Mirdametinib

Mirdametinib is een selectieve, niet-competitieve remmer van de mitogeen-geactiveerde proteïnekinasekinasen MEK1 en MEK2. Neurofibromatose type 1 (NF1) wordt veroorzaakt door varianten met functieverlies in het tumorsuppressorgen NF1, dat codeert voor neurofibromine. Verlies van neurofibromine leidt tot ontregelde RAS-signalering en overactivering van de stroomafwaartse kinasen MEK en ERK, wat de groei van plexiforme neurofibromen aandrijft. Mirdametinib werkt op deze route door MEK te blokkeren.

Werkingsmechanisme

• MEK-remming: mirdametinib blokkeert de activiteit van MEK1 en MEK2 en daarmee de RAS–RAF–MEK-route. In vitro remde het de kinaseactiviteit van beide enzymen en de stroomafwaartse fosforylering van ERK.
• Effect op tumorcellen: het blokkeren van MEK stopt de proliferatie en overleving van tumorcellen waarin de RAF–MEK–ERK-route is geactiveerd. Deze route reguleert celgroei en senescentie.
• Dierdata: in een muismodel van NF1 verminderde oraal mirdametinib de ERK-fosforylering, het volume van neurofibromen en de proliferatie van tumorcellen.
• Klinische studie: de werkzaamheid werd beoordeeld in ReNeu, een multicenter, open-label, eenarmige fase 2-studie bij 114 patiënten van 2 jaar en ouder (58 volwassenen en 56 kinderen) met symptomatische, inoperabele NF1-gerelateerde plexiforme neurofibromen. De patiënten kregen tweemaal daags 2 mg/m² gedurende de eerste 21 dagen van elke cyclus van 28 dagen tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na herhaalde doses van tweemaal daags 2 mg/m² bij volwassenen met NF1-gerelateerde PN bedroeg de geometrisch gemiddelde Cmax bij steady state 188 ng/ml en de AUClast 431 ng × h/ml. Maximale plasmaconcentraties treden ongeveer een uur na een dosis op. Een vet- en calorierijke maaltijd verlaagde de Cmax met 43% en vertraagde de piek met ongeveer 3 uur, maar de totale blootstelling bleef vrijwel ongewijzigd (AUCinf 7% lager), zodat het effect niet als klinisch relevant wordt beschouwd.
• Distributie: het schijnbare distributievolume bedroeg 255 l na een eenmalige radioactief gemerkte dosis van 4 mg bij gezonde proefpersonen. De plasma-eiwitbinding is hoger dan 99%, voornamelijk aan serumalbumine, en de bloed-plasmaratio is 0,61. Mirdametinib dringt naar verluidt het centrale zenuwstelsel binnen.
• Metabolisme: uitgebreid, door glucuronidering, hydrolyse en oxidatie via UGT-enzymen (voornamelijk UGT1A6 en UGT2B7) en carboxylesterasen, waarbij het O-glucuronide M22 en het carbonzuur M15 ontstaan. Minder dan 10% wordt onveranderd uitgescheiden. In vitro wordt niet verwacht dat mirdametinib of zijn metabolieten CYP-enzymen, UGT-enzymen of de belangrijkste geneesmiddeltransporters in klinisch relevante mate remmen of induceren; de klinische relevantie van de in-vitroremming van BCRP, OATP1B1 en OATP2B1 door M22 kon niet worden vastgesteld.
• Eliminatie: na een eenmalige radioactief gemerkte dosis van 4 mg bij gezonde volwassenen werd 68% van de dosis teruggevonden in de urine (0,7% onveranderd) en 27% in de feces. De gemiddelde terminale halfwaardetijd is 28 uur en de schijnbare klaring (CL/F) 6,34 l/uur.
• Lineariteit en steady state: de blootstelling nam evenredig met de dosis toe; de gemiddelde accumulatieratio was 1,1 tot 1,9 en steady state wordt bereikt na ongeveer 6 dagen herhaalde dosering.
• Speciale populaties: leeftijd (2 tot 86 jaar), geslacht en ras hebben geen significante invloed op de blootstelling, en het profiel bij kinderen is vergelijkbaar met dat bij volwassenen. Lichte of matige nierfunctiestoornis heeft geen invloed op de blootstelling (populatieanalyse); er zijn geen gegevens bij ernstige nierfunctiestoornis of terminale nierziekte. Lichte leverfunctiestoornis heeft geen betekenisvol effect op de blootstelling; er zijn geen formele onderzoeken bij leverfunctiestoornis.

• Plexiforme neurofibromen bij NF1: monotherapie voor symptomatische, inoperabele plexiforme neurofibromen (PN) bij pediatrische en volwassen patiënten met neurofibromatose type 1 (NF1) van 2 jaar en ouder.
• De indicatie is dezelfde voor de harde capsules (1 mg en 2 mg) en de dispergeerbare tabletten (1 mg).

• Overgevoeligheid voor mirdametinib of voor een van de hulpstoffen.

Het veiligheidsprofiel is afkomstig van een gecombineerde populatie van 75 volwassenen en 58 kinderen die tweemaal daags 2 mg/m² kregen gedurende de eerste 21 dagen van elke cyclus van 28 dagen. Bij volwassenen waren de meest voorkomende reacties van elke graad acneïforme dermatitis (83%), diarree (55%), misselijkheid (55%), verhoogd creatinefosfokinase in het bloed (47%), skeletspierstelselpijn (41%), braken (37%) en vermoeidheid (36%). Bij kinderen waren dit verhoogd creatinefosfokinase (59%), diarree (53%), acneïforme dermatitis (43%), skeletspierstelselpijn (41%), buikpijn (40%), braken (40%) en hoofdpijn (36%).

Zeer vaak (≥1/10): bij volwassenen en kinderen: hoofdpijn, diarree, misselijkheid, braken, buikpijn (waaronder bovenbuikpijn), constipatie, acneïforme dermatitis, rash, droge huid, pruritus, alopecia, skeletspierstelselpijn, vermoeidheid, verhoogd creatinefosfokinase in het bloed, verhoogd alkalischefosfatase in het bloed, verlaagde ejectiefractie. Bij kinderen (vaak bij volwassenen): paronychia, stomatitis (waaronder mondulceratie), eczeem, veranderingen in haarkleur, verlaagd aantal neutrofielen, verlaagd aantal witte bloedcellen, verhoogd alanineaminotransferase. Bij volwassenen (vaak bij kinderen): perifeer oedeem, verhoogd aspartaataminotransferase.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): bij volwassenen en kinderen: wazig zien, abnormale haartextuur. Bij volwassenen (zeer vaak bij kinderen): paronychia, stomatitis, eczeem, veranderingen in haarkleur, verlaagd aantal neutrofielen, verlaagd aantal witte bloedcellen, verhoogd alanineaminotransferase. Bij kinderen (zeer vaak bij volwassenen): perifeer oedeem, verhoogd aspartaataminotransferase. Alleen bij volwassenen gemeld: retinale veneuze occlusie, loslating van het retinapigmentepitheel, droge mond.

Ernstige reacties die bij volwassenen werden gemeld, waren buikpijn (3%), skeletspierstelselpijn (1,3%) en retinale veneuze occlusie (1,3%); bij kinderen skeletspierstelselpijn (1,7%). Een verlaagd aantal neutrofielen van graad 3 of hoger kwam zeer vaak voor bij kinderen (11%). Reacties die bij meer dan één volwassene tot stopzetting leidden, waren acneïforme dermatitis, diarree, misselijkheid, rash en braken. Oogreacties en een daling van de ejectiefractie vereisen specifieke controle (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Er zijn geen klinische interactieonderzoeken uitgevoerd.

• UGT- en carboxylesterasemodulatoren: mirdametinib wordt gemetaboliseerd door verschillende UGT- en carboxylesterase-enzymen en er is geen onderzoek gedaan met een sterke inductor of remmer daarvan. Voorzichtigheid is geboden met probenecide en diclofenac (UGT-remmers) en met rifampicine (een UGT-inductor).
• Hormonale anticonceptiva: het effect van mirdametinib op systemisch werkzame hormonale anticonceptiva is niet beoordeeld, dus vrouwen die deze gebruiken, dienen een barrièremethode toe te voegen.
• Maagzuurremmers: protonpompremmers, antacida en H2-receptorantagonisten zullen naar verwachting geen rol spelen, omdat het oplossen niet afhankelijk is van de pH; ze kunnen zonder beperking worden gebruikt.
• Voedsel: kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Een vetrijke maaltijd verlaagt de piekconcentratie maar niet de totale blootstelling.

De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van patiënten met NF1-gerelateerde tumoren. Ezmekly wordt via de mond ingenomen, met of zonder voedsel.

Aanbevolen dosis

• Dosis: 2 mg/m² lichaamsoppervlak (BSA) tweemaal daags (ongeveer om de 12 uur) gedurende de eerste 21 dagen van elke cyclus van 28 dagen. De maximale dosis is tweemaal daags 4 mg.
• Per lichaamsoppervlak: 0,40 tot 0,69 m²: tweemaal daags 1 mg; 0,70 tot 1,04 m²: tweemaal daags 2 mg; 1,05 tot 1,49 m²: tweemaal daags 3 mg; 1,50 m² of meer: tweemaal daags 4 mg. Een dosis voor een BSA onder 0,40 m² is niet vastgesteld.
• Duur: tot de plexiforme neurofibromen progressief worden of de toxiciteit onaanvaardbaar wordt.

Formuleringen en wijze van toediening

• Harde capsules (1 mg, 2 mg): worden in hun geheel met drinkwater doorgeslikt. Ze mogen niet worden gekauwd, gebroken of geopend, zodat de volledige dosis wordt afgegeven.
• Dispergeerbare tabletten (1 mg): aanbevolen voor patiënten van 2 tot jonger dan 6 jaar en voor patiënten, ook volwassenen, die capsules niet in hun geheel kunnen doorslikken. Ze kunnen in hun geheel worden doorgeslikt of, wanneer hele tabletten niet kunnen worden gegeven, worden gedispergeerd in water en uit een doseerbekertje worden gegeven. De orale suspensie kan ook worden toegediend via een enterale voedingssonde. Instructies voor de bereiding staan in rubriek 6.6 van de SmPC.

Dosisverlagingen en -aanpassingen

Afhankelijk van de veiligheid en verdraagbaarheid kunnen onderbreking, dosisverlaging of definitieve stopzetting nodig zijn (de graden volgen NCI CTCAE versie 5.0). De behandeling wordt definitief stopgezet bij patiënten die deze na één dosisverlaging niet verdragen.

• Verlaagde doses: BSA 0,40 tot 0,69 m²: eenmaal daags 1 mg; 0,70 tot 1,04 m²: 2 mg ‘s ochtends en 1 mg ‘s avonds; 1,05 tot 1,49 m²: tweemaal daags 2 mg; 1,50 m² of meer: tweemaal daags 3 mg.
• Oculaire toxiciteit: graad 2 of lager: doorgaan en oogheelkundig onderzoek elke 2 tot 4 weken overwegen tot verbetering. Graad 3 of hoger: onderbreken tot verbetering; als herstel 14 dagen of korter duurt, hervatten met de verlaagde dosis, en als het langer duurt, stopzetting overwegen. Asymptomatische loslating van het retinapigmentepitheel (RPED): doorgaan met oogheelkundige beoordeling elke 3 weken tot het verdwijnt. Symptomatische RPED: onderbreken tot het verdwijnt en hervatten met de verlaagde dosis. Retinale veneuze occlusie: definitief stopzetten.
• Verlaagde LVEF: asymptomatische absolute daling van minder dan 20% ten opzichte van baseline met een LVEF die nog boven de ondergrens van normaal ligt: doorgaan. Asymptomatische absolute daling van 10% of meer ten opzichte van baseline met een LVEF onder de ondergrens van normaal: onderbreken tot verbetering en hervatten met de verlaagde dosis. Elke absolute daling van 20% of meer ten opzichte van baseline: definitief stopzetten.
• Huidtoxiciteit: acneïforme dermatitis of niet-acneïforme rash van graad 1 of 2: doorgaan. Niet-draaglijke graad 2, of graad 3 of 4: onderbreken tot verbetering en hervatten met de verlaagde dosis.
• Andere bijwerkingen: niet-draaglijke graad 2 of graad 3: onderbreken tot verbetering en hervatten met de verlaagde dosis. Graad 4: onderbreken tot verbetering, hervatten met de verlaagde dosis en stopzetting overwegen.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing voor patiënten van 65 jaar of ouder; klinische gegevens in deze leeftijdsgroep zijn beperkt.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis. Niet onderzocht bij ernstige stoornis (creatinineklaring 15 tot minder dan 30 ml/min) of terminale nierziekte, zodat er geen doseringsaanbeveling kan worden gedaan.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis (totaal bilirubine boven de bovengrens van normaal tot 1,5 maal die grens, of normaal bilirubine met ASAT boven de grens). Niet onderzocht bij matige of ernstige stoornis, zodat er geen aanbeveling kan worden gedaan.
• Kinderen: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld; er zijn geen gegevens beschikbaar.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Als een dosis wordt gemist, of als er na een dosis braken optreedt, mag geen extra dosis worden ingenomen; de patiënt gaat door met de volgende geplande dosis. Braken wordt behandeld zoals klinisch geïndiceerd, onder meer met anti-emetica.

Oculaire toxiciteit

Patiënten moet worden verteld dat ze elke nieuwe visuele stoornis moeten melden. Retinale veneuze occlusie en RPED werden in klinische onderzoeken vaak gemeld bij volwassenen. Een uitgebreid oogheelkundig onderzoek is nodig voordat de behandeling begint, met regelmatige tussenpozen tijdens de behandeling en telkens wanneer een patiënt nieuwe of verergerende visuele veranderingen meldt, zoals wazig zien, bij kinderen, adolescenten en volwassenen. De behandeling wordt onderbroken en vervolgens verlaagd of definitief stopgezet, afhankelijk van de ernst (zie Toediening en dosering).

Verminderde linkerventrikelejectiefractie

Een asymptomatische daling van de LVEF van 10% of meer ten opzichte van baseline trad in het ReNeu-onderzoek op bij 16% van de volwassenen en 27% van de kinderen; alle gevallen waren asymptomatisch. Patiënten met een voorgeschiedenis van verminderde LVEF, of een baseline-ejectiefractie onder de institutionele ondergrens van normaal, zijn niet onderzocht, en de ejectiefractie dient vóór de behandeling boven die grens te liggen. De LVEF wordt vóór de behandeling beoordeeld met een echocardiogram, in het eerste jaar elke 3 maanden en daarna zoals klinisch geïndiceerd. Een daling wordt behandeld door onderbreking, dosisverlaging of stopzetting.

Huidtoxiciteit

In het ReNeu-onderzoek werden rash (acneïform en niet-acneïform), droge huid, pruritus, eczeem en haarveranderingen gemeld. Patiënten dienen contact op te nemen met hun arts of verpleegkundige als ze een huidreactie opmerken. Ondersteunende zorg zoals verzachtende crèmes begint bij de eerste tekenen, en de behandeling wordt onderbroken, verlaagd of stopgezet afhankelijk van de ernst.

Carcinogeniciteitsrisico

Een mogelijk carcinogeniciteitsrisico bij mensen kon binnen het klinische blootstellingsbereik niet worden uitgesloten.

Zwangerschap, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie en zwangerschapstest: vrouwen die zwanger kunnen worden, moet worden geadviseerd dat mirdametinib schade aan de foetus kan veroorzaken en dat ze zwangerschap moeten vermijden. Voordat de behandeling begint, wordt een zwangerschapstest aanbevolen. Vrouwelijke en mannelijke patiënten die zich kunnen voortplanten, dienen tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden (vrouwen) en 3 maanden (mannen) na de laatste dosis effectieve anticonceptie te gebruiken. Vrouwen die systemische hormonale anticonceptiva gebruiken, dienen een barrièremethode toe te voegen. Behandeling wordt niet aanbevolen bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: de gegevens zijn beperkt en dieronderzoek heeft reproductietoxiciteit aangetoond. Ezmekly mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Als een patiënte, of de vrouwelijke partner van een mannelijke patiënt, zwanger wordt, moet zij worden geïnformeerd over het potentiële risico voor de foetus.
• Borstvoeding: het is niet bekend of mirdametinib of zijn metabolieten in de moedermelk overgaan, en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet tijdens de behandeling worden gestopt en pas 1 week na de laatste dosis worden hervat.
• Vruchtbaarheid: op basis van bevindingen bij dieren kan mirdametinib de vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen die zich kunnen voortplanten verminderen; of de effecten reversibel zijn, is onbekend en er zijn geen gegevens bij mensen.

Hulpstoffen

Elke harde capsule bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat ze in wezen natriumvrij is. Zie voor de dispergeerbare tabletten de SmPC van die formulering.

Effect op rijvaardigheid

Ezmekly kan een matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid en wazig zien zijn gemeld, en patiënten met deze symptomen moeten voorzichtig zijn.

Zowel de harde capsules als de dispergeerbare tabletten: bewaren beneden 30 °C in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Een koudeketen is niet nodig. De capsules zijn verpakt in HDPE-flessen met een kindveilige sluiting en een aluminiumfolie-inductieverzegeling: 42 capsules van 1 mg, of 42 of 84 capsules van 2 mg. Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

• Harde capsules: 4 jaar.
• Dispergeerbare tabletten: 42 maanden. Nadat de tablet(ten) in water zijn gedispergeerd, bedraagt de gebruiksduur 6 uur.

Uitsluitend op recept (Rx). Ezmekly is een geneesmiddel op beperkt medisch voorschrift (bijlage II B), en de behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in de diagnose en behandeling van NF1-gerelateerde tumoren. Het wordt thuis ingenomen als capsules of dispergeerbare tabletten en bij kamertemperatuur bewaard, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.