Mirdamétinib

Le mirdamétinib est un inhibiteur sélectif et non compétitif des kinases MEK1 et MEK2 (protéine kinase kinases activées par les mitogènes). La neurofibromatose de type 1 (NF1) est causée par des variants entraînant une perte de fonction dans le gène suppresseur de tumeur NF1, qui code la neurofibromine. La perte de neurofibromine entraîne une dérégulation de la signalisation RAS et une suractivation des kinases en aval MEK et ERK, ce qui favorise la croissance des neurofibromes plexiformes. Le mirdamétinib agit sur cette voie en bloquant MEK.

Mécanisme d’action

• Inhibition de MEK : le mirdamétinib bloque l’activité de MEK1 et MEK2 et, avec elle, la voie RAS–RAF–MEK. In vitro, il a inhibé l’activité kinase des deux enzymes ainsi que la phosphorylation en aval de ERK.
• Effet sur les cellules tumorales : le blocage de MEK arrête la prolifération et la survie des cellules tumorales dans lesquelles la voie RAF–MEK–ERK est activée. Cette voie régule la croissance et la sénescence cellulaires.
• Données chez l’animal : dans un modèle murin de NF1, le mirdamétinib administré par voie orale a réduit la phosphorylation de ERK, le volume des neurofibromes et la prolifération des cellules tumorales.
• Étude clinique : l’efficacité a été évaluée dans ReNeu, une étude de phase 2 multicentrique, ouverte, à un seul bras, portant sur 114 patients âgés de 2 ans et plus (58 adultes et 56 enfants) présentant des neurofibromes plexiformes symptomatiques et inopérables liés à la NF1. Les patients ont reçu 2 mg/m² deux fois par jour pendant les 21 premiers jours de chaque cycle de 28 jours jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Pharmacocinétique

• Absorption : après des doses répétées de 2 mg/m² deux fois par jour chez des adultes atteints de NFP liés à la NF1, la Cmax moyenne géométrique à l’état d’équilibre était de 188 ng/ml et l’ASClast de 431 ng × h/ml. Les concentrations plasmatiques maximales surviennent environ une heure après une dose. Un repas riche en graisses et hypercalorique a diminué la Cmax de 43 % et retardé le pic d’environ 3 heures, mais l’exposition totale est restée pratiquement inchangée (ASCinf inférieure de 7 %), de sorte que l’effet n’est pas considéré comme cliniquement pertinent.
• Distribution : le volume de distribution apparent était de 255 l après une dose unique de 4 mg radiomarquée chez des sujets sains. La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %, principalement à l’albumine sérique, et le rapport sang/plasma est de 0,61. Il est rapporté que le mirdamétinib pénètre dans le système nerveux central.
• Métabolisme : important, par glucuronidation, hydrolyse et oxydation via les enzymes UGT (principalement UGT1A6 et UGT2B7) et les carboxylestérases, avec formation de l’O-glucuronide M22 et de l’acide carboxylique M15. Moins de 10 % sont excrétés sous forme inchangée. In vitro, ni le mirdamétinib ni ses métabolites ne devraient inhiber ou induire les enzymes CYP, les enzymes UGT ou les principaux transporteurs de médicaments dans une mesure cliniquement pertinente ; la pertinence clinique de l’inhibition in vitro de BCRP, OATP1B1 et OATP2B1 par M22 n’a pas pu être établie.
• Élimination : après une dose unique de 4 mg radiomarquée chez des adultes sains, 68 % de la dose ont été retrouvés dans les urines (0,7 % sous forme inchangée) et 27 % dans les fèces. La demi-vie terminale moyenne est de 28 heures et la clairance apparente (CL/F) de 6,34 l/h.
• Linéarité et état d’équilibre : l’exposition a augmenté proportionnellement à la dose ; le rapport d’accumulation moyen était de 1,1 à 1,9, et l’état d’équilibre est atteint après environ 6 jours d’administration répétée.
• Populations particulières : l’âge (de 2 à 86 ans), le sexe et l’origine ethnique n’influencent pas de manière significative l’exposition, et le profil chez l’enfant est similaire à celui de l’adulte. Une insuffisance rénale légère ou modérée n’affecte pas l’exposition (analyse de population) ; il n’existe pas de données en cas d’insuffisance rénale sévère ou de maladie rénale terminale. Une insuffisance hépatique légère n’a pas d’effet notable sur l’exposition ; il n’existe pas d’études formelles en cas d’insuffisance hépatique.

• Neurofibromes plexiformes dans la NF1 : monothérapie dans les neurofibromes plexiformes (NFP) symptomatiques et inopérables chez les patients pédiatriques et adultes atteints de neurofibromatose de type 1 (NF1) âgés de 2 ans et plus.
• L’indication est la même pour les gélules (1 mg et 2 mg) et les comprimés dispersibles (1 mg).

• Hypersensibilité au mirdamétinib ou à l’un des excipients.

Le profil de sécurité provient d’une population combinée de 75 adultes et 58 enfants ayant reçu 2 mg/m² deux fois par jour pendant les 21 premiers jours de chaque cycle de 28 jours. Chez l’adulte, les réactions les plus fréquentes, tous grades confondus, ont été la dermatite acnéiforme (83 %), la diarrhée (55 %), les nausées (55 %), l’élévation de la créatine phosphokinase sanguine (47 %), les douleurs musculosquelettiques (41 %), les vomissements (37 %) et la fatigue (36 %). Chez l’enfant, il s’agissait de l’élévation de la créatine phosphokinase (59 %), de la diarrhée (53 %), de la dermatite acnéiforme (43 %), des douleurs musculosquelettiques (41 %), des douleurs abdominales (40 %), des vomissements (40 %) et des céphalées (36 %).

Très fréquents (≥1/10) : chez les adultes et les enfants : céphalées, diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales (y compris douleurs abdominales hautes), constipation, dermatite acnéiforme, rash, sécheresse cutanée, prurit, alopécie, douleurs musculosquelettiques, fatigue, élévation de la créatine phosphokinase sanguine, élévation de la phosphatase alcaline sanguine, diminution de la fraction d’éjection. Chez les enfants (fréquents chez les adultes) : périonyxis, stomatite (y compris ulcération buccale), eczéma, modification de la couleur des cheveux, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre de leucocytes, élévation de l’alanine aminotransférase. Chez les adultes (fréquents chez les enfants) : œdème périphérique, élévation de l’aspartate aminotransférase.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : chez les adultes et les enfants : vision trouble, texture anormale des cheveux. Chez les adultes (très fréquents chez les enfants) : périonyxis, stomatite, eczéma, modification de la couleur des cheveux, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre de leucocytes, élévation de l’alanine aminotransférase. Chez les enfants (très fréquents chez les adultes) : œdème périphérique, élévation de l’aspartate aminotransférase. Rapportés uniquement chez les adultes : occlusion de la veine rétinienne, décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine, bouche sèche.

Les réactions graves rapportées chez l’adulte ont été les douleurs abdominales (3 %), les douleurs musculosquelettiques (1,3 %) et l’occlusion de la veine rétinienne (1,3 %) ; chez l’enfant, les douleurs musculosquelettiques (1,7 %). La diminution du nombre de neutrophiles de grade 3 ou plus a été très fréquente chez l’enfant (11 %). Les réactions ayant conduit à l’arrêt du traitement chez plus d’un adulte ont été la dermatite acnéiforme, la diarrhée, les nausées, le rash et les vomissements. Les réactions oculaires et la diminution de la fraction d’éjection nécessitent une surveillance spécifique (voir Précautions particulières).

Aucune étude clinique d’interaction n’a été réalisée.

• Modulateurs des UGT et des carboxylestérases : le mirdamétinib est métabolisé par plusieurs enzymes UGT et carboxylestérases, et aucune étude n’a évalué un inducteur ou un inhibiteur puissant de ces enzymes. La prudence est recommandée avec le probénécide et le diclofénac (inhibiteurs des UGT) et avec la rifampicine (inducteur des UGT).
• Contraceptifs hormonaux : l’effet du mirdamétinib sur les contraceptifs hormonaux à action systémique n’a pas été évalué ; les femmes qui en utilisent doivent donc y associer une méthode de barrière.
• Médicaments réduisant l’acidité gastrique : les inhibiteurs de la pompe à protons, les antiacides et les antagonistes des récepteurs H2 ne devraient pas avoir d’importance, car la dissolution ne dépend pas du pH ; ils peuvent être utilisés sans restriction.
• Aliments : peut être pris pendant ou en dehors des repas. Un repas riche en graisses diminue la concentration maximale mais pas l’exposition globale.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de tumeurs liées à la NF1. Ezmekly se prend par voie orale, pendant ou en dehors des repas.

Dose recommandée

• Dose : 2 mg/m² de surface corporelle (SC) deux fois par jour (environ toutes les 12 heures) pendant les 21 premiers jours de chaque cycle de 28 jours. La dose maximale est de 4 mg deux fois par jour.
• Selon la surface corporelle : de 0,40 à 0,69 m² : 1 mg deux fois par jour ; de 0,70 à 1,04 m² : 2 mg deux fois par jour ; de 1,05 à 1,49 m² : 3 mg deux fois par jour ; 1,50 m² ou plus : 4 mg deux fois par jour. Aucune dose n’a été établie pour une SC inférieure à 0,40 m².
• Durée : jusqu’à la progression des neurofibromes plexiformes ou jusqu’à ce que la toxicité devienne inacceptable.

Formulations et mode d’administration

• Gélules (1 mg, 2 mg) : avalées entières avec de l’eau potable. Elles ne doivent pas être mâchées, brisées ni ouvertes, afin que la dose complète soit délivrée.
• Comprimés dispersibles (1 mg) : recommandés chez les patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans et chez les patients, y compris les adultes, qui ne peuvent pas avaler les gélules entières. Ils peuvent être avalés entiers ou, lorsque des comprimés entiers ne peuvent pas être administrés, dispersés dans de l’eau et administrés à l’aide d’un godet doseur. La suspension buvable peut aussi être administrée par une sonde d’alimentation entérale. Les instructions de préparation figurent à la rubrique 6.6 du RCP.

Réductions et modifications de dose

Une interruption, une réduction de dose ou un arrêt définitif peuvent être nécessaires selon la sécurité et la tolérance (les grades suivent la version 5.0 des NCI CTCAE). Le traitement est arrêté définitivement chez les patients qui ne le tolèrent pas après une réduction de dose.

• Doses réduites : SC de 0,40 à 0,69 m² : 1 mg une fois par jour ; de 0,70 à 1,04 m² : 2 mg le matin et 1 mg le soir ; de 1,05 à 1,49 m² : 2 mg deux fois par jour ; 1,50 m² ou plus : 3 mg deux fois par jour.
• Toxicité oculaire : grade 2 ou inférieur : poursuivre et envisager un examen ophtalmologique toutes les 2 à 4 semaines jusqu’à amélioration. Grade 3 ou supérieur : interrompre jusqu’à amélioration ; si la récupération prend 14 jours ou moins, reprendre à la dose réduite, et si elle prend plus longtemps, envisager l’arrêt. Décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) asymptomatique : poursuivre avec une évaluation ophtalmique toutes les 3 semaines jusqu’à résolution. DEPR symptomatique : interrompre jusqu’à résolution et reprendre à la dose réduite. Occlusion de la veine rétinienne : arrêter définitivement.
• Diminution de la FEVG : diminution absolue asymptomatique de moins de 20 % par rapport à l’état initial avec une FEVG toujours supérieure à la limite inférieure de la normale : poursuivre. Diminution absolue asymptomatique de 10 % ou plus par rapport à l’état initial avec une FEVG inférieure à la limite inférieure de la normale : interrompre jusqu’à amélioration et reprendre à la dose réduite. Toute diminution absolue de 20 % ou plus par rapport à l’état initial : arrêter définitivement.
• Toxicité cutanée : dermatite acnéiforme ou rash non acnéiforme de grade 1 ou 2 : poursuivre. Grade 2 intolérable, ou grade 3 ou 4 : interrompre jusqu’à amélioration et reprendre à la dose réduite.
• Autres effets indésirables : grade 2 intolérable ou grade 3 : interrompre jusqu’à amélioration et reprendre à la dose réduite. Grade 4 : interrompre jusqu’à amélioration, reprendre à la dose réduite et envisager l’arrêt.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de la dose chez les patients âgés de 65 ans ou plus ; les données cliniques dans cette tranche d’âge sont limitées.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée. Non étudié en cas d’insuffisance sévère (clairance de la créatinine de 15 à moins de 30 ml/min) ou de maladie rénale terminale ; aucune recommandation posologique ne peut donc être faite.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (bilirubine totale supérieure à la limite supérieure de la normale jusqu’à 1,5 fois cette limite, ou bilirubine normale avec AST supérieure à la limite). Non étudié en cas d’insuffisance modérée ou sévère ; aucune recommandation ne peut donc être faite.
• Enfants : la sécurité et l’efficacité chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas été établies ; aucune donnée n’est disponible.

Dose oubliée ou vomie

En cas d’oubli d’une dose, ou si des vomissements surviennent après une dose, une dose supplémentaire ne doit pas être prise ; le patient poursuit avec la dose suivante prévue. Les vomissements sont pris en charge selon l’indication clinique, y compris par des antiémétiques.

Toxicité oculaire

Il convient d’indiquer aux patients de signaler tout nouveau trouble visuel. L’occlusion de la veine rétinienne et le DEPR ont été rapportés fréquemment chez les adultes dans les études cliniques. Une évaluation ophtalmologique complète est nécessaire avant le début du traitement, à intervalles réguliers pendant le traitement et chaque fois qu’un patient signale des modifications visuelles nouvelles ou qui s’aggravent, comme une vision trouble, chez les enfants, les adolescents et les adultes. Le traitement est interrompu, puis réduit ou arrêté définitivement selon la gravité (voir Administration et posologie).

Diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche

Une diminution asymptomatique de la FEVG de 10 % ou plus par rapport à l’état initial est survenue chez 16 % des adultes et 27 % des enfants dans l’étude ReNeu ; tous les cas étaient asymptomatiques. Les patients ayant des antécédents d’altération de la FEVG, ou une fraction d’éjection initiale inférieure à la limite inférieure de la normale de l’établissement, n’ont pas été étudiés, et la fraction d’éjection doit être supérieure à cette limite avant le traitement. La FEVG est évaluée par échocardiogramme avant le traitement, tous les 3 mois pendant la première année, puis selon l’indication clinique. Une diminution est prise en charge par interruption, réduction de dose ou arrêt.

Toxicité cutanée

Rash (acnéiforme et non acnéiforme), sécheresse cutanée, prurit, eczéma et modifications des cheveux ont été rapportés dans l’étude ReNeu. Les patients doivent contacter leur médecin ou le personnel infirmier s’ils remarquent une réaction cutanée. Les soins de support, tels que les crèmes émollientes, sont débutés dès les premiers signes, et le traitement est interrompu, réduit ou arrêté selon la gravité.

Risque de cancérogénicité

Un risque potentiel de cancérogénicité chez l’être humain n’a pas pu être exclu dans la plage d’exposition clinique.

Grossesse, contraception, allaitement et fertilité

• Contraception et test de grossesse : il convient d’informer les femmes en âge de procréer que le mirdamétinib peut être nocif pour le fœtus et qu’elles doivent éviter une grossesse. Un test de grossesse est recommandé avant le début du traitement. Les patients de sexe féminin et masculin en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois (femmes) et 3 mois (hommes) après la dernière dose. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux systémiques doivent y associer une méthode de barrière. Le traitement n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• Grossesse : les données sont limitées et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Ezmekly ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si une patiente, ou la partenaire d’un patient de sexe masculin, débute une grossesse, elle doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• Allaitement : on ignore si le mirdamétinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel, et un risque pour le nourrisson ne peut être exclu. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et ne pas reprendre avant 1 semaine après la dernière dose.
• Fertilité : d’après les observations chez l’animal, le mirdamétinib peut altérer la fertilité chez les hommes et les femmes en âge de procréer ; on ignore si les effets sont réversibles, et il n’existe pas de données chez l’être humain.

Excipients

Chaque gélule contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement sans sodium. Pour les comprimés dispersibles, voir le RCP de cette formulation.

Effet sur la conduite

Ezmekly peut avoir une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue et une vision trouble ont été rapportées, et les patients présentant ces symptômes doivent faire preuve de prudence.

Gélules comme comprimés dispersibles : à conserver à une température ne dépassant pas 30 °C dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière. Aucune chaîne du froid n’est nécessaire. Les gélules sont présentées en flacons en PEHD avec fermeture de sécurité enfant et opercule thermosoudé en aluminium : 42 gélules de 1 mg, ou 42 ou 84 gélules de 2 mg. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

• Gélules : 4 ans.
• Comprimés dispersibles : 42 mois. Après dispersion du ou des comprimés dans de l’eau, la durée d’utilisation est de 6 heures.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Ezmekly est un médicament soumis à prescription médicale restreinte (annexe II B), et le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des tumeurs liées à la NF1. Il se prend à domicile sous forme de gélules ou de comprimés dispersibles et se conserve à température ambiante ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.