Mirdametinib

Mirdametinib è un inibitore selettivo e non competitivo delle chinasi delle protein-chinasi attivate da mitogeni MEK1 e MEK2. La neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) è causata da varianti con perdita di funzione nel gene oncosoppressore NF1, che codifica la neurofibromina. La perdita di neurofibromina porta a una disregolazione della segnalazione di RAS e a un’iperattivazione delle chinasi a valle MEK ed ERK, che favorisce la crescita dei neurofibromi plessiformi. Mirdametinib agisce su questa via bloccando MEK.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di MEK: mirdametinib blocca l’attività di MEK1 e MEK2 e, con essa, la via RAS–RAF–MEK. In vitro ha inibito l’attività chinasica di entrambi gli enzimi e la fosforilazione a valle di ERK.
• Effetto sulle cellule tumorali: il blocco di MEK arresta la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule tumorali in cui la via RAF–MEK–ERK è attivata. Questa via regola la crescita e la senescenza cellulare.
• Dati negli animali: in un modello murino di NF1, mirdametinib per via orale ha ridotto la fosforilazione di ERK, il volume dei neurofibromi e la proliferazione delle cellule tumorali.
• Studio clinico: l’efficacia è stata valutata in ReNeu, uno studio di fase 2 multicentrico, in aperto, a braccio singolo, su 114 pazienti di età pari o superiore a 2 anni (58 adulti e 56 bambini) con neurofibromi plessiformi sintomatici e non operabili correlati a NF1. I pazienti hanno ricevuto 2 mg/m² due volte al giorno nei primi 21 giorni di ogni ciclo di 28 giorni fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo dosi ripetute di 2 mg/m² due volte al giorno in adulti con PN correlati a NF1, la Cmax media geometrica allo steady state è stata di 188 ng/ml e l’AUClast di 431 ng × h/ml. Le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono circa un’ora dopo una dose. Un pasto ricco di grassi e ipercalorico ha ridotto la Cmax del 43% e ritardato il picco di circa 3 ore, ma l’esposizione totale è rimasta sostanzialmente invariata (AUCinf inferiore del 7%), quindi l’effetto non è considerato clinicamente rilevante.
• Distribuzione: il volume di distribuzione apparente è stato di 255 l dopo una singola dose di 4 mg radiomarcata in soggetti sani. Il legame con le proteine plasmatiche è superiore al 99%, principalmente all’albumina sierica, e il rapporto sangue/plasma è 0,61. Si riferisce che mirdametinib penetri nel sistema nervoso centrale.
• Metabolismo: esteso, mediante glucuronidazione, idrolisi e ossidazione attraverso gli enzimi UGT (principalmente UGT1A6 e UGT2B7) e le carbossilesterasi, con formazione dell’O-glucuronide M22 e dell’acido carbossilico M15. Meno del 10% viene escreto immodificato. In vitro, non è previsto che mirdametinib né i suoi metaboliti inibiscano o inducano gli enzimi CYP, gli enzimi UGT o i principali trasportatori di farmaci in misura clinicamente rilevante; la rilevanza clinica dell’inibizione in vitro di BCRP, OATP1B1 e OATP2B1 da parte di M22 non ha potuto essere stabilita.
• Eliminazione: dopo una singola dose di 4 mg radiomarcata in adulti sani, il 68% della dose è stato recuperato nelle urine (0,7% immodificato) e il 27% nelle feci. L’emivita terminale media è di 28 ore e la clearance apparente (CL/F) di 6,34 l/h.
• Linearità e steady state: l’esposizione è aumentata in proporzione alla dose; il rapporto medio di accumulo è stato da 1,1 a 1,9 e lo steady state viene raggiunto dopo circa 6 giorni di somministrazione ripetuta.
• Popolazioni speciali: l’età (da 2 a 86 anni), il sesso e l’etnia non influenzano in modo significativo l’esposizione, e il profilo nei bambini è simile a quello negli adulti. La compromissione renale lieve o moderata non influisce sull’esposizione (analisi di popolazione); non vi sono dati nella compromissione renale grave o nella malattia renale allo stadio terminale. La compromissione epatica lieve non ha un effetto significativo sull’esposizione; non esistono studi formali nella compromissione epatica.

• Neurofibromi plessiformi nella NF1: monoterapia per i neurofibromi plessiformi (PN) sintomatici e non operabili in pazienti pediatrici e adulti con neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) di età pari o superiore a 2 anni.
• L’indicazione è la stessa per le capsule rigide (1 mg e 2 mg) e le compresse dispersibili (1 mg).

• Ipersensibilità a mirdametinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Il profilo di sicurezza deriva da una popolazione combinata di 75 adulti e 58 bambini che hanno ricevuto 2 mg/m² due volte al giorno nei primi 21 giorni di ogni ciclo di 28 giorni. Negli adulti le reazioni più comuni di qualsiasi grado sono state dermatite acneiforme (83%), diarrea (55%), nausea (55%), aumento della creatinfosfochinasi ematica (47%), dolore muscoloscheletrico (41%), vomito (37%) e stanchezza (36%). Nei bambini sono state aumento della creatinfosfochinasi (59%), diarrea (53%), dermatite acneiforme (43%), dolore muscoloscheletrico (41%), dolori addominali (40%), vomito (40%) e cefalea (36%).

Molto comuni (≥1/10): negli adulti e nei bambini: cefalea, diarrea, nausea, vomito, dolori addominali (compresi i dolori addominali superiori), stipsi, dermatite acneiforme, eruzione cutanea, cute secca, prurito, alopecia, dolore muscoloscheletrico, stanchezza, aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica, frazione di eiezione ridotta. Nei bambini (comuni negli adulti): paronichia, stomatite (compresa l’ulcerazione della bocca), eczema, cambiamento del colore dei capelli, conta dei neutrofili diminuita, conta dei leucociti diminuita, alanina aminotransferasi aumentata. Negli adulti (comuni nei bambini): edema periferico, aspartato aminotransferasi aumentata.

Comuni (≥1/100, <1/10): negli adulti e nei bambini: visione offuscata, consistenza anormale dei capelli. Negli adulti (molto comuni nei bambini): paronichia, stomatite, eczema, cambiamento del colore dei capelli, conta dei neutrofili diminuita, conta dei leucociti diminuita, alanina aminotransferasi aumentata. Nei bambini (molto comuni negli adulti): edema periferico, aspartato aminotransferasi aumentata. Segnalati solo negli adulti: occlusione della vena retinica, distacco dell’epitelio pigmentato della retina, bocca secca.

Le reazioni gravi segnalate negli adulti sono state dolori addominali (3%), dolore muscoloscheletrico (1,3%) e occlusione della vena retinica (1,3%); nei bambini, dolore muscoloscheletrico (1,7%). La conta dei neutrofili diminuita di grado 3 o superiore è stata molto comune nei bambini (11%). Le reazioni che hanno portato alla sospensione in più di un adulto sono state dermatite acneiforme, diarrea, nausea, eruzione cutanea e vomito. Le reazioni oculari e la riduzione della frazione di eiezione richiedono un monitoraggio specifico (vedere Avvertenze speciali).

Non sono stati condotti studi clinici di interazione.

• Modulatori di UGT e carbossilesterasi: mirdametinib è metabolizzato da diversi enzimi UGT e carbossilesterasi e nessuno studio ha valutato un forte induttore o inibitore di tali enzimi. Si raccomanda cautela con probenecid e diclofenac (inibitori di UGT) e con rifampicina (un induttore di UGT).
• Contraccettivi ormonali: l’effetto di mirdametinib sui contraccettivi ormonali ad azione sistemica non è stato valutato, pertanto le donne che li utilizzano devono aggiungere un metodo di barriera.
• Riduttori dell’acidità gastrica: non è previsto che gli inibitori della pompa protonica, gli antiacidi e gli antagonisti del recettore H2 abbiano rilevanza, perché la dissoluzione non dipende dal pH; possono essere usati senza restrizioni.
• Cibo: può essere assunto con o senza cibo. Un pasto ricco di grassi riduce la concentrazione di picco ma non l’esposizione complessiva.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dei pazienti con tumori correlati a NF1. Ezmekly si assume per via orale, con o senza cibo.

Dose raccomandata

• Dose: 2 mg/m² di superficie corporea (BSA) due volte al giorno (circa ogni 12 ore) nei primi 21 giorni di ogni ciclo di 28 giorni. La dose massima è di 4 mg due volte al giorno.
• In base alla superficie corporea: da 0,40 a 0,69 m²: 1 mg due volte al giorno; da 0,70 a 1,04 m²: 2 mg due volte al giorno; da 1,05 a 1,49 m²: 3 mg due volte al giorno; 1,50 m² o più: 4 mg due volte al giorno. Non è stata stabilita una dose per una BSA inferiore a 0,40 m².
• Durata: fino alla progressione dei neurofibromi plessiformi o finché la tossicità non diventa inaccettabile.

Formulazioni e modo di somministrazione

• Capsule rigide (1 mg, 2 mg): vanno deglutite intere con acqua potabile. Non devono essere masticate, rotte o aperte, affinché venga erogata la dose completa.
• Compresse dispersibili (1 mg): raccomandate per i pazienti di età compresa tra 2 anni e meno di 6 anni e per i pazienti, compresi gli adulti, che non riescono a deglutire le capsule intere. Possono essere deglutite intere oppure, quando non è possibile somministrare le compresse intere, disperse in acqua e somministrate da un bicchierino dosatore. La sospensione orale può essere somministrata anche attraverso una sonda per alimentazione enterale. Le istruzioni per la preparazione sono riportate nel paragrafo 6.6 del RCP.

Riduzioni e modifiche della dose

A seconda della sicurezza e della tollerabilità possono essere necessarie un’interruzione, una riduzione della dose o la sospensione definitiva (i gradi seguono la versione 5.0 dei NCI CTCAE). Il trattamento viene sospeso definitivamente nei pazienti che non lo tollerano dopo una riduzione della dose.

• Dosi ridotte: BSA da 0,40 a 0,69 m²: 1 mg una volta al giorno; da 0,70 a 1,04 m²: 2 mg al mattino e 1 mg la sera; da 1,05 a 1,49 m²: 2 mg due volte al giorno; 1,50 m² o più: 3 mg due volte al giorno.
• Tossicità oculare: grado 2 o inferiore: continuare e valutare un esame oftalmologico ogni 2–4 settimane fino al miglioramento. Grado 3 o superiore: interrompere fino al miglioramento; se il recupero richiede 14 giorni o meno, riprendere con la dose ridotta e, se richiede più tempo, valutare la sospensione. Distacco dell’epitelio pigmentato della retina (RPED) asintomatico: continuare con la valutazione oftalmica ogni 3 settimane fino alla risoluzione. RPED sintomatico: interrompere fino alla risoluzione e riprendere con la dose ridotta. Occlusione della vena retinica: sospendere definitivamente.
• Riduzione della LVEF: riduzione assoluta asintomatica inferiore al 20% rispetto al basale con LVEF ancora al di sopra del limite inferiore della norma: continuare. Riduzione assoluta asintomatica del 10% o più rispetto al basale con LVEF al di sotto del limite inferiore della norma: interrompere fino al miglioramento e riprendere con la dose ridotta. Qualsiasi riduzione assoluta del 20% o più rispetto al basale: sospendere definitivamente.
• Tossicità cutanea: dermatite acneiforme o eruzione cutanea non acneiforme di grado 1 o 2: continuare. Grado 2 non tollerabile, oppure grado 3 o 4: interrompere fino al miglioramento e riprendere con la dose ridotta.
• Altre reazioni avverse: grado 2 non tollerabile o grado 3: interrompere fino al miglioramento e riprendere con la dose ridotta. Grado 4: interrompere fino al miglioramento, riprendere con la dose ridotta e valutare la sospensione.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni; i dati clinici in questa fascia di età sono limitati.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata. Non studiato nella compromissione grave (clearance della creatinina da 15 a meno di 30 ml/min) o nella malattia renale allo stadio terminale, quindi non è possibile formulare una raccomandazione sulla dose.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve (bilirubina totale superiore al limite superiore della norma fino a 1,5 volte tale limite, o bilirubina normale con AST superiore al limite). Non studiato nella compromissione moderata o grave, quindi non è possibile formulare una raccomandazione.
• Bambini: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 2 anni di età non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose dimenticata o vomitata

Se una dose viene dimenticata, o se si verifica vomito dopo una dose, non deve essere assunta una dose aggiuntiva; il paziente continua con la dose successiva programmata. Il vomito viene gestito secondo indicazione clinica, anche con antiemetici.

Tossicità oculare

Ai pazienti deve essere detto di segnalare qualsiasi nuovo disturbo visivo. L’occlusione della vena retinica e il RPED sono stati segnalati comunemente negli adulti negli studi clinici. È necessaria una valutazione oftalmologica completa prima dell’inizio del trattamento, a intervalli regolari durante il trattamento e ogni volta che un paziente riferisce alterazioni visive nuove o in peggioramento, come visione offuscata, sia nei bambini e negli adolescenti sia negli adulti. Il trattamento viene interrotto e poi ridotto o sospeso definitivamente in base alla gravità (vedere Somministrazione e posologia).

Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra

Una riduzione asintomatica della LVEF del 10% o più rispetto al basale si è verificata nel 16% degli adulti e nel 27% dei bambini nello studio ReNeu; tutti i casi erano asintomatici. I pazienti con anamnesi di LVEF compromessa, o con una frazione di eiezione basale inferiore al limite inferiore della norma dell’istituto, non sono stati studiati e la frazione di eiezione deve essere superiore a tale limite prima del trattamento. La LVEF viene valutata mediante ecocardiogramma prima del trattamento, ogni 3 mesi durante il primo anno e successivamente secondo indicazione clinica. Una riduzione viene gestita con interruzione, riduzione della dose o sospensione.

Tossicità cutanea

Nello studio ReNeu sono stati segnalati eruzione cutanea (acneiforme e non acneiforme), cute secca, prurito, eczema e alterazioni dei capelli. I pazienti devono contattare il medico o l’infermiere se notano una reazione cutanea. Le cure di supporto, come le creme emollienti, iniziano ai primi segni e il trattamento viene interrotto, ridotto o sospeso in base alla gravità.

Rischio di cancerogenicità

Non è stato possibile escludere un potenziale rischio di cancerogenicità nell’uomo nell’intervallo di esposizione clinica.

Gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Contraccezione e test di gravidanza: alle donne in età fertile deve essere segnalato che mirdametinib può causare danni al feto e che devono evitare una gravidanza. Si raccomanda un test di gravidanza prima dell’inizio del trattamento. I pazienti di sesso femminile e maschile in età riproduttiva devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 6 mesi (femmine) e 3 mesi (maschi) dopo l’ultima dose. Le donne che usano contraccettivi ormonali sistemici devono aggiungere un metodo di barriera. Il trattamento non è raccomandato nelle donne in età fertile che non usano contraccezione.
• Gravidanza: i dati sono limitati e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Ezmekly non deve essere usato durante la gravidanza. Se una paziente, o la partner di un paziente di sesso maschile, inizia una gravidanza, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
• Allattamento: non è noto se mirdametinib o i suoi metaboliti passino nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e non ripreso fino a 1 settimana dopo l’ultima dose.
• Fertilità: sulla base dei dati negli animali, mirdametinib può compromettere la fertilità negli uomini e nelle donne in età riproduttiva; non è noto se gli effetti siano reversibili e non vi sono dati nell’uomo.

Eccipienti

Ogni capsula rigida contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è essenzialmente priva di sodio. Per le compresse dispersibili, vedere il RCP di tale formulazione.

Effetti sulla guida

Ezmekly può avere un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono state segnalate stanchezza e visione offuscata, e i pazienti con questi sintomi devono prestare attenzione.

Sia le capsule rigide sia le compresse dispersibili: conservare a temperatura inferiore a 30 °C nella confezione originale per proteggere dalla luce. Non è necessaria la catena del freddo. Le capsule sono confezionate in flaconi di HDPE con chiusura a prova di bambino e sigillo a induzione in foglio di alluminio: 42 capsule da 1 mg, oppure 42 o 84 capsule da 2 mg. Non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

• Capsule rigide: 4 anni.
• Compresse dispersibili: 42 mesi. Dopo la dispersione della compressa o delle compresse in acqua, il periodo di utilizzo è di 6 ore.

Solo su prescrizione medica (Rx). Ezmekly è un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B) e il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dei tumori correlati a NF1. Viene assunto a casa sotto forma di capsule o compresse dispersibili e conservato a temperatura ambiente, quindi viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.