupción definitiva en el 3 %.
• Neuropatía periférica: se produjo en el 36 % (términos agrupados), con grado 3 en el 3 %, a una mediana de 5,9 semanas. Provocó retrasos en el 2 %, reducciones de la dosis en el 4 % e interrupción definitiva en el 0,7 %.
• Otras reacciones graves: las notificadas con más frecuencia fueron neumonitis (4 %), obstrucción del intestino delgado (3 %), obstrucción intestinal (3 %), derrame pleural (2 %), dolor abdominal (2 %), deshidratación (1 %), estreñimiento (1 %), náuseas (1 %), ascitis (1 %) y trombocitopenia (menos del 1 %).
• Cambios de dosis e interrupción: las reacciones que con más frecuencia llevaron a una reducción o un retraso de la dosis fueron visión borrosa (17 %), queratopatía (10 %), ojo seco (5 %), neutropenia (5 %), queratitis (4 %), catarata (3 %), disminución de la agudeza visual (3 %), trombocitopenia (3 %), neuropatía periférica (3 %) y neumonitis (3 %). En conjunto, el 12 % de los pacientes interrumpió el tratamiento de forma definitiva debido a una reacción adversa, con más frecuencia por trastornos gastrointestinales (4 %) y trastornos respiratorios (3 %).

No se han realizado estudios clínicos de interacciones farmacológicas con mirvetuximab soravtansina. La carga útil libre DM4 es un sustrato del CYP3A4.

• Inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ceritinib, claritromicina, cobicistat, idelalisib, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, posaconazol, ritonavir, telitromicina, voriconazol): pueden aumentar la exposición a DM4 sin conjugar y, por tanto, el riesgo de reacciones adversas. Si no se pueden evitar, se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar reacciones adversas.
• Inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina): pueden disminuir la exposición a DM4 sin conjugar.
• Colirios: los colirios con esteroides tópicos y los colirios lubricantes forman parte del plan de tratamiento; se debe dejar pasar al menos 15 minutos entre ellos (véase Administración y posología).

El tratamiento debe iniciarlo y supervisarlo un médico con experiencia en medicamentos contra el cáncer. Primero debe confirmarse el estado de FRα (véase Indicaciones). Mirvetuximab soravtansina se administra únicamente mediante perfusión intravenosa, tras su dilución con glucosa al 5 %, a través de un filtro en línea de polietersulfona (PES) de 0,2 o 0,22 µm. Contiene un componente citotóxico unido al anticuerpo, por lo que se aplican normas especiales de manipulación y eliminación (ficha técnica, sección 6.6).

Dosis recomendada

• 6 mg/kg de peso corporal ideal ajustado (PCIA) una vez cada 3 semanas (ciclo de 21 días), hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
• Cálculo del PCIA: peso corporal ideal (PCI) de una mujer en kg = 0,9 × estatura en cm − 92; PCIA = PCI + 0,4 × (peso real − PCI). Ejemplo: una mujer de 165 cm de estatura y 80 kg de peso tiene un PCI de 56,5 kg y un PCIA de 65,9 kg. La dosificación según el PCIA reduce la variabilidad de la exposición en los pacientes con bajo peso y con sobrepeso.
• Velocidad de perfusión: comenzar a 1 mg/min. Si se tolera bien tras 30 minutos, aumentar a 3 mg/min; si se tolera bien tras otros 30 minutos, aumentar a 5 mg/min.

Premedicación

Se administra antes de cada perfusión para reducir las reacciones relacionadas con la perfusión, las náuseas y los vómitos:

• Corticoesteroide: dexametasona intravenosa 10 mg (o equivalente), al menos 30 minutos antes de la perfusión.
• Antihistamínico: difenhidramina oral o intravenosa 25–50 mg (o equivalente), al menos 30 minutos antes.
• Antipirético: paracetamol oral o intravenoso 325–650 mg (o equivalente), al menos 30 minutos antes.
• Antiemético: un antagonista del receptor 5-HT3 oral o intravenoso o una alternativa adecuada, antes de cada dosis y después de la otra premedicación. Pueden añadirse otros antieméticos según sea necesario.
• Tras una reacción relacionada con la perfusión de grado 2 o superior, se debe considerar una dosis adicional de dexametasona de 8 mg dos veces al día (o equivalente) el día anterior a la siguiente perfusión.

Examen ocular y colirios

• Examen oftalmológico: que incluya agudeza visual y examen con lámpara de hendidura, antes de la primera dosis y siempre que un paciente presente síntomas oculares nuevos o que empeoren antes de la siguiente dosis. En los pacientes con reacciones oculares de grado 2 o superior, se realizan exámenes adicionales al menos en ciclos alternos y según esté clínicamente indicado hasta la resolución o el retorno a los valores basales.
• Colirios lubricantes: recomendados durante todo el tratamiento.
• Colirios con esteroides tópicos: cuando el examen con lámpara de hendidura muestra una reacción corneal de grado 2 (queratopatía), se recomiendan colirios con esteroides para los ciclos siguientes, a menos que el profesional de la salud ocular considere que los riesgos superan los beneficios. Se utilizan el día de la perfusión y durante los 7 días siguientes de cada ciclo posterior, y los colirios lubricantes se instilan al menos 15 minutos después. La presión intraocular y los hallazgos con lámpara de hendidura se controlan periódicamente durante el tratamiento con esteroides.

Ajustes de la dosis por efectos adversos

El intervalo de administración se mantiene en 3 semanas. Los grados de gravedad siguen la versión 5.0 de los NCI CTCAE.

• Niveles de dosis: dosis inicial 6 mg/kg de PCIA; primera reducción 5 mg/kg de PCIA; segunda reducción 4 mg/kg de PCIA. Los pacientes que no toleran 4 mg/kg de PCIA interrumpen el tratamiento de forma definitiva.
• Queratitis o queratopatía: cambios superficiales no confluyentes, vigilar. Queratitis o queratopatía superficial confluente, defecto del epitelio corneal o pérdida de 3 o más líneas de la mejor agudeza visual corregida: suspender la dosis hasta mejoría a cambios superficiales no confluyentes o mejor, y después mantener la misma dosis; considerar una reducción si los cambios confluyentes reaparecen a pesar del mejor tratamiento de apoyo o si la toxicidad ocular dura más de 14 días. Úlcera corneal, opacidad estromal o mejor agudeza visual lejana corregida de 6/60 o peor: suspender la dosis hasta mejoría y después reducir un nivel de dosis. Perforación corneal: interrumpir de forma definitiva.
• Neumonitis: grado 1, vigilar; grado 2, suspender la dosis hasta grado 1 o menor y después mantener la misma dosis, o considerar una reducción si reaparece, dura más de 28 días o a criterio del médico; grado 3 o 4, interrumpir de forma definitiva.
• Neuropatía periférica: grado 2, suspender la dosis hasta grado 1 o menor y después reducir un nivel de dosis; grado 3 o 4, interrumpir de forma definitiva.
• Reacciones relacionadas con la perfusión o hipersensibilidad: grado 1, mantener la velocidad de perfusión. Grado 2, interrumpir la perfusión y administrar tratamiento de apoyo; tras la recuperación, reanudar al 50 % de la velocidad anterior y aumentarla según corresponda si no aparecen más síntomas, con dexametasona adicional de 8 mg por vía oral dos veces al día el día antes de futuras perfusiones. Grado 3 o 4, detener la perfusión de inmediato, administrar tratamiento de apoyo, indicar al paciente que acuda a urgencias e informe a su profesional sanitario si los síntomas reaparecen tras abandonar la zona de perfusión, e interrumpir de forma definitiva.
• Reacciones hematológicas: grado 3 o 4, suspender la dosis hasta grado 1 o menor y después reanudar con un nivel de dosis inferior.
• Otras reacciones adversas: grado 3, suspender la dosis hasta grado 1 o menor y después reanudar con un nivel de dosis inferior; grado 4, interrumpir de forma definitiva.

Poblaciones especiales

• Edad avanzada: sin ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a menos de 90 mL/min). No se ha evaluado en la insuficiencia grave (de 15 a menos de 30 mL/min) ni en la enfermedad renal terminal, por lo que no se puede determinar la necesidad de ajuste.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve (bilirrubina total igual o inferior al LSN con AST superior al LSN, o bilirrubina total superior a 1 y hasta 1,5 × LSN con cualquier AST). Evitar en la insuficiencia moderada a grave (bilirrubina total superior a 1,5 × LSN con cualquier AST).
• Niños y adolescentes: no existe un uso relevante en niños para el cáncer de ovario, de trompas de Falopio o peritoneal primario.

Examen ocular y cuidado de los ojos

Mirvetuximab soravtansina puede producir reacciones adversas oculares graves, incluidas alteración visual (principalmente visión borrosa), queratopatía (alteraciones corneales), ojo seco, fotofobia y dolor ocular. La ficha técnica establece estas precauciones:

• Antes del tratamiento: derivar al paciente a un profesional de la salud ocular para un examen oftalmológico antes de la primera dosis.
• Antes de cada ciclo: indicar al paciente que comunique al médico que lo trata, o a otra persona cualificada, cualquier síntoma ocular nuevo o que empeore.
• Cuando aparecen síntomas: se realiza un examen oftalmológico y se revisa su informe antes de la siguiente dosis, y la dosis puede modificarse según la gravedad de los hallazgos.
• Colirios: durante el tratamiento se recomiendan colirios lubricantes; en los ciclos posteriores se recomiendan esteroides tópicos oftálmicos en los pacientes con reacciones corneales de grado 2.
• Lentes de contacto: los pacientes deben evitarlas durante el tratamiento, salvo que un profesional sanitario indique lo contrario.
• Manejo: el médico vigila la toxicidad ocular y suspende, reduce o interrumpe de forma definitiva el tratamiento según la gravedad y la persistencia de la reacción.

Neumonitis

Puede producirse una enfermedad pulmonar intersticial grave, potencialmente mortal o mortal, incluida la neumonitis. Se vigila a los pacientes para detectar signos y síntomas respiratorios como hipoxia, tos, disnea o infiltrados intersticiales en las pruebas de imagen, y se descartan causas infecciosas, neoplásicas y de otro tipo. El tratamiento se suspende en caso de neumonitis persistente o recurrente de grado 2 hasta que remita a grado 1 o menor, y se considera una reducción de la dosis; se interrumpe de forma definitiva en caso de grado 3 o 4. Los pacientes sin síntomas pueden continuar con una vigilancia estrecha.

Neuropatía periférica

Se ha producido neuropatía periférica, incluida la de grado 3 o superior. Se vigila a los pacientes para detectar parestesia, hormigueo o sensación de quemazón, dolor neuropático, debilidad muscular o disestesia, y la dosis se suspende, se reduce o se interrumpe según la gravedad.

Trazabilidad

Al tratarse de un medicamento biológico, el nombre y el número de lote de cada producto administrado deben quedar claramente registrados.

Toxicidad embriofetal, embarazo, lactancia y fertilidad

• Estado de embarazo: verificarlo antes de iniciar el tratamiento.
• Anticoncepción: los pacientes en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta 7 meses después de la última dosis.
• Embarazo: el medicamento podría causar daño embriofetal porque contiene un compuesto genotóxico (DM4) y actúa sobre las células en división activa. La IgG humana atraviesa la placenta. No hay datos en humanos y no se realizaron estudios de toxicidad para la reproducción ni del desarrollo en animales. No se recomienda su uso durante el embarazo. Una paciente que se quede embarazada debe ponerse en contacto con su médico de inmediato, y se recomienda una vigilancia estrecha si el embarazo se produce durante el tratamiento o en los 7 meses siguientes a la última dosis.
• Lactancia: no debe utilizarse durante la lactancia ni durante 1 mes después de la última dosis. Se desconoce si el medicamento pasa a la leche materna, y se sabe que la IgG sí lo hace.
• Fertilidad: no se han realizado estudios de fertilidad con mirvetuximab soravtansina ni con DM4.

Polisorbato 20

Cada vial contiene 2,11 mg de polisorbato 20.

Efecto sobre la conducción

Mirvetuximab soravtansina tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes con alteraciones visuales, neuropatía periférica, fatiga o mareos no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que los síntomas hayan remitido por completo.

Conservar el vial en posición vertical en un frigorífico a 2–8 °C. No congelar. Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Mantener la cadena de frío ininterrumpida durante el transporte y la entrega a la farmacia hospitalaria. Tras la dilución, la solución debe utilizarse dentro de los plazos de uso indicados en Período de validez.

• Vial sin abrir: 5 años. No utilizar después de la fecha de caducidad.
• Solución diluida (1–2 mg/mL): se ha demostrado la estabilidad química y física durante 8 horas a 15–25 °C, o durante 24 horas a 2–8 °C seguidas de 8 horas a 15–25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente, a menos que el método de dilución excluya el riesgo de contaminación microbiana; de lo contrario, los tiempos y condiciones de uso son responsabilidad del usuario.

Solo con receta médica (Rx), como medicamento sujeto a receta médica restringida, por prescripción de un médico con experiencia en medicamentos contra el cáncer. Mirvetuximab soravtansina se administra mediante perfusión intravenosa en el hospital, por lo que se suministra al hospital o clínica que lo administra, con entrega en cadena de frío (2–8 °C). Antes de iniciar el tratamiento se requieren un estado tumoral positivo para FRα y un examen oftalmológico basal.