Mirdametinib

Mirdametinib ist ein selektiver, nicht kompetitiver Inhibitor der mitogenaktivierten Proteinkinase-Kinasen MEK1 und MEK2. Die Neurofibromatose Typ 1 (NF1) wird durch Funktionsverlust-Varianten im Tumorsuppressorgen NF1 verursacht, das für Neurofibromin kodiert. Der Verlust von Neurofibromin führt zu einer Dysregulation der RAS-Signalübertragung und zu einer Überaktivierung der nachgeschalteten Kinasen MEK und ERK, wodurch das Wachstum plexiformer Neurofibrome angetrieben wird. Mirdametinib wirkt auf diesen Signalweg, indem es MEK blockiert.

Wirkmechanismus

• MEK-Hemmung: Mirdametinib blockiert die Aktivität von MEK1 und MEK2 und damit den RAS–RAF–MEK-Signalweg. In vitro hemmte es die Kinaseaktivität beider Enzyme und die nachgeschaltete Phosphorylierung von ERK.
• Wirkung auf Tumorzellen: Die Blockade von MEK stoppt die Proliferation und das Überleben von Tumorzellen, in denen der RAF–MEK–ERK-Signalweg aktiviert ist. Dieser Signalweg reguliert Zellwachstum und Seneszenz.
• Tierdaten: In einem Mausmodell der NF1 verringerte oral verabreichtes Mirdametinib die ERK-Phosphorylierung, das Neurofibromvolumen und die Proliferation von Tumorzellen.
• Klinische Studie: Die Wirksamkeit wurde in ReNeu untersucht, einer multizentrischen, offenen, einarmigen Phase-2-Studie mit 114 Patienten ab 2 Jahren (58 Erwachsene und 56 Kinder) mit symptomatischen, inoperablen NF1-assoziierten plexiformen Neurofibromen. Die Patienten erhielten zweimal täglich 2 mg/m² an den ersten 21 Tagen jedes 28-tägigen Zyklus bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach wiederholter Gabe von zweimal täglich 2 mg/m² bei Erwachsenen mit NF1-assoziierten PN betrug die geometrische mittlere Cmax im Steady State 188 ng/ml und die AUClast 431 ng × h/ml. Maximale Plasmakonzentrationen treten etwa eine Stunde nach einer Dosis auf. Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit senkte die Cmax um 43 % und verzögerte den Spitzenwert um etwa 3 Stunden, die Gesamtexposition blieb jedoch im Wesentlichen unverändert (AUCinf um 7 % niedriger), sodass der Effekt nicht als klinisch relevant angesehen wird.
• Verteilung: Das scheinbare Verteilungsvolumen betrug 255 l nach einer einmaligen radioaktiv markierten Dosis von 4 mg bei gesunden Probanden. Die Plasmaproteinbindung liegt über 99 %, hauptsächlich an Serumalbumin, und das Blut-Plasma-Verhältnis beträgt 0,61. Mirdametinib durchdringt Berichten zufolge das zentrale Nervensystem.
• Metabolismus: umfassend, durch Glucuronidierung, Hydrolyse und Oxidation über UGT-Enzyme (hauptsächlich UGT1A6 und UGT2B7) und Carboxylesterasen, wobei das O-Glucuronid M22 und die Carbonsäure M15 entstehen. Weniger als 10 % werden unverändert ausgeschieden. In vitro ist weder von Mirdametinib noch von seinen Metaboliten zu erwarten, dass sie CYP-Enzyme, UGT-Enzyme oder die wichtigsten Arzneimitteltransporter in klinisch relevantem Ausmaß hemmen oder induzieren; die klinische Relevanz der In-vitro-Hemmung von BCRP, OATP1B1 und OATP2B1 durch M22 konnte nicht ermittelt werden.
• Elimination: Nach einer einmaligen radioaktiv markierten Dosis von 4 mg bei gesunden Erwachsenen wurden 68 % der Dosis im Urin (0,7 % unverändert) und 27 % in den Fäzes wiedergefunden. Die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt 28 Stunden und die scheinbare Clearance (CL/F) 6,34 l/h.
• Linearität und Steady State: Die Exposition stieg proportional zur Dosis an; das mittlere Akkumulationsverhältnis betrug 1,1 bis 1,9, und der Steady State wird nach etwa 6 Tagen wiederholter Gabe erreicht.
• Besondere Patientengruppen: Alter (2 bis 86 Jahre), Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit beeinflussen die Exposition nicht wesentlich, und das Profil bei Kindern ähnelt dem bei Erwachsenen. Eine leichte oder mäßige Nierenfunktionsstörung beeinflusst die Exposition nicht (Populationsanalyse); bei schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium liegen keine Daten vor. Eine leichte Leberfunktionsstörung hat keinen nennenswerten Einfluss auf die Exposition; es gibt keine formalen Studien zur Leberfunktionsstörung.

• Plexiforme Neurofibrome bei NF1: Monotherapie bei symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 (NF1) ab 2 Jahren.
• Die Indikation ist für die Hartkapseln (1 mg und 2 mg) und die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (1 mg) dieselbe.

• Überempfindlichkeit gegen Mirdametinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Das Sicherheitsprofil stammt aus einer kombinierten Population von 75 Erwachsenen und 58 Kindern, die an den ersten 21 Tagen jedes 28-tägigen Zyklus zweimal täglich 2 mg/m² erhielten. Bei Erwachsenen waren die häufigsten Reaktionen jeglichen Grades akneiforme Dermatitis (83 %), Diarrhö (55 %), Übelkeit (55 %), erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (47 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (41 %), Erbrechen (37 %) und Ermüdung (36 %). Bei Kindern waren es erhöhte Kreatinphosphokinase (59 %), Diarrhö (53 %), akneiforme Dermatitis (43 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (41 %), Abdominalschmerzen (40 %), Erbrechen (40 %) und Kopfschmerzen (36 %).

Sehr häufig (≥1/10): bei Erwachsenen und Kindern: Kopfschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen (einschließlich Oberbauchschmerzen), Obstipation, akneiforme Dermatitis, Ausschlag, trockene Haut, Pruritus, Alopezie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Ermüdung, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, verminderte Ejektionsfraktion. Bei Kindern (häufig bei Erwachsenen): Paronychie, Stomatitis (einschließlich Mundulzeration), Ekzem, Veränderungen der Haarfarbe, verminderte Neutrophilenzahl, verminderte Leukozytenzahl, erhöhte Alanin-Aminotransferase. Bei Erwachsenen (häufig bei Kindern): periphere Ödeme, erhöhte Aspartat-Aminotransferase.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): bei Erwachsenen und Kindern: verschwommenes Sehen, abnorme Haarstruktur. Bei Erwachsenen (sehr häufig bei Kindern): Paronychie, Stomatitis, Ekzem, Veränderungen der Haarfarbe, verminderte Neutrophilenzahl, verminderte Leukozytenzahl, erhöhte Alanin-Aminotransferase. Bei Kindern (sehr häufig bei Erwachsenen): periphere Ödeme, erhöhte Aspartat-Aminotransferase. Nur bei Erwachsenen berichtet: Netzhautvenenverschluss, Abhebung des retinalen Pigmentepithels, Mundtrockenheit.

Schwerwiegende Reaktionen, die bei Erwachsenen berichtet wurden, waren Abdominalschmerzen (3 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1,3 %) und Netzhautvenenverschluss (1,3 %); bei Kindern Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1,7 %). Eine verminderte Neutrophilenzahl von Grad 3 oder höher war bei Kindern sehr häufig (11 %). Reaktionen, die bei mehr als einem erwachsenen Patienten zum Abbruch führten, waren akneiforme Dermatitis, Diarrhö, Übelkeit, Ausschlag und Erbrechen. Augenreaktionen und eine Abnahme der Ejektionsfraktion erfordern eine gezielte Überwachung (siehe Besondere Hinweise).

Es wurden keine klinischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

• UGT- und Carboxylesterase-Modulatoren: Mirdametinib wird durch mehrere UGT- und Carboxylesterase-Enzyme metabolisiert, und es wurde keine Studie mit einem starken Induktor oder Inhibitor dieser Enzyme durchgeführt. Vorsicht ist geboten bei Probenecid und Diclofenac (UGT-Inhibitoren) sowie bei Rifampicin (einem UGT-Induktor).
• Hormonelle Kontrazeptiva: Der Einfluss von Mirdametinib auf systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva wurde nicht untersucht; Frauen, die diese anwenden, sollten daher zusätzlich eine Barrieremethode verwenden.
• Magensäurehemmer: Protonenpumpenhemmer, Antazida und H2-Rezeptorantagonisten dürften keine Rolle spielen, da die Auflösung nicht vom pH-Wert abhängt; sie können ohne Einschränkung angewendet werden.
• Nahrung: Kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Eine fettreiche Mahlzeit senkt die Spitzenkonzentration, nicht aber die Gesamtexposition.

Die Behandlung muss von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Patienten mit NF1-assoziierten Tumoren hat. Ezmekly wird oral eingenommen, mit oder ohne Nahrung.

Empfohlene Dosis

• Dosis: 2 mg/m² Körperoberfläche (KOF) zweimal täglich (etwa alle 12 Stunden) an den ersten 21 Tagen jedes 28-tägigen Zyklus. Die Höchstdosis beträgt zweimal täglich 4 mg.
• Nach Körperoberfläche: 0,40 bis 0,69 m²: zweimal täglich 1 mg; 0,70 bis 1,04 m²: zweimal täglich 2 mg; 1,05 bis 1,49 m²: zweimal täglich 3 mg; 1,50 m² oder mehr: zweimal täglich 4 mg. Eine Dosis für eine KOF unter 0,40 m² wurde nicht festgelegt.
• Dauer: bis zur Progression der plexiformen Neurofibrome oder bis die Toxizität inakzeptabel wird.

Darreichungsformen und Art der Anwendung

• Hartkapseln (1 mg, 2 mg): werden im Ganzen mit Trinkwasser geschluckt. Sie dürfen nicht zerkaut, zerbrochen oder geöffnet werden, damit die volle Dosis abgegeben wird.
• Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (1 mg): werden für Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren und für Patienten, einschließlich Erwachsener, empfohlen, die Kapseln nicht im Ganzen schlucken können. Sie können im Ganzen geschluckt oder, wenn ganze Tabletten nicht gegeben werden können, in Wasser dispergiert und aus einem Dosierbecher gegeben werden. Die Suspension zum Einnehmen kann auch über eine enterale Ernährungssonde gegeben werden. Anweisungen zur Zubereitung finden sich in Abschnitt 6.6 der Fachinformation.

Dosisreduktionen und -anpassungen

Je nach Sicherheit und Verträglichkeit können eine Unterbrechung, eine Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen erforderlich sein (die Grade folgen NCI CTCAE Version 5.0). Die Behandlung wird bei Patienten, die sie nach einer Dosisreduktion nicht vertragen, dauerhaft abgesetzt.

• Reduzierte Dosen: KOF 0,40 bis 0,69 m²: einmal täglich 1 mg; 0,70 bis 1,04 m²: 2 mg morgens und 1 mg abends; 1,05 bis 1,49 m²: zweimal täglich 2 mg; 1,50 m² oder mehr: zweimal täglich 3 mg.
• Augentoxizität: Grad 2 oder niedriger: fortsetzen und eine ophthalmologische Untersuchung alle 2 bis 4 Wochen bis zur Besserung erwägen. Grad 3 oder höher: bis zur Besserung unterbrechen; wenn die Erholung 14 Tage oder weniger dauert, mit der reduzierten Dosis wieder aufnehmen, und wenn sie länger dauert, ein Absetzen erwägen. Asymptomatische Abhebung des retinalen Pigmentepithels (RPED): fortsetzen und die ophthalmologische Beurteilung alle 3 Wochen bis zum Abklingen fortführen. Symptomatische RPED: bis zum Abklingen unterbrechen und mit der reduzierten Dosis wieder aufnehmen. Netzhautvenenverschluss: dauerhaft absetzen.
• Verminderte LVEF: asymptomatische absolute Abnahme um weniger als 20 % gegenüber dem Ausgangswert bei weiterhin über der unteren Normgrenze liegender LVEF: fortsetzen. Asymptomatische absolute Abnahme um 10 % oder mehr gegenüber dem Ausgangswert bei unter der unteren Normgrenze liegender LVEF: bis zur Besserung unterbrechen und mit der reduzierten Dosis wieder aufnehmen. Jede absolute Abnahme um 20 % oder mehr gegenüber dem Ausgangswert: dauerhaft absetzen.
• Hauttoxizität: akneiforme Dermatitis oder nicht akneiformer Ausschlag Grad 1 oder 2: fortsetzen. Nicht tolerierbarer Grad 2 oder Grad 3 oder 4: bis zur Besserung unterbrechen und mit der reduzierten Dosis wieder aufnehmen.
• Andere Nebenwirkungen: nicht tolerierbarer Grad 2 oder Grad 3: bis zur Besserung unterbrechen und mit der reduzierten Dosis wieder aufnehmen. Grad 4: bis zur Besserung unterbrechen, mit der reduzierten Dosis wieder aufnehmen und ein Absetzen erwägen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung bei Patienten ab 65 Jahren; die klinischen Daten in dieser Altersgruppe sind begrenzt.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Einschränkung. Nicht untersucht bei schwerer Einschränkung (Kreatinin-Clearance 15 bis unter 30 ml/min) oder Nierenerkrankung im Endstadium, sodass keine Dosisempfehlung gegeben werden kann.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Einschränkung (Gesamtbilirubin über der oberen Normgrenze bis zum 1,5-Fachen dieser Grenze oder normales Bilirubin mit AST über der Grenze). Nicht untersucht bei mäßiger oder schwerer Einschränkung, sodass keine Empfehlung gegeben werden kann.
• Kinder: Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 2 Jahren sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Vergessene oder erbrochene Dosis

Wird eine Dosis vergessen oder tritt nach einer Dosis Erbrechen auf, darf keine zusätzliche Dosis eingenommen werden; der Patient setzt die Einnahme mit der nächsten planmäßigen Dosis fort. Erbrechen wird nach klinischer Indikation behandelt, auch mit Antiemetika.

Augentoxizität

Die Patienten sollten angewiesen werden, jede neue Sehstörung zu melden. Netzhautvenenverschluss und RPED wurden in klinischen Studien bei Erwachsenen häufig berichtet. Vor Beginn der Behandlung, in regelmäßigen Abständen während der Behandlung und immer dann, wenn ein Patient neue oder sich verschlechternde Sehveränderungen wie verschwommenes Sehen meldet, ist eine umfassende ophthalmologische Untersuchung erforderlich, bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen gleichermaßen. Die Behandlung wird je nach Schweregrad unterbrochen und dann reduziert oder dauerhaft abgesetzt (siehe Verabreichung und Dosierung).

Verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion

Eine asymptomatische Abnahme der LVEF um 10 % oder mehr gegenüber dem Ausgangswert trat in der ReNeu-Studie bei 16 % der Erwachsenen und 27 % der Kinder auf; alle Fälle waren asymptomatisch. Patienten mit einer LVEF-Einschränkung in der Vorgeschichte oder einer Ejektionsfraktion zu Studienbeginn unterhalb der institutionellen unteren Normgrenze wurden nicht untersucht, und die Ejektionsfraktion sollte vor der Behandlung über dieser Grenze liegen. Die LVEF wird vor der Behandlung, im ersten Jahr alle 3 Monate und danach nach klinischer Indikation echokardiographisch bestimmt. Eine Abnahme wird durch Unterbrechung, Dosisreduktion oder Absetzen behandelt.

Hauttoxizität

Ausschlag (akneiform und nicht akneiform), trockene Haut, Pruritus, Ekzem und Haarveränderungen wurden in der ReNeu-Studie berichtet. Patienten sollten sich an ihren Arzt oder das Pflegepersonal wenden, wenn sie eine Hautreaktion bemerken. Unterstützende Maßnahmen wie Hautpflegecremes (Emollienzien) beginnen bei den ersten Anzeichen, und die Behandlung wird je nach Schweregrad unterbrochen, reduziert oder abgesetzt.

Kanzerogenitätsrisiko

Ein potenzielles Kanzerogenitätsrisiko beim Menschen konnte im klinischen Expositionsbereich nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft, Empfängnisverhütung, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung und Schwangerschaftstest: Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass Mirdametinib fetale Schäden verursachen kann und dass sie eine Schwangerschaft vermeiden sollten. Vor Beginn der Behandlung wird ein Schwangerschaftstest empfohlen. Weibliche und männliche Patienten im reproduktionsfähigen Alter sollten während der Behandlung und für 6 Monate (weibliche) bzw. 3 Monate (männliche) nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Frauen, die systemische hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode verwenden. Die Behandlung wird bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen.
• Schwangerschaft: Die Daten sind begrenzt, und tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Ezmekly soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wird eine Patientin oder die Partnerin eines männlichen Patienten schwanger, sollte sie über das potenzielle Risiko für den Fetus informiert werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Mirdametinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung abgebrochen und erst 1 Woche nach der letzten Dosis wieder aufgenommen werden.
• Fertilität: Aufgrund von Tierbefunden kann Mirdametinib die Fertilität bei männlichen und weiblichen Personen im reproduktionsfähigen Alter beeinträchtigen; ob die Wirkungen reversibel sind, ist unbekannt, und es liegen keine Daten beim Menschen vor.

Sonstige Bestandteile

Jede Hartkapsel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei. Bei den Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen siehe die Fachinformation dieser Darreichungsform.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Ezmekly kann einen mäßigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Ermüdung und verschwommenes Sehen wurden berichtet, und Patienten mit diesen Symptomen sollten vorsichtig sein.

Sowohl die Hartkapseln als auch die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: unter 30 °C in der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Eine Kühlkette ist nicht erforderlich. Die Kapseln werden in HDPE-Flaschen mit kindergesichertem Verschluss und einer Aluminium-Induktionsversiegelung geliefert: 42 Kapseln zu 1 mg oder 42 oder 84 Kapseln zu 2 mg. Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

• Hartkapseln: 4 Jahre.
• Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen: 42 Monate. Nach dem Dispergieren der Tablette(n) in Wasser beträgt die Aufbrauchfrist 6 Stunden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Ezmekly ist ein Arzneimittel, das der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung unterliegt (Anhang II B), und die Behandlung muss von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von NF1-assoziierten Tumoren hat. Es wird zu Hause als Kapseln oder Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen eingenommen und bei Raumtemperatur gelagert, daher wird es auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.