Mifamurtida

A mifamurtida (muramil tripéptido fosfatidiletanolamina, MTP-PE) é um derivado totalmente sintético do muramil dipéptido (MDP), o mais pequeno componente imunoestimulante de origem natural das paredes celulares das espécies de Mycobacterium. Tem efeitos imunoestimuladores semelhantes aos do MDP natural. O Mepact é uma formulação lipossómica concebida para a fazer chegar aos macrófagos após perfusão intravenosa.

Mecanismo de ação

• Ativação do NOD2: o MTP-PE é um ligando específico do NOD2, um recetor presente principalmente nos monócitos, nas células dendríticas e nos macrófagos, e é um ativador potente dos monócitos e macrófagos. O DrugBank descreve ainda sinalização através do TLR4 e do NF-κB.
• Direcionamento: após a perfusão, os lipossomas são captados principalmente por monócitos, macrófagos e outras células do sistema reticuloendotelial, que os degradam e libertam o MTP-PE no interior da célula.
• Citocinas e moléculas de adesão: os macrófagos humanos ativados produzem TNF-α, interleucina-1β, IL-6, IL-8 e IL-12, e moléculas de adesão, incluindo LFA-1 e ICAM-1. Nas horas seguintes a uma dose, observam-se níveis sanguíneos elevados de marcadores inflamatórios.
• Atividade antitumoral: in vitro, os monócitos humanos tratados destruíram células tumorais (incluindo células de melanoma e de carcinoma do ovário, do cólon e renal), mas não células normais. Em animais, inibiu o crescimento tumoral em modelos de metástases pulmonares, cancro da pele e do fígado e fibrosarcoma e, como terapêutica adjuvante, melhorou a sobrevivência livre de doença em cães com osteosarcoma e hemangiosarcoma. A forma exata como a ativação dos macrófagos conduz à atividade antitumoral em animais e no ser humano ainda não é conhecida.

Farmacocinética

• Exposição: a mifamurtida é eliminada do soro em minutos, pelo que a concentração sérica do fármaco total (lipossómico e livre) é muito baixa. Após uma perfusão de 4 mg em 21 adultos saudáveis, a AUC média foi de 17,0 ± 4,86 h·nM e a Cmax de 15,7 ± 3,72 nM.
• Eliminação: a semivida sérica foi de 2,05 ± 0,40 horas em adultos saudáveis e de 2,04 ± 0,456 horas em 28 doentes com 6 a 39 anos a quem foram administrados 2 mg/m². A depuração e a semivida normalizadas pela área de superfície corporal foram semelhantes em todas as idades. O material lipossómico marcado radioativamente teve uma semivida bifásica, com uma fase alfa de cerca de 15 minutos e uma fase terminal de cerca de 18 horas.
• Distribuição: 6 horas após a administração de lipossomas marcados radioativamente contendo 1 mg de mifamurtida, foi detetada radioatividade no fígado, no baço, na nasofaringe, na tiroide e, em menor grau, no pulmão. Os lipossomas foram captados por células do sistema reticuloendotelial.
• Metabolismo: não estudado no ser humano.
• Acumulação: nenhuma. As curvas de concentração após a primeira e a última perfusão, com 11 ou 12 semanas de intervalo, foram quase sobreponíveis.
• Populações especiais: a insuficiência renal ligeira a moderada (depuração da creatinina de 30 ml/min ou superior) e a insuficiência hepática ligeira a moderada (Child-Pugh A ou B) não têm efeito clinicamente significativo na farmacocinética, embora a variabilidade seja maior na insuficiência hepática moderada. Não existem dados farmacocinéticos na insuficiência renal ou hepática grave.

• Osteosarcoma: tratamento do osteosarcoma ressecável não metastático de alto grau em crianças, adolescentes e adultos jovens após ressecção cirúrgica macroscopicamente completa, utilizado em associação com quimioterapia combinada pós-operatória. A segurança e a eficácia foram avaliadas em doentes com 2 a 30 anos de idade no diagnóstico inicial.

• Hipersensibilidade à mifamurtida ou a qualquer um dos excipientes.
• Utilização concomitante de ciclosporina ou outros inibidores da calcineurina.
• Utilização concomitante de medicamentos anti-inflamatórios não esteroides em doses elevadas (AINE, inibidores da cicloxigenase).

A mifamurtida foi estudada como agente único em 248 doentes, na sua maioria com cancro avançado, em estudos iniciais de fase I e II. As reações mais frequentes são arrepios, febre, fadiga, náuseas, taquicardia e cefaleia. Pensa-se que muitas das reações muito frequentes estão relacionadas com o seu mecanismo de ação, e a maioria dos acontecimentos foi ligeira ou moderada.

Muito frequentes (≥1/10): anemia, anorexia, cefaleia, tonturas, taquicardia, hipertensão, hipotensão, dispneia, taquipneia, tosse, vómitos, diarreia, obstipação, dor abdominal, náuseas, hiper-hidrose, mialgia, artralgia, lombalgia, dores nas extremidades, febre, arrepios, fadiga, hipotermia, dor, mal-estar, astenia, dor torácica.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis, celulite, nasofaringite, infeção no local de inserção do cateter, infeção do trato respiratório superior, infeção do trato urinário, faringite, infeção por Herpes simplex; dor associada ao cancro; leucopenia, trombocitopenia, granulocitopenia, neutropenia febril; desidratação, hipocaliemia, redução do apetite; estado de confusão, depressão, insónia, ansiedade; parestesia, hipoestesia, tremores, sonolência, letargia; visão turva; vertigens, acufenos, perda de audição; cianose, palpitações; flebite, rubor facial, palidez; derrame pleural, dispneia exacerbada, tosse produtiva, hemoptise, sibilos, epistaxe, dispneia de esforço, congestão dos seios nasais e congestão nasal, dor faringolaríngea; dor abdominal superior e inferior, dispepsia, distensão abdominal; dor hepática; erupção cutânea, prurido, eritema, alopécia, pele seca; espasmos musculares, dor no pescoço, na virilha, óssea, no ombro e na parede torácica, rigidez musculosquelética; hematúria, disúria, polaciúria; dismenorreia; edema periférico, edema, inflamação das mucosas, eritema e reação no local da perfusão, dor no local de introdução do cateter, desconforto torácico, sensação de frio; diminuição de peso; dor após o procedimento.

Desconhecido: derrame pericárdico.

Não são listadas reações como pouco frequentes ou raras. As reações graves descritas no RCM incluem dificuldade respiratória (em doentes com asma), febre neutropénica e sépsis, reações alérgicas (erupção cutânea, falta de ar, hipertensão de grau 4) e, de forma pouco frequente, respostas inflamatórias pronunciadas como pericardite e pleurite.

• Ciclosporina e outros inibidores da calcineurina: contraindicados, devido ao seu efeito hipotético sobre os macrófagos esplénicos e a função fagocítica mononuclear.
• AINE em doses elevadas (inibidores da cicloxigenase): contraindicados, porque in vitro podem bloquear o efeito ativador dos macrófagos da mifamurtida lipossómica.
• Corticosteroides: a utilização crónica ou de rotina deve ser evitada durante o tratamento, uma vez que a mifamurtida atua por estimulação do sistema imunitário.
• Doxorrubicina e outros medicamentos lipófilos no mesmo regime de quimioterapia: os momentos de administração devem ser separados.
• Quimioterapia: estudos limitados, embora não conclusivos, não encontraram evidência de que a mifamurtida interfira com os efeitos antitumorais da quimioterapia ou vice-versa. Num grande estudo aleatorizado, a mifamurtida com medicamentos de toxicidade renal (cisplatina, ifosfamida) ou hepática (metotrexato em dose elevada, ifosfamida) conhecidas não agravou essas toxicidades e não foi necessário ajustar a dose.
• Citocromo P450: in vitro, a mifamurtida lipossómica e não lipossómica não inibe nem induz a atividade do citocromo P450, pelo que não se esperam interações com substratos do P450.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por médicos especialistas com experiência no diagnóstico e tratamento do osteosarcoma. O Mepact é administrado por perfusão intravenosa durante 1 hora e não deve ser administrado por injeção em bólus. A reconstituição, a filtração através do filtro fornecido na embalagem e a diluição antes da perfusão estão descritas na secção 6.6 do RCM.

Dose recomendada

• 2 mg/m² de área de superfície corporal para todos os doentes, como terapêutica adjuvante após ressecção cirúrgica.
• Esquema: duas vezes por semana, com pelo menos 3 dias de intervalo, durante 12 semanas, seguidas de uma vez por semana durante mais 24 semanas. Isto perfaz 48 perfusões em 36 semanas.
• É utilizado em conjunto com quimioterapia combinada pós-operatória.

Populações especiais

• Adultos com mais de 30 anos: não existem dados suficientes para recomendar a utilização. Nenhum doente nos estudos de osteosarcoma tinha 65 anos ou mais, e o estudo de fase III incluiu apenas doentes até aos 30 anos.
• Insuficiência renal ou hepática: não é necessário ajustar a dose na insuficiência renal ligeira a moderada (depuração da creatinina de 30 ml/min ou superior) nem na insuficiência hepática ligeira a moderada (Child-Pugh A ou B). Recomenda-se precaução na insuficiência hepática moderada, porque a variabilidade farmacocinética é maior e os dados de segurança são limitados, e na insuficiência renal ou hepática grave, para a qual não existem dados farmacocinéticos. A função renal e hepática deve ser monitorizada se a mifamurtida for mantida após o fim da quimioterapia, até a terapêutica estar concluída.
• Crianças com menos de 2 anos: a segurança e a eficácia não foram estabelecidas e não existem dados disponíveis.

Dificuldade respiratória

Em doentes com antecedentes de asma ou de outra doença pulmonar obstrutiva crónica, deve ponderar-se a administração preventiva de broncodilatadores. Dois doentes com asma preexistente desenvolveram dificuldade respiratória ligeira a moderada. Se ocorrer uma reação respiratória grave, a perfusão é interrompida e é iniciado o tratamento adequado.

Neutropenia

É frequente observar-se neutropenia transitória, geralmente com a quimioterapia. Os episódios de febre neutropénica devem ser monitorizados e tratados. A mifamurtida pode ser administrada durante a neutropenia, mas a febre atribuída à mesma deve ser cuidadosamente vigiada. A febre ou os arrepios que persistam durante mais de 8 horas após uma dose devem ser avaliados para deteção de uma possível sépsis.

Resposta inflamatória

Os sinais de uma resposta inflamatória pronunciada, incluindo pericardite e pleurite, foram pouco frequentes. Deve ter-se precaução em doentes com doenças autoimunes, inflamatórias ou outras doenças do colagénio, e vigiar sinais como artrite ou sinovite que sugiram uma reação inflamatória não controlada.

Alterações cardiovasculares

Os doentes com antecedentes de trombose venosa, vasculite ou doenças cardiovasculares instáveis devem ser cuidadosamente monitorizados. Se os sintomas persistirem e se agravarem, o tratamento é adiado ou interrompido. Observou-se hemorragia em animais com doses muito elevadas, que não é esperada com a dose recomendada, mas os parâmetros de coagulação devem ser verificados após a primeira dose e novamente após várias doses.

Reações alérgicas

Ocorreram reações alérgicas ocasionais, incluindo erupção cutânea, falta de ar e hipertensão de grau 4. Podem ser difíceis de distinguir de respostas inflamatórias exageradas, pelo que os doentes são monitorizados para deteção de sinais de alergia.

Toxicidade gastrintestinal

As náuseas, os vómitos e a perda de apetite são muito frequentes. A toxicidade pode ser pior com quimioterapia combinada em doses elevadas e foi associada a um maior recurso à nutrição parentérica.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas e os estudos em animais são insuficientes quanto à toxicidade reprodutiva. A mifamurtida não é recomendada durante a gravidez nem em mulheres em idade fértil que não utilizem métodos contracetivos eficazes.
• Amamentação: desconhece-se se a mifamurtida passa para o leite humano, e tal não foi estudado em animais. A decisão de continuar ou interromper a amamentação ou a terapêutica deve ponderar o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.
• Fertilidade: não foram realizados estudos específicos sobre a fertilidade.

Sódio

Cada unidade de dose contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

O Mepact tem uma influência moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. As tonturas, as vertigens, a fadiga e a visão turva são efeitos muito frequentes ou frequentes.

Conservar os frascos para injetáveis no frigorífico a 2–8 °C e não os congelar. Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz. A cadeia de frio deve ser mantida ininterrupta desde o fornecedor até à farmácia hospitalar. Após a reconstituição, a suspensão é estável durante 6 horas a uma temperatura até 25 °C; deve ser utilizada imediatamente e não deve ser refrigerada nem congelada. Cada embalagem contém um frasco para injetáveis de vidro de 50 ml e um filtro estéril de utilização única.

• Frasco para injetáveis não aberto: 3 anos.
• Suspensão reconstituída: demonstrou-se a estabilidade química e física durante 6 horas até 25 °C. Do ponto de vista microbiológico, recomenda-se a utilização imediata; a solução reconstituída, filtrada e diluída não deve ser conservada durante mais de 6 horas a 25 °C e não deve ser refrigerada nem congelada.

Apenas mediante receita médica (Rx), por prescrição de médicos especialistas com experiência no diagnóstico e tratamento do osteosarcoma. O Mepact é administrado em perfusão hospitalar e tem de ser conservado a 2–8 °C, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra, em condições de cadeia de frio.