Binimetinib

O binimetinib é um inibidor reversível, não competitivo com o ATP, da atividade cinase de MEK1 e MEK2 (cinases 1 e 2 reguladas por sinais extracelulares e ativadas por mitogénios). As proteínas MEK são reguladores a montante da via ERK, que promove a proliferação celular. No melanoma e noutros cancros, esta via é frequentemente ativada por formas mutadas de BRAF, que ativa MEK. O binimetinib é sempre administrado juntamente com o encorafenib, um inibidor de BRAF.

Mecanismo de ação

• Inibição de MEK: o binimetinib impede a ativação de MEK por BRAF e inibe a atividade cinase de MEK. Em sistemas isentos de células, inibe MEK1 e MEK2 a concentrações (CI50) de 12–46 nM.
• Atividade antitumoral: inibe o crescimento de linhas celulares de melanoma com mutação BRAF V600 e tem efeitos antitumorais em modelos animais de melanoma com mutação BRAF V600.
• Associação com encorafenib: os dois medicamentos bloqueiam duas cinases diferentes na mesma via MAPK (BRAF e MEK), o que confere maior atividade antitumoral do que qualquer um deles isoladamente. Em modelos de ratinho de melanoma com BRAF V600E, a associação também atrasou o aparecimento de resistência.
• Dependência da mutação: a eficácia e a segurança da associação só foram estabelecidas no melanoma com mutações BRAF V600E ou V600K e no cancro do pulmão de células não pequenas com mutação BRAF V600E. Não deve ser utilizada na doença com BRAF de tipo selvagem.

Farmacocinética

• Absorção: rápida, com um tempo mediano até à concentração máxima de cerca de 1,5 horas; pelo menos 50% de uma dose é absorvida. Com a administração duas vezes por dia juntamente com encorafenib, o estado estacionário é atingido em 15 dias sem acumulação importante (Cmax média no estado estacionário de 654 ng/ml e AUC de 2,35 µg·h/ml em doentes com melanoma, a partir de modelação populacional). A exposição é aproximadamente linear com a dose. Uma refeição rica em gordura e hipercalórica diminuiu a concentração máxima em 17% sem alterar a AUC, e um agente modificador do pH gástrico (rabeprazol) não alterou a exposição.
• Distribuição: cerca de 97,2% ligado às proteínas plasmáticas humanas in vitro; razão sangue/plasma de 0,718; volume de distribuição aparente de cerca de 374 l.
• Metabolismo: principalmente por glucuronidação, que representa até cerca de 61% da sua depuração (UGT1A1). Outras vias são a N-desalquilação, a hidrólise da amida e a perda de um grupo etanodiol da cadeia lateral. Cerca de 60% da radioatividade circulante no plasma correspondia ao próprio binimetinib. In vitro, CYP1A2 e CYP2C19 formam um metabolito ativo que representa menos de 20% da exposição ao binimetinib nos doentes.
• Eliminação: após uma dose única radiomarcada de 45 mg em indivíduos saudáveis, foi eliminada, em média, 62,3% da radioatividade nas fezes e 31,4% na urina. A semivida terminal média é de cerca de 3,5 horas e a depuração aparente de cerca de 20,2 l/h.
• Populações especiais: não se recomenda ajuste da dose em doentes com 65 anos ou mais, no compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A) ou no compromisso renal. O binimetinib não é recomendado no compromisso hepático moderado ou grave (ver Administração e posologia).

O binimetinib é utilizado em adultos, sempre em associação com encorafenib.

• Melanoma: melanoma irressecável ou metastático com mutação BRAF V600.
• Cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP): CPCNP avançado com mutação BRAF V600E.

A mutação BRAF tem de ser confirmada antes do tratamento (ver Administração e posologia).

• Hipersensibilidade ao binimetinib ou a qualquer um dos excipientes.

A segurança do binimetinib 45 mg duas vezes por dia com encorafenib 450 mg uma vez por dia foi avaliada em 372 doentes: 274 com melanoma irressecável ou metastático com mutação BRAF V600 e 98 com CPCNP avançado com mutação BRAF V600E. As reações mais frequentes (em mais de 25% dos doentes) foram fadiga, náuseas, diarreia, vómitos, dor abdominal, miopatia e afeções musculares, e artralgia. Com encorafenib 300 mg uma vez por dia mais binimetinib (257 doentes com melanoma), as reações mais frequentes foram fadiga, náuseas e diarreia.

Muito frequentes (≥1/10): anemia; neuropatia periférica, tonturas, cefaleia; deficiência visual, descolamento do epitélio pigmentar da retina; hemorragia (hemorragia em vários locais, incluindo hemorragia cerebral, gastrointestinal e das vias urinárias), hipertensão; dor abdominal, diarreia, vómitos, náuseas, obstipação; hiperqueratose, erupção cutânea, pele seca, prurido, alopecia; artralgia, miopatia e afeções musculares (incluindo mialgia, fraqueza muscular e espasmo muscular), dor nas costas, dor numa extremidade; pirexia, edema periférico, fadiga; aumento da creatina fosfocinase no sangue, aumento das transaminases, aumento da gama-glutamiltransferase.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): carcinoma espinocelular cutâneo (incluindo queratoacantoma), papiloma cutâneo; hipersensibilidade (incluindo angioedema e urticária); disgeusia; uveíte; disfunção ventricular esquerda (incluindo diminuição da fração de ejeção e insuficiência cardíaca); tromboembolismo venoso (incluindo embolia pulmonar e trombose venosa profunda); colite; fotossensibilidade, dermatite acneiforme, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, eritema, paniculite; insuficiência renal; aumento da creatinina, da fosfatase alcalina, da amilase e da lipase no sangue.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): carcinoma basocelular, paresia facial, pancreatite, rabdomiólise.

Desconhecido: síndrome de lise tumoral.

Com encorafenib 300 mg uma vez por dia, algumas reações enquadraram-se numa categoria de frequência inferior à da associação com 450 mg: anemia, neuropatia periférica, hemorragia, hipertensão e prurido (frequentes em vez de muito frequentes), e colite, aumento da amilase e aumento da lipase (pouco frequentes em vez de frequentes).

As reações que requerem vigilância ativa são a disfunção ventricular esquerda, a hemorragia, as afeções oculares (descolamento do epitélio pigmentar da retina, oclusão da veia retiniana, uveíte), o aumento da creatina fosfocinase e a rabdomiólise, a hipertensão, o tromboembolismo venoso, a pneumonite ou doença pulmonar intersticial, os novos cancros da pele e de outros tipos, a síndrome de lise tumoral e as alterações dos testes hepáticos.

O binimetinib é depurado principalmente por glucuronidação através de UGT1A1, pelo que o seu perfil de interações é limitado, mas algumas combinações exigem precaução. Para as interações do encorafenib, que é sempre administrado com ele, ver o RCM do encorafenib.

• Indutores e inibidores de UGT1A1: é improvável que os efeitos sejam clinicamente relevantes, mas não foram testados num estudo clínico formal. Os indutores (como a rifampicina e o fenobarbital) e os inibidores (como o indinavir, o atazanavir e o sorafenib) devem ser coadministrados com precaução. O encorafenib é um inibidor reversível de UGT1A1 relativamente potente, mas não se observou nenhuma diferença na exposição ao binimetinib quando os dois foram administrados em conjunto.
• Indutores de CYP1A2 e da glicoproteína P: os indutores de CYP1A2 (como a carbamazepina e a rifampicina) e do transporte pela glicoproteína P (como o hipericão ou a fenitoína) podem diminuir a exposição ao binimetinib e, assim, a sua eficácia.
• Substratos de CYP1A2: o binimetinib é um potencial indutor de CYP1A2; deve ter-se cuidado com substratos sensíveis como a duloxetina ou a teofilina.
• Substratos de OAT3: o binimetinib é um inibidor fraco de OAT3; deve ter-se cuidado com substratos sensíveis como a pravastatina ou a ciprofloxacina.
• Anticoagulantes e antiagregantes plaquetários: o risco de hemorragia pode estar aumentado.
• Medicamentos redutores da acidez: um agente modificador do pH gástrico (rabeprazol) não alterou a exposição ao binimetinib.
• Alimentos: os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos.

O tratamento com binimetinib em associação com encorafenib tem de ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. Antes do tratamento, a mutação BRAF V600E tem de ser confirmada com um dispositivo médico para diagnóstico in vitro com marcação CE destinado a esse fim ou, se não estiver disponível um dispositivo com marcação CE, com outro teste validado. A associação não deve ser utilizada em doentes com melanoma com BRAF de tipo selvagem ou CPCNP com BRAF de tipo selvagem. Os comprimidos são engolidos inteiros com água, com ou sem alimentos. Nos doentes que não conseguem engolir, os comprimidos de 15 mg podem ser dispersos num copo pequeno (cerca de 10 ml) de água, sumo de laranja ou sumo de maçã e tomados imediatamente; o copo é depois enxaguado com cerca de 10 ml do mesmo líquido, que também é bebido imediatamente.

Dose recomendada

• 45 mg duas vezes por dia, com cerca de 12 horas de intervalo (três comprimidos de 15 mg ou um comprimido de 45 mg de cada vez; dose diária total de 90 mg), juntamente com encorafenib, doseado de acordo com o seu próprio RCM.
• O tratamento continua até o doente deixar de beneficiar ou ocorrer toxicidade inaceitável.

Ajustes de dose por efeitos indesejáveis

• Dose reduzida: 30 mg duas vezes por dia. Não se recomenda uma redução para menos de 30 mg duas vezes por dia; se 30 mg duas vezes por dia não for tolerado, o tratamento é descontinuado.
• Reescalada: pode considerar-se o regresso a 45 mg duas vezes por dia se a reação que causou a redução estiver sob controlo eficaz. Não é recomendado se a redução foi devida a disfunção ventricular esquerda ou a qualquer toxicidade de grau 4.
• Com encorafenib: quando ocorre uma toxicidade com a associação, ambos os medicamentos são reduzidos, interrompidos ou descontinuados em conjunto. As exceções em que só o encorafenib é ajustado são a síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, a uveíte (incluindo irite e iridociclite) e o prolongamento do QTc. Se o binimetinib for interrompido temporariamente, o encorafenib é reduzido para 300 mg uma vez por dia durante esse período; se o binimetinib for descontinuado definitivamente, o encorafenib é descontinuado. Se o encorafenib for interrompido, o binimetinib também é interrompido, e se o encorafenib for descontinuado definitivamente, o binimetinib é descontinuado.

As tabelas do RCM estabelecem as seguintes ações para reações selecionadas (classificadas segundo NCI CTCAE).

• Erupção cutânea: grau 2: manter a dose; se a erupção piorar ou não melhorar em 2 semanas, interromper até ao grau 0 ou 1 e retomar com a mesma dose (primeira ocorrência) ou com uma dose reduzida (grau 2 recorrente). Grau 3: interromper até ao grau 0 ou 1 e depois retomar com a mesma dose (primeira ocorrência) ou com uma dose reduzida (recorrente). Grau 4: descontinuar definitivamente.
• Descolamento do epitélio pigmentar da retina (sintomático, grau 2 ou 3): interromper durante até 2 semanas e repetir a monitorização ocular, incluindo a acuidade visual. Se melhorar para grau 0 ou 1, retomar com a mesma dose; se melhorar para grau 2, retomar com uma dose mais baixa; se não melhorar para grau 2, descontinuar definitivamente. Grau 4 com redução da acuidade visual, ou oclusão da veia retiniana: descontinuar definitivamente.
• Diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE): no grau 2, ou numa queda absoluta assintomática de mais de 10% em relação ao valor inicial que fique abaixo do limite inferior do normal, avaliar a FEVE a cada 2 semanas e interromper durante até 4 semanas; retomar com uma dose reduzida se a FEVE tiver voltado ao limite inferior do normal ou acima e a queda em relação ao valor inicial for de 10% ou menos, caso contrário descontinuar definitivamente. Diminuição de grau 3 ou 4, ou disfunção ventricular esquerda sintomática: descontinuar definitivamente e avaliar a FEVE a cada 2 semanas até à recuperação.
• Aumento da creatina fosfocinase (CPK) ou rabdomiólise: grau 3 sem sintomas (CPK acima de 5 a 10 vezes o limite superior): manter a dose e assegurar uma boa hidratação. Grau 4 sem sintomas (acima de 10 vezes): interromper até ao grau 0 ou 1, com hidratação. Grau 3 ou 4 com sintomas musculares ou compromisso renal: interromper até ao grau 0 ou 1; se resolver em 4 semanas, retomar com uma dose reduzida, caso contrário descontinuar definitivamente.
• Tromboembolismo venoso: trombose venosa profunda ou embolia pulmonar sem complicações até ao grau 3: interromper; retomar com uma dose reduzida se melhorar para grau 0 ou 1, caso contrário descontinuar definitivamente. Embolia pulmonar de grau 4: descontinuar definitivamente.
• Alterações dos testes hepáticos: grau 2 (AST ou ALT acima de 3 a 5 vezes o limite superior): manter a dose; se não houver melhoria em 2 semanas, interromper até ao grau 0 ou 1 ou ao valor inicial e depois retomar com a mesma dose. Primeiro grau 3 (AST ou ALT acima de 5 vezes o limite superior com bilirrubina acima de 2 vezes) ou primeiro grau 4 (AST ou ALT acima de 20 vezes): interromper durante até 4 semanas e retomar com uma dose reduzida se melhorar, caso contrário descontinuar definitivamente (no grau 4, a descontinuação definitiva também é uma opção). Grau 3 recorrente: considerar a descontinuação definitiva. Grau 4 recorrente: descontinuar definitivamente.
• Doença pulmonar intersticial ou pneumonite: grau 2: interromper durante até 4 semanas e retomar com uma dose reduzida se melhorar para grau 0 ou 1, caso contrário descontinuar definitivamente. Grau 3 ou 4: descontinuar definitivamente.
• Outras reações: grau 2 recorrente ou intolerável, ou um primeiro grau 3: interromper durante até 4 semanas e retomar com uma dose reduzida se melhorar para grau 0 ou 1 ou para o valor inicial, caso contrário descontinuar definitivamente. Primeiro grau 4: o mesmo, ou descontinuação definitiva imediata. Grau 3 recorrente: considerar a descontinuação definitiva. Grau 4 recorrente: descontinuar definitivamente.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste de dose nos doentes com 65 anos ou mais.
• Compromisso hepático: sem ajuste de dose no compromisso ligeiro (Child-Pugh A). O encorafenib não é recomendado no compromisso hepático moderado (Child-Pugh B) ou grave (Child-Pugh C), pelo que o binimetinib também não é recomendado nestes doentes.
• Compromisso renal: não se recomenda ajuste da dose.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Dose esquecida ou vomitada

• Uma dose esquecida não deve ser tomada se faltarem menos de 6 horas para a dose seguinte.
• Se ocorrerem vómitos após uma dose, a dose não é repetida; a dose programada seguinte é tomada como habitualmente.

Utilização com encorafenib

O binimetinib só é administrado juntamente com encorafenib; as advertências do encorafenib constam do seu próprio RCM. Os dados são limitados em doentes que progrediram com um inibidor de BRAF, nos quais se espera que a associação seja menos eficaz, e os dados de eficácia são limitados em doentes com metástases cerebrais.

Disfunção ventricular esquerda

Podem ocorrer diminuições sintomáticas ou assintomáticas da fração de ejeção. A FEVE deve ser avaliada por ecocardiograma ou cintigrafia MUGA antes de iniciar o binimetinib, 1 mês após o início e depois aproximadamente a cada 3 meses ou com maior frequência se clinicamente indicado. A segurança não foi estabelecida em doentes cuja FEVE inicial seja inferior a 50% ou inferior ao limite inferior do normal da instituição, pelo que o binimetinib é utilizado com precaução nestes doentes. Perante qualquer disfunção ventricular esquerda sintomática, diminuição da FEVE de grau 3 ou 4 ou queda absoluta de 10% ou mais em relação ao valor inicial, deve ser descontinuado e a FEVE avaliada a cada 2 semanas até à recuperação.

Afeções oculares

Podem ocorrer descolamento do epitélio pigmentar da retina (DEPR) e oclusão da veia retiniana (OVR), e foi notificada uveíte (incluindo iridociclite e irite) com a associação. O binimetinib não é recomendado em doentes com antecedentes de OVR. A sua segurança não foi estabelecida em doentes com fatores de risco para OVR, como glaucoma não controlado, pressão ocular elevada, diabetes não controlada ou antecedentes de síndromes de hiperviscosidade ou de hipercoagulabilidade, pelo que é utilizado com precaução nestes doentes. Os doentes são questionados em cada consulta sobre perturbações visuais novas ou que se agravem. Sintomas novos ou que se agravem, incluindo diminuição da visão central, visão turva ou perda de visão, exigem um exame oftalmológico imediato. O DEPR sintomático é tratado por interrupção, redução da dose ou descontinuação, e o binimetinib é descontinuado definitivamente em caso de OVR. Para a uveíte, ver o RCM do encorafenib.

Hemorragia

Podem ocorrer hemorragias, incluindo acontecimentos hemorrágicos graves. O risco pode ser mais elevado com terapêutica anticoagulante e antiagregante plaquetária. A hemorragia de grau 3 ou superior é tratada por interrupção, redução da dose ou descontinuação, conforme clinicamente indicado.

Aumento da CPK e rabdomiólise

Observam-se aumentos da creatina fosfocinase sem sintomas, e a rabdomiólise foi notificada com pouca frequência. A CPK e a creatinina devem ser monitorizadas mensalmente durante os primeiros 6 meses e depois conforme clinicamente indicado, e os doentes devem manter uma ingestão adequada de líquidos. É necessário cuidado especial em doentes com doenças neuromusculares associadas a aumento da CPK e rabdomiólise.

Hipertensão

Pode ocorrer hipertensão ou agravamento de hipertensão existente. A tensão arterial é medida no início e monitorizada durante o tratamento, e a hipertensão é controlada com terapêutica padrão. Na hipertensão grave, o binimetinib é interrompido temporariamente até a tensão arterial estar controlada.

Tromboembolismo venoso

Pode ocorrer tromboembolismo venoso, incluindo embolia pulmonar. O binimetinib é utilizado com precaução em doentes em risco de tromboembolismo venoso ou com antecedentes do mesmo. Os acontecimentos são tratados por interrupção, redução da dose ou descontinuação.

Pneumonite e doença pulmonar intersticial

O binimetinib é interrompido em doentes com suspeita de pneumonite ou de doença pulmonar intersticial, por exemplo com tosse nova ou progressiva, falta de ar, hipoxia, opacidades reticulares ou infiltrados pulmonares. É descontinuado definitivamente se for diagnosticada pneumonite ou doença pulmonar intersticial relacionada com o tratamento.

Novos cancros primários

Foram observados novos cancros primários, da pele e de outros locais, com os inibidores de BRAF, e podem ocorrer quando o binimetinib é administrado com encorafenib.

• Cancros da pele: foi observado carcinoma espinocelular cutâneo, incluindo queratoacantoma. É feito um exame da pele por um dermatologista antes do início, a cada 2 meses durante o tratamento e até 6 meses após a descontinuação. As lesões suspeitas são removidas e examinadas, os doentes devem comunicar imediatamente qualquer nova lesão cutânea, e o binimetinib e o encorafenib são continuados sem alteração da dose.
• Outros cancros: pelo seu mecanismo, o encorafenib pode promover cancros associados à ativação de RAS. Antes do início, durante o tratamento e no final, conforme clinicamente apropriado, os doentes fazem um exame da cabeça e do pescoço, uma TC do tórax e do abdómen, exames anal e pélvico (nas mulheres) e hemogramas completos. Deve considerar-se a descontinuação definitiva de ambos os medicamentos se surgir um cancro com mutação RAS positiva, e os benefícios e os riscos são cuidadosamente ponderados em doentes com um cancro associado a RAS anterior ou concomitante.

Síndrome de lise tumoral

A síndrome de lise tumoral, que pode ser fatal, foi associada ao binimetinib administrado com encorafenib. Os fatores de risco são uma carga tumoral elevada, insuficiência renal crónica, oligúria, desidratação, hipotensão e urina ácida. Estes doentes são monitorizados de perto e tratados prontamente, e deve considerar-se a hidratação preventiva.

Alterações dos testes hepáticos e compromisso hepático

Podem ocorrer aumentos de AST e ALT. Os testes hepáticos são verificados antes do início e pelo menos mensalmente durante os primeiros 6 meses, depois conforme clinicamente indicado, e as alterações são tratadas por interrupção, redução da dose ou descontinuação. O binimetinib é depurado principalmente no fígado por glucuronidação e não é recomendado no compromisso hepático moderado ou grave.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 1 mês após a última dose.
• Gravidez: não existem dados de mulheres grávidas e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. O binimetinib não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção. Uma doente que seja tratada durante a gravidez, ou que engravide enquanto o toma, deve ser informada do perigo potencial para o feto.
• Amamentação: não se sabe se o binimetinib ou o seu metabolito passa para o leite humano, e não se pode excluir um risco para o lactente. Decide-se se se deve interromper a amamentação ou interromper o Mektovi, ponderando o benefício da amamentação para a criança e o benefício do tratamento para a mãe.
• Fertilidade: não existem dados em seres humanos sobre o efeito na fertilidade.

Lactose

Os comprimidos de Mektovi contêm lactose (133,5 mg em cada comprimido de 15 mg e 234,9 mg em cada comprimido de 45 mg). Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-los.

Efeito na condução

O binimetinib tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificadas perturbações visuais, e os doentes não devem conduzir nem utilizar máquinas se tiverem perturbações visuais ou qualquer outra reação que possa afetar a sua capacidade para o fazer.

Os comprimidos de Mektovi não necessitam de quaisquer condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters de PVC/PVDC/alumínio: os comprimidos de 15 mg em embalagens de 84 ou 168 comprimidos (12 por blister) e os comprimidos de 45 mg em embalagens de 28 ou 56 comprimidos (14 por blister). Podem não ser comercializadas todas as apresentações.

3 anos. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), por prescrição de um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos, que tem de iniciar e supervisionar o tratamento. O binimetinib é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita. É utilizado apenas juntamente com encorafenib, pelo que os dois medicamentos são prescritos e tomados como um único tratamento, e antes do início do tratamento tem de ter sido confirmada uma mutação BRAF V600 com um teste validado.