Мірдаметиніб

Мірдаметиніб — селективний неконкурентний інгібітор кіназ мітогенактивованих протеїнкіназ MEK1 та MEK2. Нейрофіброматоз 1 типу (НФ1) спричиняється варіантами з втратою функції в гені-супресорі пухлин NF1, що кодує нейрофібромін. Втрата нейрофіброміну призводить до порушення регуляції сигналізації RAS та гіперактивації нижчих за ходом сигналу кіназ MEK і ERK, що стимулює ріст плексиформних нейрофібром. Мірдаметиніб діє на цей шлях, блокуючи MEK.

Механізм дії

• Інгібування MEK: мірдаметиніб блокує активність MEK1 і MEK2 та разом з нею — шлях RAS–RAF–MEK. In vitro він пригнічував кіназну активність обох ферментів і наступне фосфорилювання ERK.
• Вплив на пухлинні клітини: блокада MEK зупиняє проліферацію та виживання пухлинних клітин, у яких активований шлях RAF–MEK–ERK. Цей шлях регулює ріст і старіння клітин.
• Дані на тваринах: на мишачій моделі НФ1 пероральний мірдаметиніб знижував фосфорилювання ERK, об’єм нейрофібром і проліферацію пухлинних клітин.
• Клінічне дослідження: ефективність оцінювали в дослідженні ReNeu — багатоцентровому відкритому одногруповому дослідженні фази 2 за участю 114 пацієнтів віком від 2 років (58 дорослих і 56 дітей) із симптоматичними неоперабельними плексиформними нейрофібромами, пов’язаними з НФ1. Пацієнти отримували 2 мг/м² двічі на добу протягом перших 21 дня кожного 28-денного циклу до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Фармакокінетика

• Всмоктування: після багаторазового прийому по 2 мг/м² двічі на добу в дорослих із ПН, пов’язаними з НФ1, середнє геометричне значення Cmax у рівноважному стані становило 188 нг/мл, а AUClast — 431 нг × год/мл. Максимальні концентрації в плазмі досягаються приблизно через одну годину після прийому дози. Висококалорійна жирна їжа знижувала Cmax на 43 % і затримувала пік приблизно на 3 години, проте загальна експозиція практично не змінювалася (AUCinf нижча на 7 %), тому цей ефект не вважають клінічно значущим.
• Розподіл: уявний об’єм розподілу становив 255 л після однократної дози 4 мг, міченої радіоактивним ізотопом, у здорових добровольців. Зв’язування з білками плазми перевищує 99 %, головним чином із сироватковим альбуміном, а відношення концентрацій у крові та плазмі дорівнює 0,61. Повідомляється, що мірдаметиніб проникає в центральну нервову систему.
• Метаболізм: інтенсивний, шляхом глюкуронідації, гідролізу та окислення за участю ферментів UGT (переважно UGT1A6 і UGT2B7) та карбоксилестераз, з утворенням O-глюкуроніду M22 і карбонової кислоти M15. Менше 10 % виводиться в незміненому вигляді. In vitro не очікується, що мірдаметиніб або його метаболіти пригнічують чи індукують ферменти CYP, ферменти UGT або основні транспортери лікарських засобів у клінічно значущій мірі; клінічну значущість пригнічення BCRP, OATP1B1 та OATP2B1 метаболітом M22 in vitro встановити не вдалося.
• Виведення: після однократної дози 4 мг, міченої радіоактивним ізотопом, у здорових дорослих 68 % дози було виявлено в сечі (0,7 % у незміненому вигляді) і 27 % у калі. Середній термінальний період напіввиведення становить 28 годин, а уявний кліренс (CL/F) — 6,34 л/год.
• Лінійність і рівноважний стан: експозиція зростала пропорційно дозі; середній коефіцієнт накопичення становив від 1,1 до 1,9, а рівноважний стан досягається приблизно через 6 днів багаторазового прийому.
• Особливі групи пацієнтів: вік (від 2 до 86 років), стать і раса суттєво не впливають на експозицію, а профіль у дітей подібний до профілю в дорослих. Порушення функції нирок легкого або середнього ступеня не впливає на експозицію (популяційний аналіз); даних при тяжкому порушенні функції нирок або термінальній стадії ниркової недостатності немає. Порушення функції печінки легкого ступеня не має суттєвого впливу на експозицію; формальних досліджень при порушенні функції печінки немає.

• Плексиформні нейрофіброми при НФ1: монотерапія симптоматичних неоперабельних плексиформних нейрофібром (ПН) у дітей і дорослих із нейрофіброматозом 1 типу (НФ1) віком від 2 років.
• Показання однакове для твердих капсул (1 мг і 2 мг) та таблеток, що диспергуються (1 мг).

• Гіперчутливість до мірдаметинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Профіль безпеки отримано на об’єднаній популяції з 75 дорослих і 58 дітей, які отримували 2 мг/м² двічі на добу протягом перших 21 дня кожного 28-денного циклу. У дорослих найчастішими реакціями будь-якого ступеня були акнеформний дерматит (83 %), діарея (55 %), нудота (55 %), підвищення креатинфосфокінази в крові (47 %), скелетно-м’язовий біль (41 %), блювання (37 %) і втома (36 %). У дітей ними були підвищення креатинфосфокінази (59 %), діарея (53 %), акнеформний дерматит (43 %), скелетно-м’язовий біль (41 %), біль у животі (40 %), блювання (40 %) і головний біль (36 %).

Дуже часті (≥1/10): у дорослих і дітей: головний біль, діарея, нудота, блювання, біль у животі (включно з болем у верхній частині живота), запор, акнеформний дерматит, висип, суха шкіра, свербіж, алопеція, скелетно-м’язовий біль, втома, підвищення креатинфосфокінази в крові, підвищення лужної фосфатази в крові, зниження фракції викиду. У дітей (часті в дорослих): паронихія, стоматит (включно з виразками в роті), екзема, зміна кольору волосся, зниження кількості нейтрофілів, зниження кількості лейкоцитів, підвищення аланінамінотрансферази. У дорослих (часті в дітей): периферичні набряки, підвищення аспартатамінотрансферази.

Часті (≥1/100 до <1/10): у дорослих і дітей: нечіткість зору, аномальна структура волосся. У дорослих (дуже часті в дітей): паронихія, стоматит, екзема, зміна кольору волосся, зниження кількості нейтрофілів, зниження кількості лейкоцитів, підвищення аланінамінотрансферази. У дітей (дуже часті в дорослих): периферичні набряки, підвищення аспартатамінотрансферази. Повідомлялося лише в дорослих: оклюзія вени сітківки, відшарування пігментного епітелію сітківки, сухість у роті.

Серйозні реакції, про які повідомлялося в дорослих, — біль у животі (3 %), скелетно-м’язовий біль (1,3 %) та оклюзія вени сітківки (1,3 %); у дітей — скелетно-м’язовий біль (1,7 %). Зниження кількості нейтрофілів 3-го ступеня або вище було дуже частим у дітей (11 %). Реакції, що призвели до припинення лікування більш ніж в одного дорослого, — акнеформний дерматит, діарея, нудота, висип і блювання. Реакції з боку очей і зниження фракції викиду потребують спеціального моніторингу (див. Особливі застереження).

Клінічних досліджень взаємодій не проводили.

• Модулятори UGT і карбоксилестераз: мірдаметиніб метаболізується кількома ферментами UGT і карбоксилестеразами, і жодне дослідження не вивчало сильний індуктор чи інгібітор цих ферментів. Рекомендується обережність при застосуванні пробенециду та диклофенаку (інгібітори UGT) і рифампіцину (індуктор UGT).
• Гормональні контрацептиви: вплив мірдаметинібу на гормональні контрацептиви системної дії не оцінювали, тому жінкам, які їх використовують, слід додатково застосовувати бар’єрний метод.
• Засоби, що знижують кислотність шлункового соку: інгібітори протонної помпи, антациди та антагоністи H2-рецепторів, як очікується, значення не мають, оскільки розчинення не залежить від pH; їх можна застосовувати без обмежень.
• Їжа: можна приймати незалежно від прийому їжі. Жирна їжа знижує пікову концентрацію, але не загальну експозицію.

Лікування повинен починати лікар, який має досвід діагностики та лікування пацієнтів з пухлинами, пов’язаними з НФ1. Ezmekly приймають внутрішньо, незалежно від прийому їжі.

Рекомендована доза

• Доза: 2 мг/м² площі поверхні тіла (ППТ) двічі на добу (приблизно кожні 12 годин) протягом перших 21 дня кожного 28-денного циклу. Максимальна доза — 4 мг двічі на добу.
• За площею поверхні тіла: від 0,40 до 0,69 м²: 1 мг двічі на добу; від 0,70 до 1,04 м²: 2 мг двічі на добу; від 1,05 до 1,49 м²: 3 мг двічі на добу; 1,50 м² або більше: 4 мг двічі на добу. Доза для ППТ менше 0,40 м² не встановлена.
• Тривалість: до прогресування плексиформних нейрофібром або до того, як токсичність стане неприйнятною.

Лікарські форми та спосіб застосування

• Тверді капсули (1 мг, 2 мг): ковтають цілими, запиваючи питною водою. Їх не можна розжовувати, ламати чи розкривати, щоб була доставлена повна доза.
• Таблетки, що диспергуються (1 мг): рекомендовані пацієнтам віком від 2 до менш ніж 6 років та пацієнтам, включно з дорослими, які не можуть проковтнути капсули цілими. Їх можна проковтнути цілими або, якщо цілі таблетки дати неможливо, диспергувати у воді та давати з дозувального стаканчика. Пероральну суспензію можна також вводити через зонд для ентерального харчування. Інструкції з приготування наведено в розділі 6.6 SmPC.

Зниження та зміна дози

Залежно від безпеки та переносимості може знадобитися переривання лікування, зниження дози або остаточне припинення (ступені відповідають NCI CTCAE версії 5.0). Лікування остаточно припиняють у пацієнтів, які не переносять його після одного зниження дози.

• Знижені дози: ППТ від 0,40 до 0,69 м²: 1 мг один раз на добу; від 0,70 до 1,04 м²: 2 мг вранці та 1 мг ввечері; від 1,05 до 1,49 м²: 2 мг двічі на добу; 1,50 м² або більше: 3 мг двічі на добу.
• Токсичність з боку органів зору: ступінь 2 або нижче: продовжувати та розглянути офтальмологічне обстеження кожні 2–4 тижні до покращення. Ступінь 3 або вище: перервати до покращення; якщо одужання триває 14 днів або менше, відновити прийом у зниженій дозі, а якщо довше — розглянути припинення. Безсимптомне відшарування пігментного епітелію сітківки (ВПЕС): продовжувати з офтальмологічною оцінкою кожні 3 тижні до зникнення. Симптоматичне ВПЕС: перервати до зникнення та відновити прийом у зниженій дозі. Оклюзія вени сітківки: припинити остаточно.
• Зниження ФВЛШ: безсимптомне абсолютне зниження менш ніж на 20 % від вихідного рівня при ФВЛШ, що залишається вище нижньої межі норми: продовжувати. Безсимптомне абсолютне зниження на 10 % або більше від вихідного рівня при ФВЛШ нижче нижньої межі норми: перервати до покращення та відновити прийом у зниженій дозі. Будь-яке абсолютне зниження на 20 % або більше від вихідного рівня: припинити остаточно.
• Токсичність з боку шкіри: акнеформний дерматит або неакнеформний висип ступеня 1 або 2: продовжувати. Непереносимий ступінь 2 або ступінь 3 чи 4: перервати до покращення та відновити прийом у зниженій дозі.
• Інші небажані реакції: непереносимий ступінь 2 або ступінь 3: перервати до покращення та відновити прийом у зниженій дозі. Ступінь 4: перервати до покращення, відновити прийом у зниженій дозі та розглянути припинення.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: коригування дози не потрібне пацієнтам віком від 65 років; клінічні дані в цій віковій групі обмежені.
• Порушення функції нирок: коригування не потрібне при легкому або середньому порушенні. Не вивчалося при тяжкому порушенні (кліренс креатиніну від 15 до менш ніж 30 мл/хв) або термінальній стадії ниркової недостатності, тому рекомендацій щодо дози надати неможливо.
• Порушення функції печінки: коригування не потрібне при легкому порушенні (загальний білірубін вище верхньої межі норми, але не більш ніж у 1,5 раза вище цієї межі, або нормальний білірубін при АСТ вище межі). Не вивчалося при помірному або тяжкому порушенні, тому рекомендацій надати неможливо.
• Діти: безпеку та ефективність у віці до 2 років не встановлено; даних немає.

Пропущена доза або блювання після прийому

Якщо дозу пропущено або після прийому дози виникло блювання, додаткову дозу приймати не можна; пацієнт продовжує прийом з наступної запланованої дози. Блювання лікують за клінічними показаннями, у тому числі протиблювотними засобами.

Токсичність з боку органів зору

Пацієнтам слід пояснити, що про будь-яке нове порушення зору необхідно повідомляти. Оклюзія вени сітківки та ВПЕС часто реєструвалися в дорослих у клінічних дослідженнях. Всебічне офтальмологічне обстеження потрібне перед початком лікування, через регулярні проміжки часу під час лікування та щоразу, коли пацієнт повідомляє про нові чи посилені порушення зору, як-от нечіткість зору, — як у дітей і підлітків, так і в дорослих. Лікування переривають, а потім знижують дозу або остаточно припиняють залежно від тяжкості (див. Застосування та дозування).

Зниження фракції викиду лівого шлуночка

Безсимптомне зниження ФВЛШ на 10 % або більше від вихідного рівня виникло у 16 % дорослих і 27 % дітей у дослідженні ReNeu; усі випадки були безсимптомними. Пацієнтів із порушенням ФВЛШ в анамнезі або з вихідною фракцією викиду нижче нижньої межі норми для даного закладу не вивчали, і перед лікуванням фракція викиду повинна бути вище цієї межі. ФВЛШ оцінюють за допомогою ехокардіограми перед лікуванням, кожні 3 місяці протягом першого року, а потім за клінічними показаннями. Зниження коригують перериванням лікування, зниженням дози або припиненням.

Токсичність з боку шкіри

У дослідженні ReNeu повідомлялося про висип (акнеформний і неакнеформний), суху шкіру, свербіж, екзему та зміни волосся. Пацієнтам слід звернутися до лікаря або медсестри, якщо вони помітять шкірну реакцію. Підтримувальна терапія, як-от пом’якшувальні креми, починається при перших ознаках, а лікування переривають, знижують дозу або припиняють залежно від тяжкості.

Ризик канцерогенності

Потенційний канцерогенний ризик для людини в межах діапазону клінічної експозиції виключити не вдалося.

Вагітність, контрацепція, годування груддю та фертильність

• Контрацепція та тест на вагітність: жінкам дітородного віку слід роз’яснити, що мірдаметиніб може завдати шкоди плоду і що їм слід уникати вагітності. Перед початком лікування рекомендується тест на вагітність. Пацієнтам жіночої та чоловічої статі з репродуктивним потенціалом слід застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 6 місяців (жінки) і 3 місяців (чоловіки) після останньої дози. Жінкам, які використовують системні гормональні контрацептиви, слід додатково застосовувати бар’єрний метод. Лікування не рекомендується жінкам дітородного віку, які не використовують контрацепцію.
• Вагітність: дані обмежені, а дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Ezmekly не слід застосовувати під час вагітності. Якщо пацієнтка або жінка-партнерка пацієнта-чоловіка завагітніє, їй слід повідомити про потенційний ризик для плода.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають мірдаметиніб або його метаболіти в грудне молоко, і ризик для немовляти виключити не можна. Годування груддю слід припинити на час лікування та не відновлювати до закінчення 1 тижня після останньої дози.
• Фертильність: на підставі даних на тваринах мірдаметиніб може порушувати фертильність у чоловіків і жінок з репродуктивним потенціалом; оборотність ефектів невідома, даних у людини немає.

Допоміжні речовини

Кожна тверда капсула містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично не містить натрію. Щодо таблеток, що диспергуються, див. SmPC цієї лікарської форми.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Ezmekly може помірно впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про втому та нечіткість зору, і пацієнтам із цими симптомами слід бути обережними.

Як тверді капсули, так і таблетки, що диспергуються: зберігати за температури нижче 30 °C в оригінальній упаковці для захисту від світла. Холодовий ланцюг не потрібен. Капсули випускаються у флаконах з ПЕВГ із кришкою, захищеною від відкриття дітьми, та індукційним ущільнювачем з алюмінієвої фольги: 42 капсули по 1 мг або 42 чи 84 капсули по 2 мг. Не всі розміри упаковок можуть бути в обігу.

• Тверді капсули: 4 роки.
• Таблетки, що диспергуються: 42 місяці. Після диспергування таблетки (таблеток) у воді термін використання становить 6 годин.

Лише за рецептом (Rx). Ezmekly — лікарський засіб, що підлягає обмеженому лікарському призначенню (додаток II B), і лікування повинен починати лікар, який має досвід діагностики та лікування пухлин, пов’язаних з НФ1. Його приймають удома у вигляді капсул або таблеток, що диспергуються, і зберігають за кімнатної температури, тому він постачається пацієнту або клініці, що проводить лікування, за рецептом.