Мирветуксимаб соравтансин

Мирветуксимаб соравтансин — конъюгат антитела с лекарственным препаратом (ADC), доставляющий цитотоксическую нагрузку к опухолевым клеткам, на поверхности которых находится рецептор фолиевой кислоты альфа (FRα). Он состоит из трёх частей: генно-инженерного антитела IgG1 против FRα (получаемого в клетках яичников китайского хомячка методом рекомбинантной ДНК), расщепляемого линкера сульфо-SPDB и DM4 — майтанзиноида, антитубулинового агента. К каждому антителу в среднем присоединено 3,4 молекулы DM4.

Механизм действия

• Мишень: FRα расположен на поверхности многих клеток эпителиального рака яичников, в том числе метастазов и рецидивов, тогда как его распределение в нормальных тканях ограничено.
• Поглощение: антитело связывается с FRα с высокой аффинностью, и комплекс поглощается клеткой путём рецептор-опосредованного эндоцитоза.
• Высвобождение нагрузки: внутри клетки протеазы расщепляют линкер, и высвобождается свободный DM4.
• Гибель клетки: DM4 нарушает сеть микротрубочек, вызывая остановку клеточного цикла и апоптоз.
• Эффект свидетеля: DM4 нейтрален и липофилен, поэтому может проникать через клеточные мембраны и убивать также соседние опухолевые клетки, не несущие FRα.
• Экспозиция и токсичность: более высокая экспозиция связана с большим числом нежелательных реакций со стороны глаз и с периферической нейропатией 2-й степени или выше.
• Электрофизиология сердца: при рекомендуемой дозе не отмечено среднего увеличения интервала QTc более чем на 10 мс.

Фармакокинетика

• Экспозиция: вводится только внутривенной инфузией. После первого 3-недельного цикла при дозе 6 мг/кг AIBW средняя Cmax интактного конъюгата составила 137,3 мкг/мл, а средняя AUC за интервал между введениями — 20,65 ч·мг/мл. У неконъюгированного DM4 Cmax составила 4,11 нг/мл (AUC 530 ч·нг/мл), а у его метаболита S-метил-DM4 — 6,98 нг/мл (AUC 1 848 ч·нг/мл). Максимальная концентрация конъюгата достигается к концу инфузии, DM4 — примерно через 2 дня, S-метил-DM4 — примерно через 3 дня. Равновесное состояние достигается в течение одного цикла при минимальной кумуляции.
• Распределение: средний объём распределения конъюгата в равновесном состоянии — 2,63 л. DM4 и S-метил-DM4 in vitro более чем на 99 % связаны с белками плазмы.
• Метаболизм: ожидается, что часть антитела расщепляется до небольших пептидов в ходе обычного катаболизма белков. Свободный DM4 восстанавливается и S-метилируется до S-метил-DM4; оба метаболизируются CYP3A4. Они являются основными циркулирующими метаболитами и составляют примерно 0,4 % и 1,4 % от AUC конъюгата.
• Элиминация: средний общий плазменный клиренс конъюгата — 18,9 мл/ч; терминальный период полувыведения — около 4,9 суток после первой дозы (DM4 — около 2,8 суток, S-метил-DM4 — около 5,1 суток). S-метил-DM4 и DM4-сульфо-SPDB-лизин — основные метаболиты, обнаруживаемые в моче в течение 24 часов после инфузии.
• Особые группы пациентов: рекомендации по дозе для пожилых пациентов и при нарушении функции почек или печени приведены в разделе Применение и дозировка.

• Рак яичников, маточных труб или первичный рак брюшины: монотерапия у взрослых с платинорезистентным серозным эпителиальным раком яичников, маточных труб или первичным раком брюшины высокой степени злокачественности, положительным по рецептору фолиевой кислоты альфа (FRα), получавших от одной до трёх предшествующих схем системного лечения.
• Статус FRα: подходят пациенты, у которых в опухолях не менее 75 % жизнеспособных опухолевых клеток демонстрируют умеренное (2+) и/или сильное (3+) мембранное окрашивание при иммуногистохимическом исследовании, оцениваемом с помощью диагностического изделия in vitro с маркировкой CE, предназначенного для этой цели. Если такого изделия нет, используется альтернативный валидированный тест.

• Гиперчувствительность к мирветуксимабу соравтансину или к любому из вспомогательных веществ (уксусной кислоте ледяной, ацетату натрия, сахарозе, полисорбату 20, воде для инъекций).

Приведённые ниже частоты получены по объединённым данным четырёх клинических исследований у 682 пациентов с эпителиальным раком яичников, маточных труб или первичным раком брюшины, получавших 6 мг/кг AIBW каждые 3 недели (медиана длительности лечения — 19,1 недели). Наиболее частые реакции: нечёткость зрения (43 %), тошнота (41 %), диарея (39 %), утомляемость (35 %), боль в животе (30 %), кератопатия (29 %), сухость глаз (27 %), запор (26 %), рвота (23 %), снижение аппетита (22 %), периферическая нейропатия (20 %), головная боль (19 %), астения (18 %), повышение АСТ (16 %) и артралгия (16 %).

Очень частые (≥1/10): инфекция мочевыводящих путей, анемия, тромбоцитопения, снижение аппетита, гипомагниемия, периферическая нейропатия, головная боль, кератопатия, катаракта, нечёткость зрения, светобоязнь, боль в глазу, сухость глаз, пневмонит, одышка, кашель, диарея, боль в животе, запор, вздутие живота, рвота, тошнота, артралгия, утомляемость, повышение АСТ и АЛТ.

Частые (≥1/100 до <1/10): нейтропения, гипокалиемия, обезвоживание, бессонница, дисгевзия, головокружение, дискомфорт в глазах, артериальная гипертензия, асцит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, стоматит, диспепсия, гипербилирубинемия, кожный зуд, миалгия, боль в спине, боль в конечности, мышечные спазмы, лихорадка, повышение щелочной фосфатазы в крови, повышение гамма-глутамилтрансферазы, снижение массы тела, инфузионная реакция или гиперчувствительность.

В SmPC близкие термины сгруппированы: например, «кератопатия» включает эрозию роговицы, помутнение и отложения в роговице, кератит и точечный кератит, а «нечёткость зрения» также включает снижение остроты зрения, нарушение зрения, диплопию и плавающие помутнения стекловидного тела.

Важные и серьёзные реакции:

• Нарушения со стороны органа зрения: реакции со стороны глаз (сгруппированные термины) возникли у 59 % пациентов; у 11 % они были 3-й степени и менее чем у 1 % — 4-й степени. Наиболее частыми реакциями 3-й степени или выше были нечёткость зрения и кератопатия (по 5 %) и катаракта (4 %). Медиана времени до первой реакции со стороны глаз составила 5,1 недели. Среди пациентов с такими реакциями у 53 % наступило полное выздоровление, у 38 % — частичное улучшение; к моменту последнего наблюдения у 0,3 % (2 из 682) сохранялось событие со стороны глаз 3-й степени или выше. Реакции со стороны глаз привели к задержке введения дозы у 24 %, к снижению дозы у 15 % и к окончательному прекращению лечения у 1 %.
• Пневмонит: пневмонит (сгруппированные термины, включая интерстициальное заболевание лёгких) возник у 10 %, при этом 3-й степени — у 0,9 % и 4-й степени — у 0,2 %. Два пациента (0,3 %) умерли от дыхательной недостаточности: один — на фоне пневмонита 1-й степени с метастазами в лёгких, другой — по неизвестной причине без пневмонита. Медиана времени до развития составила 18,1 недели. Он привёл к задержке введения у 3 %, к снижению дозы у 1 % и к окончательному прекращению лечения у 3 %.
• Периферическая нейропатия: возникла у 36 % (сгруппированные термины), 3-й степени — у 3 %, через медиану 5,9 недели. Она привела к задержке введения у 2 %, к снижению дозы у 4 % и к окончательному прекращению лечения у 0,7 %.
• Другие серьёзные реакции: чаще всего сообщалось о пневмоните (4 %), непроходимости тонкой кишки (3 %), кишечной непроходимости (3 %), плевральном выпоте (2 %), боли в животе (2 %), обезвоживании (1 %), запоре (1 %), тошноте (1 %), асците (1 %) и тромбоцитопении (менее 1 %).
• Изменения дозы и прекращение лечения: реакциями, чаще всего приводившими к снижению дозы или задержке введения, были нечёткость зрения (17 %), кератопатия (10 %), сухость глаз (5 %), нейтропения (5 %), кератит (4 %), катаракта (3 %), снижение остроты зрения (3 %), тромбоцитопения (3 %), периферическая нейропатия (3 %) и пневмонит (3 %). В целом 12 % пациентов окончательно прекратили лечение из-за нежелательной реакции, чаще всего из-за нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (4 %) и органов дыхания (3 %).

Клинических исследований лекарственных взаимодействий с мирветуксимабом соравтансином не проводилось. Свободная цитотоксическая нагрузка DM4 является субстратом CYP3A4.

• Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, церитиниб, кларитромицин, кобицистат, иделалисиб, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, позаконазол, ритонавир, телитромицин, вориконазол): они могут повышать экспозицию неконъюгированного DM4 и тем самым увеличивать риск нежелательных реакций. Если их применения нельзя избежать, необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления нежелательных реакций.
• Сильные индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин): они могут снижать экспозицию неконъюгированного DM4.
• Глазные капли: стероидные и увлажняющие глазные капли входят в план лечения; между ними должно проходить не менее 15 минут (см. Применение и дозировка).

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Сначала необходимо подтвердить статус FRα (см. Показания). Мирветуксимаб соравтансин вводится только в виде внутривенной инфузии после разведения 5 % раствором глюкозы через встроенный полиэфирсульфоновый (PES) фильтр 0,2 или 0,22 мкм. Он содержит цитотоксический компонент, присоединённый к антителу, поэтому действуют особые правила обращения и утилизации (SmPC, раздел 6.6).

Рекомендуемая доза

• 6 мг/кг скорректированной идеальной массы тела (AIBW) один раз в 3 недели (21-дневный цикл) до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
• Расчёт AIBW: идеальная масса тела (IBW) для женщины в кг = 0,9 × рост в см − 92; AIBW = IBW + 0,4 × (фактическая масса тела − IBW). Пример: у женщины ростом 165 см и массой тела 80 кг IBW составляет 56,5 кг, а AIBW — 65,9 кг. Дозирование по AIBW уменьшает вариабельность экспозиции у пациентов с недостаточной и избыточной массой тела.
• Скорость инфузии: начинать с 1 мг/мин. При хорошей переносимости через 30 минут увеличить до 3 мг/мин; при хорошей переносимости ещё через 30 минут увеличить до 5 мг/мин.

Премедикация

Назначается перед каждой инфузией для уменьшения инфузионных реакций, тошноты и рвоты:

• Кортикостероид: дексаметазон внутривенно 10 мг (или эквивалент) не менее чем за 30 минут до инфузии.
• Антигистаминный препарат: дифенгидрамин внутрь или внутривенно 25–50 мг (или эквивалент) не менее чем за 30 минут до инфузии.
• Жаропонижающий препарат: парацетамол внутрь или внутривенно 325–650 мг (или эквивалент) не менее чем за 30 минут до инфузии.
• Противорвотный препарат: антагонист 5-HT3-рецепторов внутрь или внутривенно либо подходящая альтернатива перед каждой дозой и после остальной премедикации. При необходимости можно добавить другие противорвотные средства.
• После инфузионной реакции 2-й степени или выше следует рассмотреть дополнительное назначение дексаметазона 8 мг два раза в сутки (или эквивалента) накануне следующей инфузии.

Осмотр глаз и глазные капли

• Офтальмологическое обследование: включая остроту зрения и осмотр с помощью щелевой лампы, перед первой дозой и каждый раз, когда у пациента перед следующей дозой появляются новые или усиливающиеся глазные симптомы. У пациентов с реакциями со стороны глаз 2-й степени или выше дополнительные обследования проводятся не реже чем в каждом втором цикле и по клиническим показаниям до разрешения реакций или возвращения к исходному состоянию.
• Увлажняющие глазные капли: рекомендуются в течение всего лечения.
• Стероидные глазные капли для местного применения: если при осмотре с помощью щелевой лампы выявляется реакция роговицы (кератопатия) 2-й степени, на последующие циклы рекомендуются стероидные глазные капли, если только специалист по здоровью глаз не считает, что риски превышают пользу. Их применяют в день инфузии и в последующие 7 дней каждого следующего цикла, а увлажняющие капли закапывают не менее чем через 15 минут после них. Во время лечения стероидами регулярно проверяют внутриглазное давление и данные осмотра с помощью щелевой лампы.

Коррекция дозы при побочных эффектах

Интервал между введениями остаётся равным 3 неделям. Степени тяжести определяются по NCI CTCAE версии 5.0.

• Уровни дозы: начальная доза 6 мг/кг AIBW; первое снижение 5 мг/кг AIBW; второе снижение 4 мг/кг AIBW. Пациенты, не переносящие 4 мг/кг AIBW, окончательно прекращают лечение.
• Кератит или кератопатия: несливающиеся поверхностные изменения — наблюдение. Сливающийся поверхностный кератит или кератопатия, дефект эпителия роговицы либо потеря 3 и более строк максимально корригированной остроты зрения — приостановить введение до улучшения до несливающихся поверхностных изменений или лучше, затем сохранить прежнюю дозу; рассмотреть снижение дозы, если сливающиеся изменения рецидивируют несмотря на оптимальную поддерживающую терапию или токсичность для глаз сохраняется более 14 дней. Язва роговицы, помутнение стромы или максимально корригированная острота зрения вдаль 6/60 или хуже — приостановить введение до улучшения, затем снизить дозу на один уровень. Перфорация роговицы — окончательно прекратить лечение.
• Пневмонит: 1-я степень — наблюдение; 2-я степень — приостановить введение до 1-й степени или ниже, затем сохранить прежнюю дозу либо рассмотреть снижение, если он рецидивирует, длится более 28 дней или по усмотрению врача; 3-я или 4-я степень — окончательно прекратить лечение.
• Периферическая нейропатия: 2-я степень — приостановить введение до 1-й степени или ниже, затем снизить дозу на один уровень; 3-я или 4-я степень — окончательно прекратить лечение.
• Инфузионные реакции или гиперчувствительность: 1-я степень — сохранить скорость инфузии. 2-я степень — прервать инфузию и провести поддерживающую терапию; после восстановления возобновить введение со скоростью 50 % от прежней и при отсутствии новых симптомов соответствующим образом увеличивать скорость, назначив дополнительно дексаметазон 8 мг внутрь два раза в сутки накануне будущих инфузий. 3-я или 4-я степень — немедленно прекратить инфузию, провести поддерживающую терапию, сказать пациенту обратиться за неотложной помощью и сообщить своему медицинскому работнику, если симптомы возвращаются после ухода из зоны инфузии, и окончательно прекратить лечение.
• Гематологические реакции: 3-я или 4-я степень — приостановить введение до 1-й степени или ниже, затем возобновить лечение на один уровень дозы ниже.
• Другие нежелательные реакции: 3-я степень — приостановить введение до 1-й степени или ниже, затем возобновить лечение на один уровень дозы ниже; 4-я степень — окончательно прекратить лечение.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекции дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше.
• Нарушение функции почек: коррекции не требуется при лёгком и умеренном нарушении (клиренс креатинина от 30 до менее 90 мл/мин). Не изучалось при тяжёлом нарушении (от 15 до менее 30 мл/мин) и при терминальной стадии почечной недостаточности, поэтому потребность в коррекции определить нельзя.
• Нарушение функции печени: коррекции не требуется при лёгком нарушении (общий билирубин не выше ВГН при АСТ выше ВГН либо общий билирубин выше 1 и до 1,5 × ВГН при любой АСТ). Следует избегать применения при умеренном и тяжёлом нарушении (общий билирубин выше 1,5 × ВГН при любой АСТ).
• Дети и подростки: соответствующего применения у детей при раке яичников, маточных труб или первичном раке брюшины нет.

Осмотр глаз и уход за глазами

Мирветуксимаб соравтансин может вызывать тяжёлые нежелательные реакции со стороны глаз, включая нарушение зрения (в основном нечёткость зрения), кератопатию (заболевания роговицы), сухость глаз, светобоязнь и боль в глазу. В SmPC изложены следующие меры предосторожности:

• До лечения: направить пациента к специалисту по здоровью глаз для офтальмологического обследования перед первой дозой.
• Перед каждым циклом: сказать пациенту сообщать лечащему врачу или другому квалифицированному лицу о любых новых или усиливающихся глазных симптомах.
• При появлении симптомов: проводится офтальмологическое обследование, и его заключение рассматривается перед следующей дозой; дозу можно изменить в зависимости от тяжести выявленных изменений.
• Глазные капли: во время лечения рекомендуются увлажняющие глазные капли; на последующие циклы у пациентов с реакциями роговицы 2-й степени рекомендуются офтальмологические стероиды местного применения.
• Контактные линзы: пациентам следует избегать их во время лечения, если медицинский работник не дал иных указаний.
• Ведение: врач наблюдает за возможной токсичностью для глаз и приостанавливает, снижает дозу или окончательно прекращает лечение в зависимости от тяжести и стойкости реакции.

Пневмонит

Могут возникать тяжёлое, угрожающее жизни или смертельное интерстициальное заболевание лёгких, включая пневмонит. За пациентами наблюдают для выявления респираторных признаков и симптомов, таких как гипоксия, кашель, одышка или интерстициальные инфильтраты по данным визуализации, и исключают инфекционные, опухолевые и другие причины. При стойком или рецидивирующем пневмоните 2-й степени лечение приостанавливают до снижения до 1-й степени или ниже и рассматривают снижение дозы; при 3-й или 4-й степени лечение окончательно прекращают. Пациенты без симптомов могут продолжать лечение при тщательном наблюдении.

Периферическая нейропатия

Отмечалась периферическая нейропатия, в том числе 3-й степени и выше. За пациентами наблюдают для выявления парестезии, ощущения покалывания или жжения, нейропатической боли, мышечной слабости или дизестезии, а дозу приостанавливают, снижают или прекращают в зависимости от тяжести.

Прослеживаемость

Для биологического лекарственного препарата название и номер серии каждого введённого препарата должны быть чётко зафиксированы.

Эмбриофетальная токсичность, беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Статус беременности: проверить до начала лечения.
• Контрацепция: пациентам с детородным потенциалом следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 7 месяцев после последней дозы.
• Беременность: препарат может причинить вред эмбриону и плоду, так как содержит генотоксичное соединение (DM4) и действует на активно делящиеся клетки. Человеческий IgG проникает через плаценту. Данных у людей нет, исследований репродуктивной токсичности и влияния на развитие у животных не проводилось. Применение при беременности не рекомендуется. Пациентка, у которой наступила беременность, должна немедленно обратиться к своему врачу; при наступлении беременности во время лечения или в течение 7 месяцев после последней дозы рекомендуется тщательное наблюдение.
• Грудное вскармливание: не применять во время грудного вскармливания и в течение 1 месяца после последней дозы. Неизвестно, переходит ли препарат в грудное молоко; для IgG такой переход известен.
• Фертильность: исследований фертильности с мирветуксимабом соравтансином или DM4 не проводилось.

Полисорбат 20

Каждый флакон содержит 2,11 мг полисорбата 20.

Влияние на управление транспортными средствами

Мирветуксимаб соравтансин оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам с нарушениями зрения, периферической нейропатией, утомляемостью или головокружением не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами, пока симптомы полностью не исчезнут.

Флакон хранить в вертикальном положении в холодильнике при 2–8 °C. Не замораживать. Хранить флакон в картонной пачке для защиты от света. Холодовая цепь не должна нарушаться при транспортировке и доставке в больничную аптеку. После разведения раствор необходимо использовать в течение сроков использования, указанных в разделе Срок годности.

• Нераспечатанный флакон: 5 лет. Не применять после истечения срока годности.
• Разведённый раствор (1–2 мг/мл): химическая и физическая стабильность подтверждена в течение 8 часов при 15–25 °C или в течение 24 часов при 2–8 °C с последующими 8 часами при 15–25 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно, если только способ разведения не исключает риск микробной контаминации; в противном случае сроки и условия использования являются ответственностью пользователя.

Только по рецепту (Rx), как лекарственный препарат, отпускаемый по ограниченному врачебному рецепту, по назначению врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Мирветуксимаб соравтансин вводится в виде внутривенной инфузии в больнице, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой в холодовой цепи (2–8 °C). Перед началом лечения необходимы FRα-положительный статус опухоли и исходное офтальмологическое обследование.