Mirdametynib

Mirdametynib jest selektywnym, niekompetycyjnym inhibitorem kinaz MEK1 i MEK2 (kinaz kinaz białkowych aktywowanych mitogenami). Neurofibromatoza typu 1 (NF1) jest wywołana wariantami powodującymi utratę funkcji w genie supresorowym NF1, który koduje neurofibrominę. Utrata neurofibrominy prowadzi do rozregulowania sygnalizacji RAS i nadmiernej aktywacji kinaz położonych niżej, MEK i ERK, co napędza wzrost nerwiakowłókniaków splotowatych. Mirdametynib działa na ten szlak, blokując MEK.

Mechanizm działania

• Hamowanie MEK: mirdametynib blokuje aktywność MEK1 i MEK2, a wraz z nią szlak RAS–RAF–MEK. In vitro hamował aktywność kinazową obu enzymów oraz dalszą fosforylację ERK.
• Wpływ na komórki nowotworowe: zablokowanie MEK zatrzymuje proliferację i przeżycie komórek nowotworowych, w których aktywowany jest szlak RAF–MEK–ERK. Szlak ten reguluje wzrost komórek i ich starzenie się.
• Dane u zwierząt: w mysim modelu NF1 doustny mirdametynib zmniejszał fosforylację ERK, objętość nerwiakowłókniaków i proliferację komórek nowotworowych.
• Badanie kliniczne: skuteczność oceniano w badaniu ReNeu, wieloośrodkowym, otwartym, jednoramiennym badaniu fazy 2 z udziałem 114 pacjentów w wieku 2 lat i starszych (58 dorosłych i 56 dzieci) z objawowymi, nieoperacyjnymi nerwiakowłókniakami splotowatymi związanymi z NF1. Pacjenci otrzymywali 2 mg/m² dwa razy na dobę przez pierwsze 21 dni każdego 28-dniowego cyklu do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po wielokrotnym podaniu dawek 2 mg/m² dwa razy na dobę u dorosłych z PN związanymi z NF1 średnia geometryczna Cmax w stanie stacjonarnym wynosiła 188 ng/ml, a AUClast 431 ng × h/ml. Maksymalne stężenia w osoczu występują około godziny po podaniu dawki. Posiłek bogaty w tłuszcze i kalorie zmniejszył Cmax o 43% i opóźnił szczyt o około 3 godziny, ale całkowita ekspozycja pozostała zasadniczo bez zmian (AUCinf mniejsze o 7%), więc efekt nie jest uważany za istotny klinicznie.
• Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji wynosiła 255 l po jednorazowej dawce 4 mg znakowanej radioaktywnie u zdrowych osób. Wiązanie z białkami osocza wynosi ponad 99%, głównie z albuminą surowicy, a stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi 0,61. Zgłaszano, że mirdametynib przenika do ośrodkowego układu nerwowego.
• Metabolizm: intensywny, przez glukuronidację, hydrolizę i utlenianie z udziałem enzymów UGT (głównie UGT1A6 i UGT2B7) oraz karboksylesteraz, z wytworzeniem O-glukuronidu M22 i kwasu karboksylowego M15. Mniej niż 10% jest wydalane w postaci niezmienionej. Nie oczekuje się, aby in vitro mirdametynib ani jego metabolity hamowały lub indukowały enzymy CYP, enzymy UGT lub główne transportery leków w stopniu istotnym klinicznie; nie można było ustalić znaczenia klinicznego hamowania in vitro BCRP, OATP1B1 i OATP2B1 przez M22.
• Eliminacja: po jednorazowej dawce 4 mg znakowanej radioaktywnie u zdrowych dorosłych 68% dawki odzyskano w moczu (0,7% w postaci niezmienionej) i 27% w kale. Średni końcowy okres półtrwania wynosi 28 godzin, a klirens pozorny (CL/F) 6,34 l/h.
• Liniowość i stan stacjonarny: ekspozycja rosła proporcjonalnie do dawki; średni współczynnik kumulacji wynosił od 1,1 do 1,9, a stan stacjonarny osiąga się po około 6 dniach wielokrotnego podawania.
• Szczególne grupy pacjentów: wiek (od 2 do 86 lat), płeć i rasa nie wpływają istotnie na ekspozycję, a profil u dzieci jest podobny do profilu u dorosłych. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na ekspozycję (analiza populacyjna); brak danych dotyczących ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek. Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie mają istotnego wpływu na ekspozycję; nie ma formalnych badań dotyczących zaburzeń czynności wątroby.

• Nerwiakowłókniaki splotowate w NF1: monoterapia objawowych, nieoperacyjnych nerwiakowłókniaków splotowatych (PN) u dzieci i dorosłych pacjentów z neurofibromatozą typu 1 (NF1) w wieku 2 lat i starszych.
• Wskazanie jest takie samo dla kapsułek twardych (1 mg i 2 mg) oraz tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (1 mg).

• Nadwrażliwość na mirdametynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Profil bezpieczeństwa pochodzi ze skojarzonej populacji 75 dorosłych i 58 dzieci, którzy otrzymywali 2 mg/m² dwa razy na dobę przez pierwsze 21 dni każdego 28-dniowego cyklu. U dorosłych najczęstszymi reakcjami dowolnego stopnia były trądzikowe zapalenie skóry (83%), biegunka (55%), nudności (55%), zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi (47%), ból mięśniowo-szkieletowy (41%), wymioty (37%) i zmęczenie (36%). U dzieci były to zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (59%), biegunka (53%), trądzikowe zapalenie skóry (43%), ból mięśniowo-szkieletowy (41%), ból brzucha (40%), wymioty (40%) i ból głowy (36%).

Bardzo częste (≥1/10): u dorosłych i dzieci: ból głowy, biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha (w tym ból w górnej części brzucha), zaparcia, trądzikowe zapalenie skóry, wysypka, sucha skóra, świąd, łysienie, ból mięśniowo-szkieletowy, zmęczenie, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi, zmniejszona frakcja wyrzutowa. U dzieci (częste u dorosłych): zanokcica, zapalenie jamy ustnej (w tym owrzodzenie jamy ustnej), egzema, zmiany koloru włosów, zmniejszona liczba neutrofili, zmniejszona liczba leukocytów, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej. U dorosłych (częste u dzieci): obrzęk obwodowy, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej.

Częste (≥1/100 do <1/10): u dorosłych i dzieci: niewyraźne widzenie, nieprawidłowa struktura włosów. U dorosłych (bardzo częste u dzieci): zanokcica, zapalenie jamy ustnej, egzema, zmiany koloru włosów, zmniejszona liczba neutrofili, zmniejszona liczba leukocytów, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej. U dzieci (bardzo częste u dorosłych): obrzęk obwodowy, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej. Zgłaszane tylko u dorosłych: niedrożność żyły siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, suchość w jamie ustnej.

Ciężkie reakcje zgłaszane u dorosłych to ból brzucha (3%), ból mięśniowo-szkieletowy (1,3%) i niedrożność żyły siatkówki (1,3%); u dzieci ból mięśniowo-szkieletowy (1,7%). Zmniejszona liczba neutrofili stopnia 3 lub wyższego była bardzo częsta u dzieci (11%). Reakcje, które doprowadziły do przerwania leczenia u więcej niż jednego dorosłego, to trądzikowe zapalenie skóry, biegunka, nudności, wysypka i wymioty. Reakcje ze strony oczu i zmniejszenie frakcji wyrzutowej wymagają szczególnego monitorowania (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Nie przeprowadzono klinicznych badań interakcji.

• Modulatory UGT i karboksylesteraz: mirdametynib jest metabolizowany przez kilka enzymów UGT i karboksylesteraz, a żadne badanie nie oceniało silnego induktora ani inhibitora tych enzymów. Zaleca się ostrożność w przypadku probenecydu i diklofenaku (inhibitory UGT) oraz ryfampicyny (induktor UGT).
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: wpływ mirdametynibu na hormonalne środki antykoncepcyjne działające ogólnoustrojowo nie był oceniany, dlatego kobiety je stosujące powinny dodatkowo stosować metodę mechaniczną (barierową).
• Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego: inhibitory pompy protonowej, leki zobojętniające i antagoniści receptora H2 nie powinny mieć znaczenia, ponieważ rozpuszczanie nie zależy od pH; można je stosować bez ograniczeń.
• Pokarm: można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Posiłek bogatotłuszczowy zmniejsza stężenie maksymalne, ale nie całkowitą ekspozycję.

Leczenie musi być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w diagnozowaniu i leczeniu pacjentów z guzami związanymi z NF1. Ezmekly przyjmuje się doustnie, z jedzeniem lub bez jedzenia.

Zalecana dawka

• Dawka: 2 mg/m² powierzchni ciała (BSA) dwa razy na dobę (co około 12 godzin) przez pierwsze 21 dni każdego 28-dniowego cyklu. Dawka maksymalna wynosi 4 mg dwa razy na dobę.
• Według powierzchni ciała: od 0,40 do 0,69 m²: 1 mg dwa razy na dobę; od 0,70 do 1,04 m²: 2 mg dwa razy na dobę; od 1,05 do 1,49 m²: 3 mg dwa razy na dobę; 1,50 m² lub więcej: 4 mg dwa razy na dobę. Nie ustalono dawki dla BSA poniżej 0,40 m².
• Czas trwania: do progresji nerwiakowłókniaków splotowatych lub do czasu, gdy toksyczność stanie się nieakceptowalna.

Postacie farmaceutyczne i sposób podawania

• Kapsułki twarde (1 mg, 2 mg): połykane w całości, popijane wodą pitną. Nie wolno ich żuć, łamać ani otwierać, aby podana została pełna dawka.
• Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej (1 mg): zalecane u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat oraz u pacjentów, również dorosłych, którzy nie mogą połknąć kapsułek w całości. Można je połknąć w całości lub, gdy nie można podać całych tabletek, rozproszyć w wodzie i podać z kubeczka do dozowania. Zawiesinę doustną można także podawać przez zgłębnik do żywienia dojelitowego. Instrukcje przygotowania znajdują się w punkcie 6.6 SmPC.

Zmniejszanie i modyfikacje dawki

W zależności od bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub trwałe odstawienie (stopnie zgodnie z NCI CTCAE wersja 5.0). Leczenie odstawia się na stałe u pacjentów, którzy go nie tolerują po jednym zmniejszeniu dawki.

• Zmniejszone dawki: BSA od 0,40 do 0,69 m²: 1 mg raz na dobę; od 0,70 do 1,04 m²: 2 mg rano i 1 mg wieczorem; od 1,05 do 1,49 m²: 2 mg dwa razy na dobę; 1,50 m² lub więcej: 3 mg dwa razy na dobę.
• Toksyczność oczna: stopień 2 lub niższy: kontynuować i rozważyć badanie okulistyczne co 2 do 4 tygodni do czasu poprawy. Stopień 3 lub wyższy: przerwać do czasu poprawy; jeśli powrót do zdrowia trwa 14 dni lub krócej, wznowić w zmniejszonej dawce, a jeśli trwa dłużej, rozważyć odstawienie. Bezobjawowe odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED): kontynuować z oceną okulistyczną co 3 tygodnie do ustąpienia. Objawowe RPED: przerwać do ustąpienia i wznowić w zmniejszonej dawce. Niedrożność żyły siatkówki: odstawić na stałe.
• Zmniejszona LVEF: bezobjawowy bezwzględny spadek o mniej niż 20% w stosunku do wartości wyjściowej, przy LVEF nadal powyżej dolnej granicy normy: kontynuować. Bezobjawowy bezwzględny spadek o 10% lub więcej w stosunku do wartości wyjściowej, przy LVEF poniżej dolnej granicy normy: przerwać do czasu poprawy i wznowić w zmniejszonej dawce. Każdy bezwzględny spadek o 20% lub więcej w stosunku do wartości wyjściowej: odstawić na stałe.
• Toksyczność skórna: trądzikowe zapalenie skóry lub wysypka nietrądzikowa stopnia 1 lub 2: kontynuować. Nietolerowany stopień 2 albo stopień 3 lub 4: przerwać do czasu poprawy i wznowić w zmniejszonej dawce.
• Inne działania niepożądane: nietolerowany stopień 2 lub stopień 3: przerwać do czasu poprawy i wznowić w zmniejszonej dawce. Stopień 4: przerwać do czasu poprawy, wznowić w zmniejszonej dawce i rozważyć odstawienie.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych; dane kliniczne w tej grupie wiekowej są ograniczone.
• Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowania dawki przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach. Nie badano przy ciężkich zaburzeniach (klirens kreatyniny od 15 do mniej niż 30 ml/min) ani schyłkowej niewydolności nerek, dlatego nie można sformułować zaleceń dotyczących dawki.
• Zaburzenia czynności wątroby: brak konieczności dostosowania dawki przy łagodnych zaburzeniach (stężenie bilirubiny całkowitej powyżej górnej granicy normy do 1,5-krotności tej granicy lub prawidłowe stężenie bilirubiny z AspAT powyżej granicy). Nie badano przy umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach, dlatego nie można sformułować zaleceń.
• Dzieci: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci w wieku poniżej 2 lat; brak dostępnych danych.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

W przypadku pominięcia dawki lub wystąpienia wymiotów po przyjęciu dawki nie wolno przyjmować dodatkowej dawki; pacjent kontynuuje leczenie od następnej zaplanowanej dawki. Wymioty leczy się zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, w tym lekami przeciwwymiotnymi.

Toksyczność oczna

Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali każde nowe zaburzenie widzenia. Niedrożność żyły siatkówki i RPED zgłaszano często u dorosłych w badaniach klinicznych. Kompleksowa ocena okulistyczna jest konieczna przed rozpoczęciem leczenia, w regularnych odstępach w trakcie leczenia oraz za każdym razem, gdy pacjent zgłasza nowe lub nasilające się zmiany widzenia, takie jak niewyraźne widzenie, zarówno u dzieci, młodzieży, jak i dorosłych. Leczenie przerywa się, a następnie zmniejsza dawkę lub trwale odstawia w zależności od ciężkości (patrz Podawanie i dawkowanie).

Zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory

Bezobjawowy spadek LVEF o 10% lub więcej w stosunku do wartości wyjściowej wystąpił u 16% dorosłych i 27% dzieci w badaniu ReNeu; wszystkie przypadki były bezobjawowe. Pacjentów z zaburzoną LVEF w wywiadzie lub z wyjściową frakcją wyrzutową poniżej instytucjonalnej dolnej granicy normy nie badano, a frakcja wyrzutowa powinna być przed leczeniem powyżej tej granicy. LVEF ocenia się za pomocą echokardiogramu przed leczeniem, co 3 miesiące w pierwszym roku, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Spadek leczy się przez przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub odstawienie.

Toksyczność skórna

W badaniu ReNeu zgłaszano wysypkę (trądzikową i nietrądzikową), suchą skórę, świąd, egzemę i zmiany we włosach. Pacjenci powinni skontaktować się z lekarzem lub pielęgniarką, jeśli zauważą reakcję skórną. Opieka wspomagająca, taka jak kremy zmiękczające, rozpoczyna się od pierwszych objawów, a leczenie przerywa się, zmniejsza dawkę lub odstawia w zależności od ciężkości.

Ryzyko działania rakotwórczego

Nie można było wykluczyć potencjalnego ryzyka działania rakotwórczego u ludzi w zakresie ekspozycji klinicznej.

Ciąża, antykoncepcja, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja i test ciążowy: kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, że mirdametynib może powodować uszkodzenie płodu oraz że powinny unikać zajścia w ciążę. Zaleca się wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci płci żeńskiej i męskiej w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy (kobiety) i 3 miesiące (mężczyźni) po przyjęciu ostatniej dawki. Kobiety stosujące ogólnoustrojowe hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować metodę mechaniczną (barierową). Leczenie nie jest zalecane u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.
• Ciąża: dane są ograniczone, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Ezmekly nie należy stosować w czasie ciąży. Jeśli pacjentka lub partnerka pacjenta zajdzie w ciążę, należy poinformować ją o potencjalnym ryzyku dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy mirdametynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego, i nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i nie wznawiać go do upływu 1 tygodnia po przyjęciu ostatniej dawki.
• Płodność: na podstawie wyników badań na zwierzętach mirdametynib może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym; nie wiadomo, czy te skutki są odwracalne, a dane u ludzi nie są dostępne.

Substancje pomocnicze

Każda kapsułka twarda zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy jest zasadniczo wolna od sodu. W przypadku tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej zob. SmPC tej postaci.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Ezmekly może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zmęczenie i niewyraźne widzenie, a pacjenci z takimi objawami powinni zachować ostrożność.

Zarówno kapsułki twarde, jak i tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej: przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Łańcuch chłodniczy nie jest potrzebny. Kapsułki są pakowane w butelki z HDPE z zamknięciem zabezpieczającym przed dziećmi i membraną uszczelniającą z folii aluminiowej zgrzewaną indukcyjnie: 42 kapsułki po 1 mg lub 42 albo 84 kapsułki po 2 mg. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

• Kapsułki twarde: 4 lata.
• Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej: 42 miesiące. Po rozproszeniu tabletki (tabletek) w wodzie okres stosowania wynosi 6 godzin.

Wyłącznie na receptę (Rx). Ezmekly jest produktem leczniczym podlegającym ograniczonemu przepisywaniu lekarskiemu (Aneks II B), a leczenie musi być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w diagnozowaniu i leczeniu guzów związanych z NF1. Jest przyjmowany w domu w postaci kapsułek lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i przechowywany w temperaturze pokojowej, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub prowadzącej leczenie klinice na receptę.