Mirdametinib

O mirdametinib é um inibidor seletivo e não competitivo das cinases da proteína cinase ativada por mitogénio MEK1 e MEK2. A neurofibromatose tipo 1 (NF1) é causada por variantes com perda de função no gene supressor tumoral NF1, que codifica a neurofibromina. A perda de neurofibromina conduz a uma desregulação da sinalização RAS e a uma ativação excessiva das cinases a jusante MEK e ERK, o que impulsiona o crescimento dos neurofibromas plexiformes. O mirdametinib atua sobre esta via bloqueando a MEK.

Mecanismo de ação

• Inibição de MEK: o mirdametinib bloqueia a atividade da MEK1 e da MEK2 e, com ela, a via RAS–RAF–MEK. In vitro, inibiu a atividade cinase de ambas as enzimas e a fosforilação a jusante da ERK.
• Efeito nas células tumorais: o bloqueio da MEK interrompe a proliferação e a sobrevivência das células tumorais em que a via RAF–MEK–ERK está ativada. Esta via regula o crescimento e a senescência celulares.
• Dados em animais: num modelo murino de NF1, o mirdametinib por via oral reduziu a fosforilação da ERK, o volume dos neurofibromas e a proliferação das células tumorais.
• Estudo clínico: a eficácia foi avaliada no ReNeu, um estudo de fase 2, multicêntrico, aberto e de braço único, com 114 doentes com idade igual ou superior a 2 anos (58 adultos e 56 crianças) com neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis relacionados com a NF1. Os doentes receberam 2 mg/m² duas vezes por dia durante os primeiros 21 dias de cada ciclo de 28 dias até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Farmacocinética

• Absorção: após doses repetidas de 2 mg/m² duas vezes por dia em adultos com NP relacionados com a NF1, a Cmax média geométrica no estado estacionário foi de 188 ng/ml e a AUClast de 431 ng × h/ml. As concentrações plasmáticas máximas ocorrem cerca de uma hora após uma dose. Uma refeição rica em gordura e em calorias reduziu a Cmax em 43% e atrasou o pico em cerca de 3 horas, mas a exposição total manteve-se praticamente inalterada (AUCinf 7% inferior), pelo que o efeito não é considerado clinicamente relevante.
• Distribuição: o volume de distribuição aparente foi de 255 l após uma dose única de 4 mg radiomarcada em indivíduos saudáveis. A ligação às proteínas plasmáticas é superior a 99%, sobretudo à albumina sérica, e a razão sangue/plasma é de 0,61. Foi relatado que o mirdametinib penetra no sistema nervoso central.
• Metabolismo: extenso, por glucuronidação, hidrólise e oxidação através das enzimas UGT (principalmente UGT1A6 e UGT2B7) e das carboxilesterases, originando o O-glucuronido M22 e o ácido carboxílico M15. Menos de 10% é excretado inalterado. In vitro, não se espera que o mirdametinib nem os seus metabolitos inibam ou induzam as enzimas CYP, as enzimas UGT ou os principais transportadores de fármacos numa medida clinicamente relevante; a relevância clínica da inibição in vitro da BCRP, da OATP1B1 e da OATP2B1 pelo M22 não pôde ser estabelecida.
• Eliminação: após uma dose única de 4 mg radiomarcada em adultos saudáveis, 68% da dose foi recuperada na urina (0,7% inalterado) e 27% nas fezes. A semivida terminal média é de 28 horas e a depuração aparente (CL/F) de 6,34 l/h.
• Linearidade e estado estacionário: a exposição aumentou proporcionalmente à dose; a razão média de acumulação foi de 1,1 a 1,9, e o estado estacionário é atingido após cerca de 6 dias de administração repetida.
• Populações especiais: a idade (dos 2 aos 86 anos), o sexo e a raça não influenciam significativamente a exposição, e o perfil nas crianças é semelhante ao dos adultos. O compromisso renal ligeiro ou moderado não afeta a exposição (análise de população); não existem dados no compromisso renal grave nem na doença renal terminal. O compromisso hepático ligeiro não tem efeito significativo na exposição; não existem estudos formais no compromisso hepático.

• Neurofibromas plexiformes na NF1: monoterapia nos neurofibromas plexiformes (NP) sintomáticos e inoperáveis em doentes pediátricos e adultos com neurofibromatose tipo 1 (NF1) com idade igual ou superior a 2 anos.
• A indicação é a mesma para as cápsulas duras (1 mg e 2 mg) e para os comprimidos dispersíveis (1 mg).

• Hipersensibilidade ao mirdametinib ou a qualquer um dos excipientes.

O perfil de segurança provém de uma população combinada de 75 adultos e 58 crianças que receberam 2 mg/m² duas vezes por dia durante os primeiros 21 dias de cada ciclo de 28 dias. Nos adultos, as reações mais frequentes de qualquer grau foram dermatite acneiforme (83%), diarreia (55%), náuseas (55%), creatinafosfoquinase no sangue aumentada (47%), dor musculosquelética (41%), vómitos (37%) e fadiga (36%). Nas crianças foram creatinafosfoquinase aumentada (59%), diarreia (53%), dermatite acneiforme (43%), dor musculosquelética (41%), dor abdominal (40%), vómitos (40%) e cefaleia (36%).

Muito frequentes (≥1/10): em adultos e crianças: cefaleia, diarreia, náuseas, vómitos, dor abdominal (incluindo dor abdominal superior), obstipação, dermatite acneiforme, erupção cutânea, pele seca, prurido, alopécia, dor musculosquelética, fadiga, creatinafosfoquinase no sangue aumentada, fosfatase alcalina no sangue aumentada, fração de ejeção diminuída. Em crianças (frequentes em adultos): paroníquia, estomatite (incluindo ulceração da boca), eczema, alterações da cor do cabelo, número de neutrófilos diminuído, número de leucócitos diminuído, alanina aminotransferase aumentada. Em adultos (frequentes em crianças): edema periférico, aspartato aminotransferase aumentada.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): em adultos e crianças: visão turva, textura capilar anormal. Em adultos (muito frequentes em crianças): paroníquia, estomatite, eczema, alterações da cor do cabelo, número de neutrófilos diminuído, número de leucócitos diminuído, alanina aminotransferase aumentada. Em crianças (muito frequentes em adultos): edema periférico, aspartato aminotransferase aumentada. Notificados apenas em adultos: oclusão de veia da retina, descolamento do epitélio pigmentar da retina, boca seca.

As reações graves notificadas em adultos foram dor abdominal (3%), dor musculosquelética (1,3%) e oclusão de veia da retina (1,3%); em crianças, dor musculosquelética (1,7%). O número de neutrófilos diminuído de grau 3 ou superior foi muito frequente em crianças (11%). As reações que levaram à descontinuação em mais de um adulto foram dermatite acneiforme, diarreia, náuseas, erupção cutânea e vómitos. As reações oculares e a diminuição da fração de ejeção requerem monitorização específica (ver Advertências e precauções especiais).

Não foram realizados estudos clínicos de interação.

• Moduladores da UGT e das carboxilesterases: o mirdametinib é metabolizado por várias enzimas UGT e carboxilesterases, e nenhum estudo avaliou um indutor ou inibidor potente das mesmas. Recomenda-se precaução com probenecida e diclofenac (inibidores da UGT) e com rifampicina (um indutor da UGT).
• Contracetivos hormonais: o efeito do mirdametinib nos contracetivos hormonais de ação sistémica não foi avaliado, pelo que as mulheres que os utilizam devem acrescentar um método de barreira.
• Redutores da acidez gástrica: não se espera que os inibidores da bomba de protões, os antiácidos e os antagonistas dos recetores H2 tenham importância, porque a dissolução não depende do pH; podem ser utilizados sem restrições.
• Alimentos: pode ser tomado com ou sem alimentos. Uma refeição rica em gordura reduz a concentração máxima, mas não a exposição global.

O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento de doentes com tumores relacionados com a NF1. Ezmekly é tomado por via oral, com ou sem alimentos.

Dose recomendada

• Dose: 2 mg/m² de superfície corporal (ASC) duas vezes por dia (aproximadamente a cada 12 horas) durante os primeiros 21 dias de cada ciclo de 28 dias. A dose máxima é de 4 mg duas vezes por dia.
• Por superfície corporal: 0,40 a 0,69 m²: 1 mg duas vezes por dia; 0,70 a 1,04 m²: 2 mg duas vezes por dia; 1,05 a 1,49 m²: 3 mg duas vezes por dia; 1,50 m² ou mais: 4 mg duas vezes por dia. Não foi estabelecida uma dose para uma ASC inferior a 0,40 m².
• Duração: até à progressão dos neurofibromas plexiformes ou até a toxicidade se tornar inaceitável.

Formulações e modo de administração

• Cápsulas duras (1 mg, 2 mg): engolidas inteiras com água potável. Não devem ser mastigadas, partidas nem abertas, para que seja administrada a dose completa.
• Comprimidos dispersíveis (1 mg): recomendados para doentes com idade entre 2 anos e menos de 6 anos e para doentes, incluindo adultos, que não conseguem engolir as cápsulas inteiras. Podem ser engolidos inteiros ou, quando não é possível administrar comprimidos inteiros, dispersos em água e administrados a partir de um copo doseador. A suspensão oral também pode ser administrada através de uma sonda de alimentação entérica. As instruções de preparação encontram-se na secção 6.6 do RCM.

Reduções e modificações da dose

Pode ser necessária uma interrupção, uma redução da dose ou a descontinuação definitiva, consoante a segurança e a tolerabilidade (os graus seguem a versão 5.0 dos NCI CTCAE). O tratamento é descontinuado definitivamente nos doentes que não o toleram após uma redução da dose.

• Doses reduzidas: ASC de 0,40 a 0,69 m²: 1 mg uma vez por dia; 0,70 a 1,04 m²: 2 mg de manhã e 1 mg à noite; 1,05 a 1,49 m²: 2 mg duas vezes por dia; 1,50 m² ou mais: 3 mg duas vezes por dia.
• Toxicidade ocular: grau 2 ou inferior: continuar e considerar um exame oftalmológico a cada 2 a 4 semanas até à melhoria. Grau 3 ou superior: interromper até à melhoria; se a recuperação demorar 14 dias ou menos, retomar com a dose reduzida e, se demorar mais, considerar a descontinuação. Descolamento do epitélio pigmentar da retina (DEPR) assintomático: continuar com a avaliação oftalmológica a cada 3 semanas até à resolução. DEPR sintomático: interromper até à resolução e retomar com a dose reduzida. Oclusão de veia da retina: descontinuar definitivamente.
• Diminuição da FEVE: diminuição absoluta assintomática de menos de 20% em relação ao valor inicial com uma FEVE ainda acima do limite inferior da normalidade: continuar. Diminuição absoluta assintomática de 10% ou mais em relação ao valor inicial com uma FEVE abaixo do limite inferior da normalidade: interromper até à melhoria e retomar com a dose reduzida. Qualquer diminuição absoluta de 20% ou mais em relação ao valor inicial: descontinuar definitivamente.
• Toxicidade cutânea: dermatite acneiforme ou erupção cutânea não acneiforme de grau 1 ou 2: continuar. Grau 2 intolerável, ou grau 3 ou 4: interromper até à melhoria e retomar com a dose reduzida.
• Outras reações adversas: grau 2 intolerável ou grau 3: interromper até à melhoria e retomar com a dose reduzida. Grau 4: interromper até à melhoria, retomar com a dose reduzida e considerar a descontinuação.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose em doentes com 65 anos ou mais; os dados clínicos neste grupo etário são limitados.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado. Não estudado no compromisso grave (depuração da creatinina de 15 a menos de 30 ml/min) nem na doença renal terminal, pelo que não é possível fazer uma recomendação de dose.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (bilirrubina total acima do limite superior da normalidade até 1,5 vezes esse limite, ou bilirrubina normal com AST acima do limite). Não estudado no compromisso moderado ou grave, pelo que não é possível fazer uma recomendação.
• Crianças: a segurança e a eficácia abaixo dos 2 anos de idade não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose esquecida ou vomitada

Se uma dose for esquecida, ou se ocorrerem vómitos após uma dose, não deve ser tomada uma dose adicional; o doente continua com a dose seguinte programada. Os vómitos são tratados conforme clinicamente indicado, incluindo com antieméticos.

Toxicidade ocular

Os doentes devem ser informados de que têm de comunicar qualquer nova perturbação visual. A oclusão de veia da retina e o DEPR foram notificados frequentemente em adultos nos estudos clínicos. É necessária uma avaliação oftalmológica completa antes do início do tratamento, a intervalos regulares durante o tratamento e sempre que um doente comunique alterações visuais novas ou agravadas, como visão turva, tanto em crianças e adolescentes como em adultos. O tratamento é interrompido e depois reduzido ou descontinuado definitivamente consoante a gravidade (ver Administração e posologia).

Diminuição da fração de ejeção ventricular esquerda

Uma diminuição assintomática da FEVE de 10% ou mais em relação ao valor inicial ocorreu em 16% dos adultos e 27% das crianças no estudo ReNeu; todos os casos foram assintomáticos. Os doentes com antecedentes de FEVE diminuída, ou com uma fração de ejeção inicial abaixo do limite inferior da normalidade da instituição, não foram estudados, e a fração de ejeção deve estar acima desse limite antes do tratamento. A FEVE é avaliada por ecocardiograma antes do tratamento, a cada 3 meses durante o primeiro ano e depois conforme clinicamente indicado. Uma diminuição é tratada com interrupção, redução da dose ou descontinuação.

Toxicidade cutânea

No estudo ReNeu foram notificados erupção cutânea (acneiforme e não acneiforme), pele seca, prurido, eczema e alterações do cabelo. Os doentes devem contactar o seu médico ou enfermeiro se notarem uma reação cutânea. Os cuidados de suporte, como cremes emolientes, iniciam-se aos primeiros sinais, e o tratamento é interrompido, reduzido ou descontinuado consoante a gravidade.

Risco de carcinogenicidade

Não foi possível excluir um potencial risco de carcinogenicidade no ser humano dentro do intervalo de exposição clínica.

Gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Contraceção e teste de gravidez: as mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas de que o mirdametinib pode causar danos fetais e a evitar a gravidez. Recomenda-se um teste de gravidez antes do início do tratamento. Os doentes do sexo feminino e masculino com potencial reprodutivo devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 6 meses (mulheres) e 3 meses (homens) após a última dose. As mulheres que utilizam contracetivos hormonais sistémicos devem acrescentar um método de barreira. O tratamento não é recomendado em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam contraceção.
• Gravidez: os dados são limitados e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Ezmekly não deve ser utilizado durante a gravidez. Se uma doente, ou a parceira de um doente do sexo masculino, engravidar, deve ser informada do risco potencial para o feto.
• Amamentação: desconhece-se se o mirdametinib ou os seus metabolitos passam para o leite humano, e não se pode excluir um risco para o lactente. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e só retomada 1 semana após a última dose.
• Fertilidade: com base em resultados em animais, o mirdametinib pode afetar a fertilidade em homens e mulheres com potencial reprodutivo; desconhece-se se os efeitos são reversíveis e não existem dados em seres humanos.

Excipientes

Cada cápsula dura contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é praticamente isenta de sódio. Para os comprimidos dispersíveis, consultar o RCM dessa formulação.

Efeitos sobre a condução

Ezmekly pode ter uma influência moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificadas fadiga e visão turva, e os doentes com estes sintomas devem ter cuidado.

Tanto as cápsulas duras como os comprimidos dispersíveis: conservar abaixo de 30 °C na embalagem de origem para proteger da luz. Não é necessária cadeia de frio. As cápsulas são fornecidas em frascos de HDPE com fecho resistente à abertura por crianças e selo de indução em folha de alumínio: 42 cápsulas de 1 mg, ou 42 ou 84 cápsulas de 2 mg. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

• Cápsulas duras: 4 anos.
• Comprimidos dispersíveis: 42 meses. Após a dispersão do(s) comprimido(s) em água, o período de utilização é de 6 horas.

Apenas mediante receita médica (Rx). Ezmekly é um medicamento sujeito a receita médica restrita (Anexo II B), e o tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento de tumores relacionados com a NF1. É tomado em casa sob a forma de cápsulas ou comprimidos dispersíveis e conservado à temperatura ambiente, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita.