Мирдаметиниб

Мирдаметиниб — селективный неконкурентный ингибитор киназ митоген-активируемых протеинкиназ MEK1 и MEK2. Нейрофиброматоз 1 типа (НФ1) вызывается вариантами с потерей функции в гене-супрессоре опухолей NF1, который кодирует нейрофибромин. Утрата нейрофибромина приводит к нарушению регуляции передачи сигналов RAS и гиперактивации нижележащих киназ MEK и ERK, что стимулирует рост плексиформных нейрофибром. Мирдаметиниб действует на этот путь, блокируя MEK.

Механизм действия

• Ингибирование MEK: мирдаметиниб блокирует активность MEK1 и MEK2 и вместе с ней — путь RAS–RAF–MEK. In vitro он подавлял киназную активность обоих ферментов и нижележащее фосфорилирование ERK.
• Влияние на опухолевые клетки: блокада MEK останавливает пролиферацию и выживание опухолевых клеток, в которых активирован путь RAF–MEK–ERK. Этот путь регулирует рост клеток и клеточное старение.
• Данные на животных: на мышиной модели НФ1 пероральный мирдаметиниб снижал фосфорилирование ERK, объём нейрофибром и пролиферацию опухолевых клеток.
• Клиническое исследование: эффективность оценивали в исследовании ReNeu — многоцентровом открытом одногрупповом исследовании фазы 2 с участием 114 пациентов в возрасте от 2 лет (58 взрослых и 56 детей) с симптоматическими неоперабельными плексиформными нейрофибромами, связанными с НФ1. Пациенты получали 2 мг/м² два раза в день в первые 21 день каждого 28-дневного цикла до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Фармакокинетика

• Всасывание: после многократного приёма по 2 мг/м² два раза в день у взрослых с ПН, связанными с НФ1, среднее геометрическое значение Cmax в равновесном состоянии составило 188 нг/мл, а AUClast — 431 нг × ч/мл. Максимальные концентрации в плазме достигаются примерно через один час после приёма дозы. Высококалорийная жирная пища снижала Cmax на 43 % и задерживала пик примерно на 3 часа, но общая экспозиция практически не менялась (AUCinf ниже на 7 %), поэтому этот эффект не считается клинически значимым.
• Распределение: кажущийся объём распределения составил 255 л после однократной дозы 4 мг, меченной радиоактивным изотопом, у здоровых добровольцев. Связывание с белками плазмы превышает 99 %, главным образом с сывороточным альбумином, а отношение концентраций в крови и плазме равно 0,61. Сообщается, что мирдаметиниб проникает в центральную нервную систему.
• Метаболизм: интенсивный, путём глюкуронидирования, гидролиза и окисления с участием ферментов UGT (главным образом UGT1A6 и UGT2B7) и карбоксилэстераз, с образованием O-глюкуронида M22 и карбоновой кислоты M15. Менее 10 % выводится в неизменённом виде. In vitro не ожидается, что мирдаметиниб или его метаболиты ингибируют либо индуцируют ферменты CYP, ферменты UGT или основные транспортёры лекарственных средств в клинически значимой степени; клиническую значимость ингибирования BCRP, OATP1B1 и OATP2B1 метаболитом M22 in vitro установить не удалось.
• Выведение: после однократной дозы 4 мг, меченной радиоактивным изотопом, у здоровых взрослых 68 % дозы было обнаружено в моче (0,7 % в неизменённом виде) и 27 % в кале. Средний терминальный период полувыведения составляет 28 часов, а кажущийся клиренс (CL/F) — 6,34 л/ч.
• Линейность и равновесное состояние: экспозиция возрастала пропорционально дозе; средний коэффициент накопления составлял от 1,1 до 1,9, а равновесное состояние достигается примерно через 6 дней многократного приёма.
• Особые группы пациентов: возраст (от 2 до 86 лет), пол и раса существенно не влияют на экспозицию, а профиль у детей сходен с профилем у взрослых. Нарушение функции почек лёгкой или средней степени не влияет на экспозицию (популяционный анализ); данных при тяжёлом нарушении функции почек или терминальной стадии почечной недостаточности нет. Нарушение функции печени лёгкой степени не оказывает существенного влияния на экспозицию; формальных исследований при нарушении функции печени не проводилось.

• Плексиформные нейрофибромы при НФ1: монотерапия симптоматических неоперабельных плексиформных нейрофибром (ПН) у детей и взрослых с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1) в возрасте от 2 лет.
• Показание одинаково для твёрдых капсул (1 мг и 2 мг) и диспергируемых таблеток (1 мг).

• Гиперчувствительность к мирдаметинибу или к любому из вспомогательных веществ.

Профиль безопасности получен на объединённой популяции из 75 взрослых и 58 детей, получавших 2 мг/м² два раза в день в первые 21 день каждого 28-дневного цикла. У взрослых наиболее частыми реакциями любой степени были акнеформный дерматит (83 %), диарея (55 %), тошнота (55 %), повышение креатинфосфокиназы в крови (47 %), скелетно-мышечная боль (41 %), рвота (37 %) и утомляемость (36 %). У детей это были повышение креатинфосфокиназы (59 %), диарея (53 %), акнеформный дерматит (43 %), скелетно-мышечная боль (41 %), боль в животе (40 %), рвота (40 %) и головная боль (36 %).

Очень частые (≥1/10): у взрослых и детей: головная боль, диарея, тошнота, рвота, боль в животе (включая боль в верхней части живота), запор, акнеформный дерматит, сыпь, сухость кожи, зуд, алопеция, скелетно-мышечная боль, утомляемость, повышение креатинфосфокиназы в крови, повышение щелочной фосфатазы в крови, снижение фракции выброса. У детей (частые у взрослых): паронихия, стоматит (включая изъязвление слизистой оболочки рта), экзема, изменение цвета волос, снижение числа нейтрофилов, снижение числа лейкоцитов, повышение аланинаминотрансферазы. У взрослых (частые у детей): периферические отёки, повышение аспартатаминотрансферазы.

Частые (≥1/100 до <1/10): у взрослых и детей: нечёткость зрения, аномальная структура волос. У взрослых (очень частые у детей): паронихия, стоматит, экзема, изменение цвета волос, снижение числа нейтрофилов, снижение числа лейкоцитов, повышение аланинаминотрансферазы. У детей (очень частые у взрослых): периферические отёки, повышение аспартатаминотрансферазы. Сообщалось только у взрослых: окклюзия вены сетчатки, отслойка пигментного эпителия сетчатки, сухость во рту.

Серьёзные реакции, о которых сообщалось у взрослых, — боль в животе (3 %), скелетно-мышечная боль (1,3 %) и окклюзия вены сетчатки (1,3 %); у детей — скелетно-мышечная боль (1,7 %). Снижение числа нейтрофилов степени 3 или выше было очень частым у детей (11 %). Реакции, приводившие к прекращению лечения более чем у одного взрослого, — акнеформный дерматит, диарея, тошнота, сыпь и рвота. Реакции со стороны глаз и снижение фракции выброса требуют специального наблюдения (см. Особые указания).

Клинические исследования лекарственных взаимодействий не проводились.

• Модуляторы UGT и карбоксилэстераз: мирдаметиниб метаболизируется несколькими ферментами UGT и карбоксилэстеразами, и ни в одном исследовании не изучали сильный индуктор или ингибитор этих ферментов. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении пробенецида и диклофенака (ингибиторы UGT) и рифампицина (индуктор UGT).
• Гормональные контрацептивы: влияние мирдаметиниба на гормональные контрацептивы системного действия не оценивали, поэтому женщинам, использующим их, следует дополнительно применять барьерный метод.
• Средства, снижающие кислотность желудочного сока: ингибиторы протонной помпы, антациды и антагонисты H2-рецепторов, как ожидается, значения не имеют, так как растворение не зависит от pH; их можно применять без ограничений.
• Пища: можно принимать независимо от приёма пищи. Жирная пища снижает пиковую концентрацию, но не общую экспозицию.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт диагностики и лечения пациентов с опухолями, связанными с НФ1. Ezmekly принимают внутрь, независимо от приёма пищи.

Рекомендуемая доза

• Доза: 2 мг/м² площади поверхности тела (ППТ) два раза в день (примерно каждые 12 часов) в первые 21 день каждого 28-дневного цикла. Максимальная доза — 4 мг два раза в день.
• По площади поверхности тела: от 0,40 до 0,69 м²: 1 мг два раза в день; от 0,70 до 1,04 м²: 2 мг два раза в день; от 1,05 до 1,49 м²: 3 мг два раза в день; 1,50 м² или более: 4 мг два раза в день. Доза для ППТ менее 0,40 м² не установлена.
• Продолжительность: до прогрессирования плексиформных нейрофибром или до тех пор, пока токсичность не станет неприемлемой.

Лекарственные формы и способ применения

• Твёрдые капсулы (1 мг, 2 мг): проглатывают целиком, запивая питьевой водой. Их нельзя разжёвывать, ломать или вскрывать, чтобы была доставлена полная доза.
• Диспергируемые таблетки (1 мг): рекомендуются пациентам в возрасте от 2 до менее 6 лет и пациентам, включая взрослых, которые не могут проглотить капсулы целиком. Их можно проглотить целиком или, если целые таблетки дать невозможно, диспергировать в воде и давать из дозировочного стаканчика. Пероральную суспензию можно также вводить через зонд для энтерального питания. Инструкции по приготовлению приведены в разделе 6.6 SmPC.

Снижение и изменение дозы

В зависимости от безопасности и переносимости может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или окончательная отмена (степени соответствуют NCI CTCAE версии 5.0). Лечение окончательно прекращают у пациентов, которые не переносят его после одного снижения дозы.

• Сниженные дозы: ППТ от 0,40 до 0,69 м²: 1 мг один раз в день; от 0,70 до 1,04 м²: 2 мг утром и 1 мг вечером; от 1,05 до 1,49 м²: 2 мг два раза в день; 1,50 м² или более: 3 мг два раза в день.
• Токсичность со стороны органа зрения: степень 2 или ниже: продолжить и рассмотреть офтальмологическое обследование каждые 2–4 недели до улучшения. Степень 3 или выше: прервать до улучшения; если восстановление занимает 14 дней или менее, возобновить в сниженной дозе, а если дольше — рассмотреть отмену. Бессимптомная отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС): продолжить с офтальмологической оценкой каждые 3 недели до разрешения. Симптоматическая ОПЭС: прервать до разрешения и возобновить в сниженной дозе. Окклюзия вены сетчатки: отменить окончательно.
• Снижение ФВЛЖ: бессимптомное абсолютное снижение менее чем на 20 % от исходного уровня при ФВЛЖ, остающейся выше нижней границы нормы: продолжить. Бессимптомное абсолютное снижение на 10 % или более от исходного уровня при ФВЛЖ ниже нижней границы нормы: прервать до улучшения и возобновить в сниженной дозе. Любое абсолютное снижение на 20 % или более от исходного уровня: отменить окончательно.
• Токсичность со стороны кожи: акнеформный дерматит или неакнеформная сыпь степени 1 или 2: продолжить. Непереносимая степень 2 либо степень 3 или 4: прервать до улучшения и возобновить в сниженной дозе.
• Другие нежелательные реакции: непереносимая степень 2 или степень 3: прервать до улучшения и возобновить в сниженной дозе. Степень 4: прервать до улучшения, возобновить в сниженной дозе и рассмотреть отмену.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше; клинические данные в этой возрастной группе ограничены.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении. Не изучалось при тяжёлом нарушении (клиренс креатинина от 15 до менее 30 мл/мин) и терминальной стадии почечной недостаточности, поэтому рекомендации по дозе дать невозможно.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком нарушении (общий билирубин выше верхней границы нормы, но не более чем в 1,5 раза выше этой границы, или нормальный билирубин при АСТ выше границы). Не изучалось при умеренном или тяжёлом нарушении, поэтому рекомендации дать невозможно.
• Дети: безопасность и эффективность в возрасте младше 2 лет не установлены; данные отсутствуют.

Пропущенная доза или рвота после приёма

Если доза пропущена или после приёма дозы возникла рвота, дополнительную дозу принимать нельзя; пациент продолжает приём со следующей запланированной дозы. Рвоту лечат по клиническим показаниям, в том числе противорвотными средствами.

Токсичность со стороны органа зрения

Пациентам следует разъяснить, что о любом новом нарушении зрения необходимо сообщать. Окклюзия вены сетчатки и ОПЭС часто регистрировались у взрослых в клинических исследованиях. Всестороннее офтальмологическое обследование необходимо перед началом лечения, через регулярные промежутки времени в ходе лечения и всякий раз, когда пациент сообщает о новых или усиливающихся нарушениях зрения, таких как нечёткость зрения, — как у детей и подростков, так и у взрослых. Лечение прерывают, а затем снижают дозу или окончательно прекращают в зависимости от тяжести (см. Применение и дозировка).

Снижение фракции выброса левого желудочка

Бессимптомное снижение ФВЛЖ на 10 % или более от исходного уровня отмечалось у 16 % взрослых и 27 % детей в исследовании ReNeu; все случаи были бессимптомными. Пациенты с нарушением ФВЛЖ в анамнезе или с исходной фракцией выброса ниже нижней границы нормы для данного учреждения не изучались, и перед лечением фракция выброса должна быть выше этой границы. ФВЛЖ оценивают с помощью эхокардиограммы перед лечением, каждые 3 месяца в течение первого года, а затем по клиническим показаниям. Снижение корректируют прерыванием лечения, снижением дозы или отменой.

Токсичность со стороны кожи

В исследовании ReNeu отмечались сыпь (акнеформная и неакнеформная), сухость кожи, зуд, экзема и изменения волос. Пациентам следует обратиться к врачу или медсестре, если они заметят кожную реакцию. Поддерживающая терапия, например смягчающие кремы, начинается при первых признаках, а лечение прерывают, снижают дозу или отменяют в зависимости от тяжести.

Риск канцерогенности

Потенциальный канцерогенный риск для человека в пределах диапазона клинической экспозиции исключить не удалось.

Беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция и тест на беременность: женщинам детородного возраста следует разъяснить, что мирдаметиниб может причинить вред плоду и что им следует избегать наступления беременности. Перед началом лечения рекомендуется тест на беременность. Пациентам женского и мужского пола с репродуктивным потенциалом следует применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев (женщины) и 3 месяцев (мужчины) после последней дозы. Женщинам, использующим системные гормональные контрацептивы, следует дополнительно применять барьерный метод. Лечение не рекомендуется женщинам детородного возраста, не использующим контрацепцию.
• Беременность: данные ограничены, а исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Ezmekly не следует применять во время беременности. Если пациентка или женщина-партнёр пациента-мужчины забеременеет, ей следует сообщить о потенциальном риске для плода.
• Грудное вскармливание: неизвестно, выделяются ли мирдаметиниб или его метаболиты с грудным молоком, и риск для младенца исключить нельзя. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и не возобновлять до истечения 1 недели после последней дозы.
• Фертильность: на основании данных на животных мирдаметиниб может нарушать фертильность у мужчин и женщин с репродуктивным потенциалом; обратимость эффектов неизвестна, данных у человека нет.

Вспомогательные вещества

Каждая твёрдая капсула содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия. Для диспергируемых таблеток см. SmPC этой лекарственной формы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Ezmekly может умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости и нечёткости зрения, и пациентам с этими симптомами следует соблюдать осторожность.

Как твёрдые капсулы, так и диспергируемые таблетки: хранить при температуре ниже 30 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Холодовая цепь не требуется. Капсулы выпускаются во флаконах из ПЭВП с крышкой, защищённой от вскрытия детьми, и герметизирующей алюминиевой мембраной (индукционная запайка): 42 капсулы по 1 мг или 42 либо 84 капсулы по 2 мг. Не все размеры упаковок могут находиться в обращении.

• Твёрдые капсулы: 4 года.
• Диспергируемые таблетки: 42 месяца. После диспергирования таблетки (таблеток) в воде срок использования составляет 6 часов.

Только по рецепту (Rx). Ezmekly — лекарственный препарат, подлежащий ограниченному врачебному назначению (приложение II B), и лечение должен начинать врач, имеющий опыт диагностики и лечения опухолей, связанных с НФ1. Его принимают дома в виде капсул или диспергируемых таблеток и хранят при комнатной температуре, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.