Mirvetuximab soravtansine

Mirvetuximab soravtansine is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC) dat een cytotoxische payload naar tumorcellen brengt die folaatreceptor-alfa (FRα) tot expressie brengen. Het bestaat uit drie delen: een bewerkt IgG1-antilichaam gericht tegen FRα (gemaakt in ovariumcellen van de Chinese hamster met behulp van recombinant-DNA-technologie), een splitsbare sulfo-SPDB-linker en DM4, een maytansinoïde antitubulinemiddel. Gemiddeld zijn 3,4 DM4-moleculen aan elk antilichaam gebonden.

Werkingsmechanisme

• Doelwit: FRα bevindt zich op het oppervlak van veel epitheliale ovariumkankercellen, waaronder metastasen en recidieven, terwijl de verdeling ervan in normaal weefsel beperkt is.
• Opname: het antilichaam bindt FRα met hoge affiniteit en het complex wordt door receptorgemedieerde endocytose in de cel opgenomen.
• Vrijkomen van de payload: in de cel splitsen proteasen de linker en komt vrij DM4 vrij.
• Celdood: DM4 verstoort het netwerk van microtubuli, wat leidt tot stopzetting van de celcyclus en apoptose.
• Bystander-effect: DM4 is neutraal en lipofiel, waardoor het celmembranen kan passeren en ook naburige tumorcellen kan doden die geen FRα dragen.
• Blootstelling en toxiciteit: een hogere blootstelling is in verband gebracht met meer oculaire bijwerkingen en met perifere neuropathie van graad 2 of hoger.
• Elektrofysiologie van het hart: bij de aanbevolen dosis was er geen gemiddelde stijging van het QTc-interval van meer dan 10 ms.

Farmacokinetiek

• Blootstelling: alleen toegediend als intraveneuze infusie. Na de eerste cyclus van 3 weken met 6 mg/kg AIBW had het intacte conjugaat een gemiddelde Cmax van 137,3 µg/mL en een gemiddelde AUC over het doseringsinterval van 20,65 uur·mg/mL. Ongeconjugeerd DM4 had een Cmax van 4,11 ng/mL (AUC 530 uur·ng/mL) en de metaboliet S-methyl-DM4 een Cmax van 6,98 ng/mL (AUC 1.848 uur·ng/mL). Het conjugaat bereikt zijn piek tegen het einde van de infusie, DM4 ongeveer 2 dagen later en S-methyl-DM4 ongeveer 3 dagen later. De steady state wordt binnen één cyclus bereikt, met minimale accumulatie.
• Distributie: gemiddeld steady-state-distributievolume van het conjugaat 2,63 L. DM4 en S-methyl-DM4 zijn in vitro voor meer dan 99% aan plasma-eiwitten gebonden.
• Metabolisme: het antilichaamdeel wordt naar verwachting door normaal eiwitkatabolisme afgebroken tot kleine peptiden. Vrij DM4 wordt gereduceerd en S-gemethyleerd tot S-methyl-DM4; beide worden door CYP3A4 gemetaboliseerd. Zij zijn de belangrijkste circulerende metabolieten, op ongeveer 0,4% en 1,4% van de AUC van het conjugaat.
• Eliminatie: gemiddelde totale plasmaklaring van het conjugaat 18,9 mL/uur; terminale halfwaardetijd ongeveer 4,9 dagen na de eerste dosis (DM4 ongeveer 2,8 dagen, S-methyl-DM4 ongeveer 5,1 dagen). S-methyl-DM4 en DM4-sulfo-SPDB-lysine zijn de belangrijkste metabolieten die binnen 24 uur na de infusie in de urine worden aangetroffen.
• Speciale populaties: doseringsadviezen voor oudere patiënten en bij nier- of leverfunctiestoornis staan onder Toediening en dosering.

• Ovarium-, eileider- of primaire peritoneale kanker: monotherapie bij volwassenen met folaatreceptor-alfa (FRα)-positieve, platinaresistente hooggradige sereuze epitheliale ovarium-, eileider- of primaire peritoneale kanker die een tot drie eerdere systemische behandelregimes hebben gekregen.
• FRα-status: in aanmerking komen patiënten bij wie ten minste 75% van de levensvatbare tumorcellen in de tumor een matige (2+) en/of sterke (3+) membraankleuring vertoont bij immunohistochemie, beoordeeld met een voor dit doel CE-gemarkeerd in-vitrodiagnosticum. Als er geen beschikbaar is, wordt een alternatieve gevalideerde test gebruikt.

• Overgevoeligheid voor mirvetuximab soravtansine of voor een van de hulpstoffen (ijsazijn, natriumacetaat, sucrose, polysorbaat 20, water voor injecties).

De onderstaande frequenties zijn afkomstig uit gepoolde gegevens van vier klinische onderzoeken bij 682 patiënten met epitheliale ovarium-, eileider- of primaire peritoneale kanker, die om de 3 weken werden behandeld met 6 mg/kg AIBW (mediane behandelduur 19,1 weken). De meest voorkomende reacties zijn wazig zien (43%), nausea (41%), diarree (39%), vermoeidheid (35%), buikpijn (30%), keratopathie (29%), droog oog (27%), obstipatie (26%), braken (23%), verminderde eetlust (22%), perifere neuropathie (20%), hoofdpijn (19%), asthenie (18%), verhoogd ASAT (16%) en artralgie (16%).

Zeer vaak (≥1/10): urineweginfectie, anemie, trombocytopenie, verminderde eetlust, hypomagnesiëmie, perifere neuropathie, hoofdpijn, keratopathie, cataract, wazig zien, fotofobie, oogpijn, droog oog, pneumonitis, dyspneu, hoesten, diarree, buikpijn, obstipatie, abdominale distensie, braken, nausea, artralgie, vermoeidheid, verhoogd ASAT en ALAT.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): neutropenie, hypokaliëmie, dehydratie, insomnia, dysgeusie, duizeligheid, oculair ongemak, hypertensie, ascites, gastro-oesofageale refluxziekte, stomatitis, dyspepsie, hyperbilirubinemie, pruritus, myalgie, rugpijn, pijn in extremiteit, spierspasmen, pyrexie, verhoogd alkalische fosfatase in het bloed, verhoogd gamma-glutamyltransferase, gewichtsafname, infusiegerelateerde reactie of overgevoeligheid.

De SmPC groepeert verwante termen: ‘keratopathie’ omvat bijvoorbeeld cornea-erosie, corneale opaciteit en afzettingen, keratitis en keratitis punctata, en ‘wazig zien’ omvat ook verminderde gezichtsscherpte, visusstoornis, dubbelzien en zwevende glasvochttroebelingen.

Belangrijke en ernstige reacties:

• Oogaandoeningen: oculaire reacties (gegroepeerde termen) kwamen voor bij 59% van de patiënten; 11% had graad 3 en minder dan 1% graad 4. De meest voorkomende van graad 3 of hoger waren wazig zien en keratopathie (elk 5%) en cataract (4%). De mediane tijd tot de eerste oculaire reactie was 5,1 weken. Van de getroffen patiënten herstelde 53% volledig en verbeterde 38% gedeeltelijk; bij de laatste follow-up had nog 0,3% (2 van 682) een oculair voorval van graad 3 of hoger. Oculaire reacties leidden tot uitstel van de dosis bij 24%, tot dosisverlaging bij 15% en tot permanente stopzetting bij 1%.
• Pneumonitis: pneumonitis (gegroepeerde termen, waaronder interstitiële longziekte) kwam voor bij 10%, met graad 3 bij 0,9% en graad 4 bij 0,2%. Twee patiënten (0,3%) overleden aan ademhalingsfalen, een in het kader van pneumonitis van graad 1 met longmetastasen en een door een onbekende oorzaak zonder pneumonitis. De mediane tijd tot het begin was 18,1 weken. Het leidde bij 3% tot uitstel, bij 1% tot dosisverlaging en bij 3% tot permanente stopzetting.
• Perifere neuropathie: kwam voor bij 36% (gegroepeerde termen), graad 3 bij 3%, na een mediaan van 5,9 weken. Het leidde bij 2% tot uitstel, bij 4% tot dosisverlaging en bij 0,7% tot permanente stopzetting.
• Andere ernstige reacties: de meest gemelde waren pneumonitis (4%), dunnedarmobstructie (3%), darmobstructie (3%), pleurale effusie (2%), buikpijn (2%), dehydratie (1%), obstipatie (1%), nausea (1%), ascites (1%) en trombocytopenie (minder dan 1%).
• Dosiswijzigingen en stopzetting: reacties die het vaakst leidden tot dosisverlaging of uitstel waren wazig zien (17%), keratopathie (10%), droog oog (5%), neutropenie (5%), keratitis (4%), cataract (3%), verminderde gezichtsscherpte (3%), trombocytopenie (3%), perifere neuropathie (3%) en pneumonitis (3%). In totaal stopte 12% van de patiënten de behandeling permanent vanwege een bijwerking, meestal vanwege maagdarmaandoeningen (4%) en aandoeningen van de ademhalingswegen (3%).

Er zijn geen klinische onderzoeken naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met mirvetuximab soravtansine. De vrije payload DM4 is een substraat van CYP3A4.

• Sterke CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld ceritinib, claritromycine, cobicistat, idelalisib, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, posaconazol, ritonavir, telitromycine, voriconazol): zij kunnen de blootstelling aan ongeconjugeerd DM4 verhogen en zo het risico op bijwerkingen vergroten. Als zij niet kunnen worden vermeden, moeten patiënten nauwlettend worden gemonitord op bijwerkingen.
• Sterke CYP3A4-inductoren (bijvoorbeeld fenytoïne, rifampicine, carbamazepine): zij kunnen de blootstelling aan ongeconjugeerd DM4 verlagen.
• Oogdruppels: oogdruppels met topische steroïden en bevochtigende oogdruppels maken deel uit van het behandelplan; laat er ten minste 15 minuten tussen zitten (zie Toediening en dosering).

De behandeling moet worden gestart en begeleid door een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Eerst moet de FRα-status worden bevestigd (zie Indicaties). Mirvetuximab soravtansine wordt alleen toegediend als intraveneuze infusie, na verdunning met 5% glucose, via een in-linefilter van polyethersulfon (PES) van 0,2 of 0,22 µm. Het bevat een cytotoxische component die aan het antilichaam is gebonden, dus er gelden speciale regels voor hantering en verwijdering (SmPC, rubriek 6.6).

Aanbevolen dosis

• 6 mg/kg gecorrigeerd ideaal lichaamsgewicht (AIBW) eenmaal per 3 weken (cyclus van 21 dagen), tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
• Berekening van het AIBW: ideaal lichaamsgewicht (IBW) voor een vrouw in kg = 0,9 × lengte in cm − 92; AIBW = IBW + 0,4 × (werkelijk gewicht − IBW). Voorbeeld: een vrouw van 165 cm met een gewicht van 80 kg heeft een IBW van 56,5 kg en een AIBW van 65,9 kg. Dosering op basis van het AIBW vermindert de variabiliteit in blootstelling bij patiënten met ondergewicht en overgewicht.
• Infusiesnelheid: begin met 1 mg/min. Als dit na 30 minuten goed wordt verdragen, verhoog dan naar 3 mg/min; als dit na nog eens 30 minuten goed wordt verdragen, verhoog dan naar 5 mg/min.

Premedicatie

Voor elke infusie te geven om infusiegerelateerde reacties, nausea en braken te verminderen:

• Corticosteroïd: intraveneus dexamethason 10 mg (of equivalent), ten minste 30 minuten vóór de infusie.
• Antihistaminicum: oraal of intraveneus difenhydramine 25–50 mg (of equivalent), ten minste 30 minuten daarvoor.
• Antipyreticum: oraal of intraveneus paracetamol 325–650 mg (of equivalent), ten minste 30 minuten daarvoor.
• Anti-emeticum: een orale of intraveneuze 5-HT3-receptorantagonist of een geschikt alternatief, vóór elke dosis en na de overige premedicatie. Indien nodig kunnen aanvullende anti-emetica worden toegevoegd.
• Na een infusiegerelateerde reactie van graad 2 of hoger moet aanvullend dexamethason 8 mg tweemaal daags (of equivalent) op de dag vóór de volgende infusie worden overwogen.

Oogonderzoek en oogdruppels

• Oogheelkundig onderzoek: inclusief gezichtsscherpte en spleetlamponderzoek, vóór de eerste dosis en telkens wanneer een patiënt vóór de volgende dosis nieuwe of verergerende oogklachten krijgt. Bij patiënten met oculaire reacties van graad 2 of hoger worden aanvullende onderzoeken verricht ten minste om de andere cyclus en zoals klinisch geïndiceerd, tot herstel of terugkeer naar de uitgangswaarde.
• Bevochtigende oogdruppels: aanbevolen gedurende de hele behandeling.
• Oogdruppels met topische steroïden: wanneer spleetlamponderzoek een corneale reactie van graad 2 (keratopathie) laat zien, worden steroïde oogdruppels aanbevolen voor de volgende cycli, tenzij de oogzorgverlener oordeelt dat de risico’s zwaarder wegen dan de voordelen. Ze worden gebruikt op de dag van de infusie en gedurende de volgende 7 dagen van elke latere cyclus, en bevochtigende druppels worden ten minste 15 minuten daarna ingedruppeld. De intraoculaire druk en de bevindingen bij spleetlamponderzoek worden tijdens de behandeling met steroïden regelmatig gecontroleerd.

Dosisaanpassingen vanwege bijwerkingen

Het doseringsinterval blijft 3 weken. De ernstgraden volgen NCI CTCAE versie 5.0.

• Dosisniveaus: startdosis 6 mg/kg AIBW; eerste verlaging 5 mg/kg AIBW; tweede verlaging 4 mg/kg AIBW. Patiënten die 4 mg/kg AIBW niet kunnen verdragen, stoppen de behandeling permanent.
• Keratitis of keratopathie: niet-confluerende oppervlakkige veranderingen: monitoren. Confluerende oppervlakkige keratitis of keratopathie, een defect van het cornea-epitheel of verlies van 3 of meer lijnen bij de beste gecorrigeerde gezichtsscherpte: de dosis onderbreken tot verbetering tot niet-confluerende oppervlakkige veranderingen of beter, daarna dezelfde dosis handhaven; een verlaging overwegen als confluerende veranderingen terugkeren ondanks de beste ondersteunende zorg of als oculaire toxiciteit langer dan 14 dagen duurt. Cornea-ulcus, stromale opaciteit of beste gecorrigeerde gezichtsscherpte voor veraf van 6/60 of slechter: de dosis onderbreken tot verbetering, daarna met één dosisniveau verlagen. Corneaperforatie: permanent stopzetten.
• Pneumonitis: graad 1: monitoren; graad 2: de dosis onderbreken tot graad 1 of lager, daarna dezelfde dosis handhaven, of een verlaging overwegen als het terugkeert, langer dan 28 dagen duurt of naar het oordeel van de arts; graad 3 of 4: permanent stopzetten.
• Perifere neuropathie: graad 2: de dosis onderbreken tot graad 1 of lager, daarna met één dosisniveau verlagen; graad 3 of 4: permanent stopzetten.
• Infusiegerelateerde reacties of overgevoeligheid: graad 1: infusiesnelheid handhaven. Graad 2: de infusie onderbreken en ondersteunende behandeling geven; na herstel hervatten met 50% van de vorige snelheid en de snelheid zo nodig verhogen als er geen verdere symptomen optreden, met aanvullend dexamethason 8 mg oraal tweemaal daags op de dag vóór toekomstige infusies. Graad 3 of 4: de infusie onmiddellijk stopzetten, ondersteunende behandeling geven, de patiënt adviseren spoedeisende zorg te zoeken en zijn of haar zorgverlener te informeren als de symptomen terugkeren na het verlaten van de infusieruimte, en permanent stopzetten.
• Hematologische reacties: graad 3 of 4: de dosis onderbreken tot graad 1 of lager, daarna hervatten met één dosisniveau lager.
• Andere bijwerkingen: graad 3: de dosis onderbreken tot graad 1 of lager, daarna hervatten met één dosisniveau lager; graad 4: permanent stopzetten.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing bij patiënten van 65 jaar en ouder.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte tot matige stoornis (creatinineklaring 30 tot minder dan 90 mL/min). Niet onderzocht bij ernstige stoornis (15 tot minder dan 30 mL/min) of terminale nierziekte, zodat de noodzaak van aanpassing niet kan worden bepaald.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis (totaalbilirubine gelijk aan of lager dan de ULN met ASAT boven de ULN, of totaalbilirubine boven 1 en tot 1,5 × ULN met een willekeurige ASAT). Vermijden bij matige tot ernstige stoornis (totaalbilirubine boven 1,5 × ULN met een willekeurige ASAT).
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevante toepassing bij kinderen voor ovarium-, eileider- of primaire peritoneale kanker.

Oogonderzoek en oogzorg

Mirvetuximab soravtansine kan ernstige oculaire bijwerkingen veroorzaken, waaronder visusstoornissen (voornamelijk wazig zien), keratopathie (cornea-aandoeningen), droog oog, fotofobie en oogpijn. De SmPC beschrijft deze voorzorgsmaatregelen:

• Vóór de behandeling: verwijs de patiënt vóór de eerste dosis naar een oogzorgverlener voor een oogheelkundig onderzoek.
• Vóór elke cyclus: adviseer de patiënt nieuwe of verergerende oogklachten te melden aan de behandelend arts of een andere gekwalificeerde persoon.
• Wanneer klachten optreden: er wordt een oogheelkundig onderzoek gedaan en het verslag wordt vóór de volgende dosis beoordeeld, en de dosis kan worden aangepast op basis van de ernst van de bevindingen.
• Oogdruppels: tijdens de behandeling worden bevochtigende oogdruppels aanbevolen; voor latere cycli worden oogheelkundige topische steroïden aanbevolen bij patiënten met corneale reacties van graad 2.
• Contactlenzen: patiënten moeten ze tijdens de behandeling vermijden, tenzij een zorgverlener anders aangeeft.
• Beheer: de arts monitort op oculaire toxiciteit en onderbreekt, verlaagt of stopt de behandeling permanent op basis van de ernst en het aanhouden van de reactie.

Pneumonitis

Ernstige, levensbedreigende of fatale interstitiële longziekte, waaronder pneumonitis, kan voorkomen. Patiënten worden gemonitord op pulmonale tekenen en symptomen zoals hypoxie, hoesten, dyspneu of interstitiële infiltraten bij beeldvorming, en infectieuze, neoplastische en andere oorzaken worden uitgesloten. De behandeling wordt onderbroken bij aanhoudende of recidiverende pneumonitis van graad 2 totdat deze is verbeterd tot graad 1 of lager, en een dosisverlaging wordt overwogen; bij graad 3 of 4 wordt de behandeling permanent stopgezet. Patiënten zonder symptomen kunnen onder nauwlettende monitoring doorgaan.

Perifere neuropathie

Perifere neuropathie, ook van graad 3 of hoger, is voorgekomen. Patiënten worden gemonitord op paresthesie, tintelingen of een branderig gevoel, neuropathische pijn, spierzwakte of dysesthesie, en de dosis wordt onderbroken, verlaagd of stopgezet naargelang de ernst.

Traceerbaarheid

Aangezien het een biologisch geneesmiddel is, moeten de naam en het batchnummer van elk toegediend product duidelijk worden geregistreerd.

Embryofoetale toxiciteit, zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapsstatus: controleer deze voordat de behandeling begint.
• Anticonceptie: patiënten die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende 7 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: het geneesmiddel zou embryofoetale schade kunnen veroorzaken omdat het een genotoxische stof (DM4) bevat en inwerkt op actief delende cellen. Humaan IgG passeert de placenta. Er zijn geen gegevens bij mensen en er zijn geen reproductie- of ontwikkelingsonderzoeken bij dieren uitgevoerd. Gebruik tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen. Een patiënte die zwanger wordt, moet onmiddellijk contact opnemen met haar arts, en nauwlettende monitoring wordt aanbevolen als de zwangerschap optreedt tijdens de behandeling of binnen 7 maanden na de laatste dosis.
• Borstvoeding: niet te gebruiken tijdens het geven van borstvoeding en gedurende 1 maand na de laatste dosis. Het is niet bekend of het geneesmiddel in de moedermelk terechtkomt; van IgG is bekend dat dit wel gebeurt.
• Vruchtbaarheid: er is geen vruchtbaarheidsonderzoek uitgevoerd met mirvetuximab soravtansine of DM4.

Polysorbaat 20

Elke injectieflacon bevat 2,11 mg polysorbaat 20.

Invloed op de rijvaardigheid

Mirvetuximab soravtansine heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten met visuele stoornissen, perifere neuropathie, vermoeidheid of duizeligheid mogen geen voertuig besturen of machines bedienen totdat de symptomen volledig zijn verdwenen.

Bewaar de injectieflacon rechtop in een koelkast bij 2–8 °C. Niet invriezen. Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Houd de koude keten tijdens transport en levering aan de ziekenhuisapotheek ononderbroken in stand. Na verdunning moet de oplossing worden gebruikt binnen de gebruiksperioden die onder Houdbaarheid staan vermeld.

• Ongeopende injectieflacon: 5 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum.
• Verdunde oplossing (1–2 mg/mL): chemische en fysische stabiliteit is aangetoond gedurende 8 uur bij 15–25 °C, of gedurende 24 uur bij 2–8 °C gevolgd door 8 uur bij 15–25 °C. Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt, tenzij de methode van verdunning het risico van microbiële verontreiniging uitsluit; anders zijn de gebruikstijden en -omstandigheden de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

Uitsluitend op recept (Rx), als geneesmiddel op beperkt medisch voorschrift, op voorschrift van een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Mirvetuximab soravtansine wordt in het ziekenhuis toegediend als intraveneuze infusie, dus het wordt geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met levering via de koude keten (2–8 °C). Een FRα-positieve tumorstatus en een oogheelkundig basisonderzoek zijn vereist voordat de behandeling begint.