Mirdametinib

Mirdametinib es un inhibidor selectivo y no competitivo de las cinasas de la proteína cinasa activada por mitógenos MEK1 y MEK2. La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) está causada por variantes con pérdida de función en el gen supresor tumoral NF1, que codifica la neurofibromina. La pérdida de neurofibromina provoca una desregulación de la señalización de RAS y una sobreactivación de las cinasas posteriores MEK y ERK, lo que impulsa el crecimiento de los neurofibromas plexiformes. Mirdametinib actúa sobre esta vía bloqueando MEK.

Mecanismo de acción

• Inhibición de MEK: mirdametinib bloquea la actividad de MEK1 y MEK2 y, con ella, la vía RAS–RAF–MEK. In vitro inhibió la actividad cinasa de ambas enzimas y la fosforilación posterior de ERK.
• Efecto en las células tumorales: el bloqueo de MEK detiene la proliferación y la supervivencia de las células tumorales en las que está activada la vía RAF–MEK–ERK. Esta vía regula el crecimiento y la senescencia celulares.
• Datos en animales: en un modelo murino de NF1, mirdametinib por vía oral redujo la fosforilación de ERK, el volumen de los neurofibromas y la proliferación de las células tumorales.
• Estudio clínico: la eficacia se evaluó en ReNeu, un estudio de fase 2, multicéntrico, abierto y de un solo grupo, con 114 pacientes de 2 años o más (58 adultos y 56 niños) con neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperables relacionados con NF1. Los pacientes recibieron 2 mg/m² dos veces al día durante los primeros 21 días de cada ciclo de 28 días hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Farmacocinética

• Absorción: tras dosis repetidas de 2 mg/m² dos veces al día en adultos con NP relacionados con NF1, la Cmax media geométrica en estado estacionario fue de 188 ng/ml y el AUClast de 431 ng × h/ml. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente una hora después de una dosis. Una comida rica en grasas y calorías redujo la Cmax en un 43 % y retrasó el pico unas 3 horas, pero la exposición total apenas cambió (AUCinf un 7 % menor), por lo que no se considera que el efecto sea clínicamente relevante.
• Distribución: el volumen aparente de distribución fue de 255 l tras una dosis única de 4 mg radiomarcada en sujetos sanos. La unión a proteínas plasmáticas es superior al 99 %, principalmente a la albúmina sérica, y la relación sangre/plasma es de 0,61. Se ha notificado que mirdametinib atraviesa el sistema nervioso central.
• Metabolismo: extenso, mediante glucuronidación, hidrólisis y oxidación a través de las enzimas UGT (principalmente UGT1A6 y UGT2B7) y las carboxilesterasas, lo que da lugar al O-glucurónido M22 y al ácido carboxílico M15. Menos del 10 % se excreta sin cambios. In vitro, no se espera que mirdametinib ni sus metabolitos inhiban o induzcan las enzimas CYP, las enzimas UGT ni los principales transportadores de fármacos en un grado clínicamente relevante; no se pudo establecer la relevancia clínica de la inhibición in vitro de BCRP, OATP1B1 y OATP2B1 por M22.
• Eliminación: tras una dosis única de 4 mg radiomarcada en adultos sanos, el 68 % de la dosis se recuperó en la orina (0,7 % sin cambios) y el 27 % en las heces. La semivida terminal media es de 28 horas y el aclaramiento aparente (CL/F) de 6,34 l/h.
• Linealidad y estado estacionario: la exposición aumentó en proporción a la dosis; el cociente medio de acumulación fue de 1,1 a 1,9, y el estado estacionario se alcanza tras unos 6 días de administración repetida.
• Poblaciones especiales: la edad (de 2 a 86 años), el sexo y la raza no influyen significativamente en la exposición, y el perfil en niños es similar al de los adultos. La insuficiencia renal leve o moderada no afecta a la exposición (análisis poblacional); no hay datos en la insuficiencia renal grave ni en la enfermedad renal terminal. La insuficiencia hepática leve no tiene un efecto significativo sobre la exposición; no hay estudios formales en la insuficiencia hepática.

• Neurofibromas plexiformes en la NF1: monoterapia para los neurofibromas plexiformes (NP) sintomáticos e inoperables en pacientes pediátricos y adultos con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) a partir de los 2 años de edad.
• La indicación es la misma para las cápsulas duras (1 mg y 2 mg) y los comprimidos dispersables (1 mg).

• Hipersensibilidad a mirdametinib o a alguno de los excipientes.

El perfil de seguridad procede de una población combinada de 75 adultos y 58 niños que recibieron 2 mg/m² dos veces al día durante los primeros 21 días de cada ciclo de 28 días. En los adultos, las reacciones más frecuentes de cualquier grado fueron dermatitis acneiforme (83 %), diarrea (55 %), náuseas (55 %), creatinfosfoquinasa elevada en sangre (47 %), dolor musculoesquelético (41 %), vómitos (37 %) y fatiga (36 %). En los niños fueron creatinfosfoquinasa elevada (59 %), diarrea (53 %), dermatitis acneiforme (43 %), dolor musculoesquelético (41 %), dolor abdominal (40 %), vómitos (40 %) y cefalea (36 %).

Muy frecuentes (≥1/10): en adultos y niños: cefalea, diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal (incluido el dolor abdominal superior), estreñimiento, dermatitis acneiforme, erupción, piel seca, prurito, alopecia, dolor musculoesquelético, fatiga, creatinfosfoquinasa elevada en sangre, fosfatasa alcalina elevada en sangre, fracción de eyección disminuida. En niños (frecuentes en adultos): paroniquia, estomatitis (incluida la ulceración bucal), eczema, cambios de color del pelo, recuento de neutrófilos disminuido, recuento de leucocitos disminuido, alanina aminotransferasa elevada. En adultos (frecuentes en niños): edema periférico, aspartato aminotransferasa elevada.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): en adultos y niños: visión borrosa, textura anormal del pelo. En adultos (muy frecuentes en niños): paroniquia, estomatitis, eczema, cambios de color del pelo, recuento de neutrófilos disminuido, recuento de leucocitos disminuido, alanina aminotransferasa elevada. En niños (muy frecuentes en adultos): edema periférico, aspartato aminotransferasa elevada. Notificados solo en adultos: oclusión venosa retiniana, desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano, boca seca.

Las reacciones graves notificadas en adultos fueron dolor abdominal (3 %), dolor musculoesquelético (1,3 %) y oclusión venosa retiniana (1,3 %); en niños, dolor musculoesquelético (1,7 %). La disminución del recuento de neutrófilos de grado 3 o superior fue muy frecuente en niños (11 %). Las reacciones que llevaron a la suspensión del tratamiento en más de un adulto fueron dermatitis acneiforme, diarrea, náuseas, erupción y vómitos. Las reacciones oculares y la disminución de la fracción de eyección requieren una vigilancia específica (véase Precauciones especiales).

No se han realizado estudios clínicos de interacciones.

• Moduladores de UGT y de carboxilesterasas: mirdametinib es metabolizado por varias enzimas UGT y carboxilesterasas, y ningún estudio ha evaluado un inductor o inhibidor potente de ellas. Se aconseja precaución con probenecid y diclofenaco (inhibidores de UGT) y con rifampicina (un inductor de UGT).
• Anticonceptivos hormonales: no se ha evaluado el efecto de mirdametinib sobre los anticonceptivos hormonales de acción sistémica, por lo que las mujeres que los utilicen deben añadir un método de barrera.
• Reductores de la acidez gástrica: no se espera que los inhibidores de la bomba de protones, los antiácidos ni los antagonistas de los receptores H2 influyan, porque la disolución no depende del pH; pueden utilizarse sin restricciones.
• Alimentos: puede tomarse con o sin alimentos. Una comida rica en grasas reduce la concentración máxima, pero no la exposición total.

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con tumores relacionados con la NF1. Ezmekly se toma por vía oral, con o sin alimentos.

Dosis recomendada

• Dosis: 2 mg/m² de superficie corporal (SC) dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas) durante los primeros 21 días de cada ciclo de 28 días. La dosis máxima es de 4 mg dos veces al día.
• Según la superficie corporal: de 0,40 a 0,69 m²: 1 mg dos veces al día; de 0,70 a 1,04 m²: 2 mg dos veces al día; de 1,05 a 1,49 m²: 3 mg dos veces al día; 1,50 m² o más: 4 mg dos veces al día. No se ha establecido una dosis para una SC inferior a 0,40 m².
• Duración: hasta que los neurofibromas plexiformes progresen o la toxicidad sea inaceptable.

Formulaciones y forma de administración

• Cápsulas duras (1 mg, 2 mg): se tragan enteras con agua potable. No deben masticarse, partirse ni abrirse, para que se administre la dosis completa.
• Comprimidos dispersables (1 mg): recomendados para pacientes de 2 a menos de 6 años y para pacientes, incluidos los adultos, que no pueden tragar las cápsulas enteras. Pueden tragarse enteros o, cuando no se pueden administrar comprimidos enteros, dispersarse en agua y administrarse desde un vasito dosificador. La suspensión oral también puede administrarse a través de una sonda de alimentación enteral. Las instrucciones de preparación figuran en la sección 6.6 de la ficha técnica.

Reducciones y modificaciones de la dosis

Según la seguridad y la tolerabilidad, puede ser necesaria una interrupción, una reducción de la dosis o la suspensión definitiva (los grados siguen la versión 5.0 de los NCI CTCAE). El tratamiento se suspende definitivamente en los pacientes que no lo toleran tras una reducción de la dosis.

• Dosis reducidas: SC de 0,40 a 0,69 m²: 1 mg una vez al día; de 0,70 a 1,04 m²: 2 mg por la mañana y 1 mg por la noche; de 1,05 a 1,49 m²: 2 mg dos veces al día; 1,50 m² o más: 3 mg dos veces al día.
• Toxicidad ocular: grado 2 o inferior: continuar y considerar un examen oftalmológico cada 2 a 4 semanas hasta la mejoría. Grado 3 o superior: interrumpir hasta la mejoría; si la recuperación lleva 14 días o menos, reanudar con la dosis reducida, y si lleva más tiempo, considerar la suspensión. Desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano (DEPR) asintomático: continuar con la evaluación oftalmológica cada 3 semanas hasta la resolución. DEPR sintomático: interrumpir hasta la resolución y reanudar con la dosis reducida. Oclusión venosa retiniana: suspender definitivamente.
• Disminución de la FEVI: disminución absoluta asintomática de menos del 20 % respecto al valor basal con una FEVI todavía por encima del límite inferior de la normalidad: continuar. Disminución absoluta asintomática del 10 % o más respecto al valor basal con una FEVI por debajo del límite inferior de la normalidad: interrumpir hasta la mejoría y reanudar con la dosis reducida. Cualquier disminución absoluta del 20 % o más respecto al valor basal: suspender definitivamente.
• Toxicidad cutánea: dermatitis acneiforme o erupción no acneiforme de grado 1 o 2: continuar. Grado 2 intolerable, o grado 3 o 4: interrumpir hasta la mejoría y reanudar con la dosis reducida.
• Otras reacciones adversas: grado 2 intolerable o grado 3: interrumpir hasta la mejoría y reanudar con la dosis reducida. Grado 4: interrumpir hasta la mejoría, reanudar con la dosis reducida y considerar la suspensión.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: no se requiere ajuste de la dosis en pacientes de 65 años o más; los datos clínicos en este grupo de edad son limitados.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada. No se ha estudiado en la insuficiencia grave (aclaramiento de creatinina de 15 a menos de 30 ml/min) ni en la enfermedad renal terminal, por lo que no se puede hacer una recomendación de dosis.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve (bilirrubina total por encima del límite superior de la normalidad hasta 1,5 veces ese límite, o bilirrubina normal con AST por encima del límite). No se ha estudiado en la insuficiencia moderada o grave, por lo que no se puede hacer una recomendación.
• Niños: no se han establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 2 años de edad; no se dispone de datos.

Dosis omitida o vomitada

Si se omite una dosis, o si se producen vómitos después de una dosis, no debe tomarse una dosis adicional; el paciente continúa con la siguiente dosis programada. Los vómitos se tratan según esté clínicamente indicado, incluso con antieméticos.

Toxicidad ocular

Debe indicarse a los pacientes que comuniquen cualquier trastorno visual nuevo. La oclusión venosa retiniana y el DEPR se notificaron con frecuencia en adultos en los estudios clínicos. Es necesaria una evaluación oftalmológica completa antes de iniciar el tratamiento, a intervalos regulares durante el tratamiento y siempre que un paciente comunique cambios visuales nuevos o que empeoren, como visión borrosa, tanto en niños y adolescentes como en adultos. El tratamiento se interrumpe y después se reduce o se suspende definitivamente según la gravedad (véase Administración y posología).

Disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo

Una disminución asintomática de la FEVI del 10 % o más respecto al valor basal se produjo en el 16 % de los adultos y el 27 % de los niños en el estudio ReNeu; todos los casos fueron asintomáticos. No se han estudiado los pacientes con antecedentes de FEVI alterada, o con una fracción de eyección basal por debajo del límite inferior de la normalidad de la institución, y la fracción de eyección debe estar por encima de ese límite antes del tratamiento. La FEVI se evalúa mediante ecocardiograma antes del tratamiento, cada 3 meses durante el primer año y después según esté clínicamente indicado. La disminución se maneja mediante interrupción, reducción de la dosis o suspensión.

Toxicidad cutánea

En el estudio ReNeu se notificaron erupción (acneiforme y no acneiforme), piel seca, prurito, eczema y cambios en el pelo. Los pacientes deben ponerse en contacto con su médico o enfermero si notan una reacción cutánea. Los cuidados de apoyo, como las cremas emolientes, se inician con los primeros signos, y el tratamiento se interrumpe, se reduce o se suspende según la gravedad.

Riesgo de carcinogenicidad

No se pudo excluir un posible riesgo carcinogénico en humanos dentro del intervalo de exposición clínica.

Embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción y prueba de embarazo: debe advertirse a las mujeres en edad fértil de que mirdametinib puede causar daño fetal y de que eviten quedarse embarazadas. Se recomienda una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes de ambos sexos con capacidad reproductiva deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 6 meses (mujeres) y 3 meses (hombres) después de la última dosis. Las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales sistémicos deben añadir un método de barrera. No se recomienda el tratamiento en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción.
• Embarazo: los datos son limitados y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. Ezmekly no debe utilizarse durante el embarazo. Si una paciente, o la pareja femenina de un paciente varón, se queda embarazada, debe informársele del posible riesgo para el feto.
• Lactancia: se desconoce si mirdametinib o sus metabolitos pasan a la leche materna, y no se puede excluir un riesgo para el lactante. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento y no reanudarse hasta 1 semana después de la última dosis.
• Fertilidad: según los hallazgos en animales, mirdametinib puede afectar a la fertilidad en varones y mujeres con capacidad reproductiva; se desconoce si los efectos son reversibles y no hay datos en humanos.

Excipientes

Cada cápsula dura contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, esencialmente está exenta de sodio. Para los comprimidos dispersables, consulte la ficha técnica de esa formulación.

Efecto sobre la conducción

Ezmekly puede tener una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado fatiga y visión borrosa, y los pacientes con estos síntomas deben tener precaución.

Tanto las cápsulas duras como los comprimidos dispersables: conservar por debajo de 30 °C en el envase original para protegerlos de la luz. No se necesita cadena de frío. Las cápsulas se presentan en frascos de HDPE con cierre a prueba de niños y un sello de inducción de lámina de aluminio: 42 cápsulas de 1 mg, o 42 u 84 cápsulas de 2 mg. Es posible que no todos los tamaños de envase estén comercializados.

• Cápsulas duras: 4 años.
• Comprimidos dispersables: 42 meses. Después de dispersar el comprimido o los comprimidos en agua, el período de uso es de 6 horas.

Solo con receta (Rx). Ezmekly es un medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B), y el tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de los tumores relacionados con la NF1. Se toma en casa en forma de cápsulas o comprimidos dispersables y se conserva a temperatura ambiente, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta.