Mirvetuximab soravtansine

Mirvetuximab soravtansine è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) che trasporta un payload citotossico alle cellule tumorali che esprimono il recettore alfa del folato (FRα). È costituito da tre parti: un anticorpo IgG1 ingegnerizzato diretto contro il FRα (prodotto in cellule ovariche di criceto cinese con la tecnologia del DNA ricombinante), un linker sulfo-SPDB scindibile e DM4, un maytansinoide con azione antitubulinica. In media, a ciascun anticorpo sono legate 3,4 molecole di DM4.

Meccanismo d’azione

• Bersaglio: il FRα si trova sulla superficie di molte cellule del cancro epiteliale dell’ovaio, comprese metastasi e recidive, mentre la sua distribuzione nei tessuti normali è limitata.
• Captazione: l’anticorpo si lega al FRα con elevata affinità e il complesso viene internalizzato nella cellula mediante endocitosi mediata dal recettore.
• Rilascio del payload: all’interno della cellula, le proteasi scindono il linker e viene rilasciato DM4 libero.
• Morte cellulare: DM4 altera la rete di microtubuli, causando l’arresto del ciclo cellulare e l’apoptosi.
• Effetto bystander: DM4 è neutro e lipofilo, quindi può attraversare le membrane cellulari e uccidere anche le cellule tumorali vicine che non portano il FRα.
• Esposizione e tossicità: una maggiore esposizione è stata associata a più reazioni avverse oculari e a neuropatia periferica di grado 2 o superiore.
• Elettrofisiologia cardiaca: alla dose raccomandata non si è verificato alcun aumento medio del QTc superiore a 10 ms.

Farmacocinetica

• Esposizione: somministrato solo per infusione endovenosa. Dopo il primo ciclo di 3 settimane a 6 mg/kg di AIBW, il coniugato intatto ha mostrato una Cmax media di 137,3 µg/mL e una AUC media nell’intervallo di somministrazione di 20,65 h·mg/mL. DM4 non coniugato ha mostrato una Cmax di 4,11 ng/mL (AUC 530 h·ng/mL) e il suo metabolita S-metil-DM4 una Cmax di 6,98 ng/mL (AUC 1.848 h·ng/mL). Il coniugato raggiunge il picco verso la fine dell’infusione, DM4 circa 2 giorni dopo e S-metil-DM4 circa 3 giorni dopo. Lo stato stazionario viene raggiunto entro un ciclo, con un accumulo minimo.
• Distribuzione: volume di distribuzione medio allo stato stazionario del coniugato di 2,63 L. DM4 e S-metil-DM4 sono legati per oltre il 99% alle proteine plasmatiche in vitro.
• Metabolismo: si prevede che la parte anticorpale venga degradata in piccoli peptidi mediante il normale catabolismo proteico. DM4 libero viene ridotto e S-metilato a S-metil-DM4; entrambi sono metabolizzati dal CYP3A4. Sono i principali metaboliti circolanti, pari a circa lo 0,4% e l’1,4% dell’AUC del coniugato.
• Eliminazione: clearance plasmatica totale media del coniugato di 18,9 mL/ora; emivita terminale di circa 4,9 giorni dopo la prima dose (DM4 circa 2,8 giorni, S-metil-DM4 circa 5,1 giorni). S-metil-DM4 e DM4-sulfo-SPDB-lisina sono i principali metaboliti riscontrati nelle urine nelle 24 ore successive all’infusione.
• Popolazioni speciali: le raccomandazioni posologiche per i pazienti anziani e per la compromissione renale o epatica sono riportate in Somministrazione e posologia.

• Cancro dell’ovaio, della tuba di Falloppio o peritoneale primitivo: monoterapia negli adulti con cancro epiteliale sieroso di alto grado dell’ovaio, della tuba di Falloppio o peritoneale primitivo, resistente al platino e positivo per il recettore alfa del folato (FRα), che hanno ricevuto da uno a tre precedenti regimi di trattamento sistemico.
• Stato di FRα: sono idonei i pazienti i cui tumori presentano, in almeno il 75% delle cellule tumorali vitali, una colorazione di membrana moderata (2+) e/o intensa (3+) all’immunoistochimica, valutata con un dispositivo diagnostico in vitro con marchio CE per questo scopo. Se non ne è disponibile alcuno, si utilizza un test alternativo validato.

• Ipersensibilità a mirvetuximab soravtansine o a uno qualsiasi degli eccipienti (acido acetico glaciale, sodio acetato, saccarosio, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili).

Le frequenze riportate di seguito derivano dall’analisi cumulativa di quattro studi clinici su 682 pazienti con cancro epiteliale dell’ovaio, della tuba di Falloppio o peritoneale primitivo, trattati con 6 mg/kg di AIBW ogni 3 settimane (durata mediana del trattamento 19,1 settimane). Le reazioni più comuni sono visione annebbiata (43%), nausea (41%), diarrea (39%), stanchezza (35%), dolore addominale (30%), cheratopatia (29%), occhio secco (27%), stipsi (26%), vomito (23%), appetito ridotto (22%), neuropatia periferica (20%), cefalea (19%), astenia (18%), aumento dell’AST (16%) e artralgia (16%).

Molto comuni (≥1/10): infezione delle vie urinarie, anemia, trombocitopenia, appetito ridotto, ipomagnesiemia, neuropatia periferica, cefalea, cheratopatia, cataratta, visione annebbiata, fotofobia, dolore oculare, occhio secco, polmonite, dispnea, tosse, diarrea, dolore addominale, stipsi, distensione dell’addome, vomito, nausea, artralgia, stanchezza, aumento di AST e ALT.

Comuni (≥1/100, <1/10): neutropenia, ipokaliemia, disidratazione, insonnia, disgeusia, capogiro, fastidio oculare, ipertensione, ascite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite, dispepsia, iperbilirubinemia, prurito, mialgia, dolore dorsale, dolore a un arto, spasmi muscolari, piressia, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della gamma-glutamiltransferasi, peso diminuito, reazione correlata a infusione o ipersensibilità.

Il RCP raggruppa termini correlati: ad esempio, «cheratopatia» comprende erosione corneale, opacità e depositi corneali, cheratite e cheratite puntata, e «visione annebbiata» comprende anche acuità visiva ridotta, compromissione della visione, diplopia e corpi mobili vitreali.

Reazioni importanti e gravi:

• Patologie oculari: reazioni oculari (termini raggruppati) si sono verificate nel 59% dei pazienti; l’11% ha avuto un grado 3 e meno dell’1% un grado 4. Le più comuni di grado 3 o superiore sono state visione annebbiata e cheratopatia (5% ciascuna) e cataratta (4%). Il tempo mediano alla prima reazione oculare è stato di 5,1 settimane. Dei pazienti interessati, il 53% si è ripreso completamente e il 38% è migliorato in parte; all’ultimo follow-up lo 0,3% (2 su 682) presentava ancora un evento oculare di grado 3 o superiore. Le reazioni oculari hanno determinato ritardi della dose nel 24%, riduzioni della dose nel 15% e interruzione definitiva nell’1%.
• Polmonite: la polmonite (termini raggruppati, inclusa la malattia polmonare interstiziale) si è verificata nel 10%, di grado 3 nello 0,9% e di grado 4 nello 0,2%. Due pazienti (0,3%) sono morti per insufficienza respiratoria, uno nel contesto di una polmonite di grado 1 con metastasi polmonari e uno per causa sconosciuta senza polmonite. Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 18,1 settimane. Ha determinato ritardi nel 3%, riduzioni della dose nell’1% e interruzione definitiva nel 3%.
• Neuropatia periferica: si è verificata nel 36% (termini raggruppati), di grado 3 nel 3%, a una mediana di 5,9 settimane. Ha determinato ritardi nel 2%, riduzioni della dose nel 4% e interruzione definitiva nello 0,7%.
• Altre reazioni gravi: le più frequentemente segnalate sono state polmonite (4%), ostruzione dell’intestino tenue (3%), ostruzione intestinale (3%), versamento pleurico (2%), dolore addominale (2%), disidratazione (1%), stipsi (1%), nausea (1%), ascite (1%) e trombocitopenia (meno dell’1%).
• Modifiche della dose e interruzione: le reazioni che più spesso hanno portato a riduzione o rinvio della dose sono state visione annebbiata (17%), cheratopatia (10%), occhio secco (5%), neutropenia (5%), cheratite (4%), cataratta (3%), acuità visiva ridotta (3%), trombocitopenia (3%), neuropatia periferica (3%) e polmonite (3%). Complessivamente, il 12% dei pazienti ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di una reazione avversa, più spesso per disturbi gastrointestinali (4%) e respiratori (3%).

Non sono stati effettuati studi clinici di interazione farmacologica con mirvetuximab soravtansine. Il payload libero DM4 è un substrato del CYP3A4.

• Inibitori forti del CYP3A4 (ad esempio ceritinib, claritromicina, cobicistat, idelalisib, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, posaconazolo, ritonavir, telitromicina, voriconazolo): possono aumentare l’esposizione a DM4 non coniugato e quindi il rischio di reazioni avverse. Se non possono essere evitati, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali reazioni avverse.
• Induttori forti del CYP3A4 (ad esempio fenitoina, rifampicina, carbamazepina): possono ridurre l’esposizione a DM4 non coniugato.
• Collirio: i colliri a base di steroidi per uso topico e i colliri lubrificanti fanno parte del piano di trattamento; tra l’uno e l’altro devono trascorrere almeno 15 minuti (vedere Somministrazione e posologia).

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Lo stato di FRα deve essere prima confermato (vedere Indicazioni). Mirvetuximab soravtansine viene somministrato solo come infusione endovenosa, dopo diluizione con glucosio al 5%, attraverso un filtro in linea in polieteresolfone (PES) da 0,2 o 0,22 µm. Contiene un componente citotossico legato all’anticorpo, per cui si applicano norme speciali di manipolazione e smaltimento (RCP, paragrafo 6.6).

Dose raccomandata

• 6 mg/kg di peso corporeo ideale adattato (AIBW) una volta ogni 3 settimane (ciclo di 21 giorni), fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
• Calcolo dell’AIBW: peso corporeo ideale (IBW) per una donna in kg = 0,9 × altezza in cm − 92; AIBW = IBW + 0,4 × (peso effettivo − IBW). Esempio: una donna alta 165 cm con un peso di 80 kg ha un IBW di 56,5 kg e un AIBW di 65,9 kg. Il dosaggio in base all’AIBW riduce la variabilità dell’esposizione nei pazienti sottopeso e in sovrappeso.
• Velocità di infusione: iniziare a 1 mg/min. Se ben tollerata dopo 30 minuti, aumentare a 3 mg/min; se ben tollerata dopo altri 30 minuti, aumentare a 5 mg/min.

Premedicazione

Somministrata prima di ogni infusione per ridurre le reazioni correlate all’infusione, la nausea e il vomito:

• Corticosteroide: desametasone endovena 10 mg (o equivalente), almeno 30 minuti prima dell’infusione.
• Antistaminico: difenidramina per via orale o endovenosa 25–50 mg (o equivalente), almeno 30 minuti prima.
• Antipiretico: paracetamolo per via orale o endovenosa 325–650 mg (o equivalente), almeno 30 minuti prima.
• Antiemetico: un antagonista del recettore 5-HT3 per via orale o endovenosa o un’alternativa appropriata, prima di ogni dose e dopo l’altra premedicazione. Possono essere aggiunti altri antiemetici secondo necessità.
• Dopo una reazione correlata all’infusione di grado 2 o superiore, si deve considerare una dose aggiuntiva di desametasone 8 mg due volte al giorno (o equivalente) il giorno prima dell’infusione successiva.

Esame oculare e collirio

• Esame oftalmologico: comprendente acuità visiva ed esame con lampada a fessura, prima della prima dose e ogni volta che un paziente sviluppa sintomi oculari nuovi o in peggioramento prima della dose successiva. Nei pazienti con reazioni oculari di grado 2 o superiore, vengono eseguiti ulteriori esami almeno a cicli alterni e come clinicamente indicato, fino alla risoluzione o al ritorno al basale.
• Collirio lubrificante: raccomandato per tutta la durata del trattamento.
• Collirio a base di steroidi per uso topico: quando l’esame con lampada a fessura mostra una reazione corneale di grado 2 (cheratopatia), per i cicli successivi si raccomanda un collirio a base di steroidi, a meno che l’operatore sanitario oculare ritenga che i rischi superino i benefici. Viene usato il giorno dell’infusione e per i 7 giorni successivi di ogni ciclo seguente, e il collirio lubrificante viene instillato almeno 15 minuti dopo. La pressione intraoculare e i reperti con lampada a fessura vengono controllati regolarmente durante il trattamento con steroidi.

Modifiche della dose in caso di reazioni avverse

L’intervallo di somministrazione resta di 3 settimane. I gradi di severità seguono la versione 5.0 dei NCI CTCAE.

• Livelli di dose: dose iniziale 6 mg/kg di AIBW; prima riduzione 5 mg/kg di AIBW; seconda riduzione 4 mg/kg di AIBW. I pazienti che non tollerano 4 mg/kg di AIBW interrompono definitivamente il trattamento.
• Cheratite o cheratopatia: alterazioni superficiali non confluenti, monitorare. Cheratite o cheratopatia superficiale confluente, difetto epiteliale della cornea o perdita di 3 o più linee dell’acuità visiva migliore corretta: sospendere la dose fino al miglioramento ad alterazioni superficiali non confluenti o migliori, poi mantenere la stessa dose; considerare una riduzione se le alterazioni confluenti si ripresentano nonostante la migliore terapia di supporto o se la tossicità oculare dura più di 14 giorni. Ulcera corneale, opacità stromale o acuità visiva migliore corretta per lontano di 6/60 o peggiore: sospendere la dose fino al miglioramento, poi ridurre di un livello di dose. Perforazione corneale: interrompere definitivamente.
• Polmonite: grado 1, monitorare; grado 2, sospendere la dose fino al grado 1 o inferiore, poi mantenere la stessa dose, oppure considerare una riduzione in caso di recidiva, di durata superiore a 28 giorni o a discrezione del medico; grado 3 o 4, interrompere definitivamente.
• Neuropatia periferica: grado 2, sospendere la dose fino al grado 1 o inferiore, poi ridurre di un livello di dose; grado 3 o 4, interrompere definitivamente.
• Reazioni correlate all’infusione o ipersensibilità: grado 1, mantenere la velocità di infusione. Grado 2, sospendere l’infusione e somministrare un trattamento di supporto; dopo la risoluzione, riprendere al 50% della velocità precedente e aumentarla in modo appropriato se non compaiono ulteriori sintomi, con desametasone aggiuntivo 8 mg per via orale due volte al giorno il giorno prima delle infusioni future. Grado 3 o 4, interrompere immediatamente l’infusione, somministrare un trattamento di supporto, avvisare il paziente di richiedere un trattamento di emergenza e di informare il proprio operatore sanitario se i sintomi si ripresentano dopo la dimissione dal reparto infusionale, e interrompere definitivamente.
• Reazioni ematologiche: grado 3 o 4, sospendere la dose fino al grado 1 o inferiore, poi riprendere a un livello di dose inferiore.
• Altre reazioni avverse: grado 3, sospendere la dose fino al grado 1 o inferiore, poi riprendere a un livello di dose inferiore; grado 4, interrompere definitivamente.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione da lieve a moderata (clearance della creatinina da 30 a meno di 90 mL/min). Non valutato nella compromissione severa (da 15 a meno di 30 mL/min) o nella malattia renale terminale, per cui la necessità di un aggiustamento non può essere determinata.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (bilirubina totale pari o inferiore all’ULN con AST superiore all’ULN, oppure bilirubina totale superiore a 1 e fino a 1,5 × ULN con qualsiasi AST). Da evitare nella compromissione da moderata a severa (bilirubina totale superiore a 1,5 × ULN con qualsiasi AST).
• Bambini e adolescenti: non esiste alcuna indicazione per un uso specifico nei bambini per il cancro dell’ovaio, della tuba di Falloppio o peritoneale primitivo.

Esame oculare e cura degli occhi

Mirvetuximab soravtansine può causare reazioni avverse oculari severe, inclusi compromissione della visione (prevalentemente visione annebbiata), cheratopatia (disturbi corneali), occhio secco, fotofobia e dolore oculare. Il RCP prevede queste precauzioni:

• Prima del trattamento: inviare il paziente a un operatore sanitario oculare per un esame oftalmologico prima della prima dose.
• Prima di ogni ciclo: avvisare il paziente di riferire al medico curante o a un’altra persona qualificata qualsiasi sintomo oculare nuovo o in peggioramento.
• Alla comparsa di sintomi: viene eseguito un esame oftalmologico e il relativo referto viene rivisto prima della dose successiva, e la dose può essere modificata in base alla severità dei risultati.
• Collirio: durante il trattamento è raccomandato il collirio lubrificante; per i cicli successivi sono raccomandati steroidi oftalmici per uso topico nei pazienti con reazioni corneali di grado 2.
• Lenti a contatto: i pazienti devono evitarle durante il trattamento, salvo diversa indicazione di un operatore sanitario.
• Gestione: il medico monitora la tossicità oculare e sospende, riduce o interrompe definitivamente il trattamento in base alla severità e alla persistenza della reazione.

Polmonite

Può verificarsi una malattia polmonare interstiziale severa, potenzialmente fatale o fatale, inclusa la polmonite. I pazienti vengono monitorati per rilevare segni e sintomi polmonari quali ipossia, tosse, dispnea o infiltrati interstiziali agli esami di imaging, e vengono escluse cause infettive, neoplastiche e di altra natura. Il trattamento viene sospeso in caso di polmonite di grado 2 persistente o ricorrente fino al grado 1 o inferiore, e si considera una riduzione della dose; viene interrotto definitivamente in caso di grado 3 o 4. I pazienti senza sintomi possono continuare con un attento monitoraggio.

Neuropatia periferica

Si è verificata neuropatia periferica, compresa quella di grado 3 o superiore. I pazienti vengono monitorati per rilevare parestesia, formicolio o sensazione di bruciore, dolore neuropatico, debolezza muscolare o disestesia, e la dose viene sospesa, ridotta o interrotta in base alla severità.

Tracciabilità

Trattandosi di un medicinale biologico, il nome e il numero di lotto di ciascun prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

Tossicità embriofetale, gravidanza, allattamento e fertilità

• Stato di gravidanza: verificarlo prima dell’inizio del trattamento.
• Contraccezione: i pazienti in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 7 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: il medicinale potrebbe causare danno embriofetale perché contiene un composto genotossico (DM4) e agisce sulle cellule in divisione attiva. L’IgG umana attraversa la placenta. Non ci sono dati nell’uomo e non sono stati effettuati studi di tossicità riproduttiva o dello sviluppo sugli animali. L’uso in gravidanza non è raccomandato. Una paziente che inizia una gravidanza deve contattare immediatamente il proprio medico, ed è raccomandato un attento monitoraggio se la gravidanza si verifica durante il trattamento o nei 7 mesi successivi all’ultima dose.
• Allattamento: non deve essere usato durante l’allattamento e per 1 mese dopo l’ultima dose. Non è noto se il medicinale passi nel latte materno, mentre è noto che lo fa l’IgG.
• Fertilità: non sono stati effettuati studi di fertilità con mirvetuximab soravtansine o DM4.

Polisorbato 20

Ogni flaconcino contiene 2,11 mg di polisorbato 20.

Effetto sulla guida

Mirvetuximab soravtansine altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti con disturbi visivi, neuropatia periferica, stanchezza o capogiro non devono guidare veicoli né usare macchinari fino alla completa risoluzione dei sintomi.

Conservare il flaconcino in posizione verticale in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. Mantenere ininterrotta la catena del freddo durante il trasporto e la consegna alla farmacia ospedaliera. Dopo la diluizione, la soluzione deve essere utilizzata entro i periodi di utilizzo indicati in Durata di conservazione.

• Flaconcino non aperto: 5 anni. Non usare dopo la data di scadenza.
• Soluzione diluita (1–2 mg/mL): la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 8 ore a 15–25 °C, oppure per 24 ore a 2–8 °C seguite da 8 ore a 15–25 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente, a meno che il metodo di diluizione escluda il rischio di contaminazione microbica; in caso contrario, i tempi e le condizioni di utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore.

Solo su prescrizione medica (Rx), come medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, su prescrizione di un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Mirvetuximab soravtansine viene somministrato come infusione endovenosa in ospedale, per cui è fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con consegna a catena del freddo (2–8 °C). Prima dell’inizio del trattamento sono necessari uno stato tumorale FRα-positivo e un esame oftalmologico basale.