Mifamurtyd

Mifamurtyd (muramylotripeptyd fosfatydyloetanoloaminy, MTP-PE) jest w pełni syntetyczną pochodną muramylodipeptydu (MDP), najmniejszego naturalnie występującego immunostymulującego składnika ścian komórkowych gatunków Mycobacterium. Wykazuje podobne działanie immunostymulujące jak naturalny MDP. Mepact jest postacią liposomalną, której zadaniem jest dostarczenie go do makrofagów po podaniu we wlewie dożylnym.

Mechanizm działania

• Aktywacja NOD2: MTP-PE jest specyficznym ligandem NOD2, receptora występującego głównie na monocytach, komórkach dendrytycznych i makrofagach, oraz silnym aktywatorem monocytów i makrofagów. DrugBank opisuje również przekazywanie sygnału przez TLR4 i NF-κB.
• Ukierunkowanie: po wlewie liposomy są wychwytywane głównie przez monocyty, makrofagi i inne komórki układu siateczkowo-śródbłonkowego, które je rozkładają i uwalniają MTP-PE wewnątrz komórki.
• Cytokiny i cząsteczki adhezyjne: aktywowane ludzkie makrofagi wytwarzają TNF-α, interleukinę 1β, IL-6, IL-8 i IL-12 oraz cząsteczki adhezyjne, w tym LFA-1 i ICAM-1. W ciągu kilku godzin po podaniu dawki obserwuje się podwyższone stężenia markerów zapalnych we krwi.
• Działanie przeciwnowotworowe: in vitro leczone ludzkie monocyty zabijały komórki nowotworowe (w tym komórki czerniaka, raka jajnika, okrężnicy i nerki), ale nie komórki prawidłowe. U zwierząt hamował wzrost nowotworu w modelach przerzutów do płuc, raka skóry i wątroby oraz włókniakomięsaka, a jako leczenie uzupełniające poprawiał czas przeżycia wolnego od choroby u psów z kostniakomięsakiem i złośliwym śródbłoniakiem krwionośnym. Dokładny sposób, w jaki aktywacja makrofagów prowadzi do działania przeciwnowotworowego u zwierząt i ludzi, nie jest jeszcze znany.

Farmakokinetyka

• Ekspozycja: mifamurtyd jest usuwany z surowicy w ciągu kilku minut, dlatego stężenie całkowitego (liposomalnego i wolnego) leku w surowicy jest bardzo niskie. Po wlewie 4 mg u 21 zdrowych dorosłych średnie AUC wynosiło 17,0 ± 4,86 h·nM, a Cmax 15,7 ± 3,72 nM.
• Eliminacja: okres półtrwania w surowicy wynosił 2,05 ± 0,40 godziny u zdrowych dorosłych i 2,04 ± 0,456 godziny u 28 pacjentów w wieku od 6 do 39 lat, którym podawano 2 mg/m². Klirens i okres półtrwania znormalizowane do powierzchni ciała były podobne we wszystkich grupach wiekowych. Materiał liposomalny znakowany radioizotopem miał dwufazowy okres półtrwania, z fazą alfa trwającą około 15 minut i fazą końcową trwającą około 18 godzin.
• Dystrybucja: 6 godzin po podaniu liposomów znakowanych radioizotopem zawierających 1 mg mifamurtydu radioaktywność stwierdzono w wątrobie, śledzionie, nosogardzieli, tarczycy oraz, w mniejszym stopniu, w płucach. Liposomy były wychwytywane przez komórki układu siateczkowo-śródbłonkowego.
• Metabolizm: nie badano u ludzi.
• Kumulacja: brak. Krzywe stężenia po pierwszym i ostatnim wlewie, w odstępie 11 lub 12 tygodni, niemal się nakładały.
• Szczególne grupy pacjentów: łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30 ml/min lub więcej) oraz łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności wątroby (Child-Pugh A lub B) nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę, choć zmienność jest większa w umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby. Brak danych farmakokinetycznych w ciężkich zaburzeniach czynności nerek lub wątroby.

• Kostniakomięsak: leczenie resekcyjnego, nieprzerzutowego kostniakomięsaka o wysokim stopniu złośliwości u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych po makroskopowo całkowitej resekcji chirurgicznej, stosowane w skojarzeniu z pooperacyjną chemioterapią wielolekową. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność oceniano u pacjentów w wieku od 2 do 30 lat w chwili wstępnego rozpoznania.

• Nadwrażliwość na mifamurtyd lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub innych inhibitorów kalcyneuryny.
• Jednoczesne stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, inhibitorów cyklooksygenazy).

Mifamurtyd badano w monoterapii u 248 pacjentów, w większości z zaawansowaną chorobą nowotworową, we wczesnych badaniach I i II fazy. Do najczęstszych reakcji należą dreszcze, gorączka, zmęczenie, nudności, tachykardia i ból głowy. Uważa się, że wiele bardzo częstych reakcji wiąże się z mechanizmem działania leku, a większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane.

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość, jadłowstręt, ból głowy, zawroty głowy, tachykardia, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie, duszność, przyspieszenie oddechu, kaszel, wymioty, biegunka, zaparcie, ból brzucha, nudności, nadmierna potliwość, ból mięśni, ból stawów, ból pleców, ból kończyn, gorączka, dreszcze, zmęczenie, hipotermia, ból, złe samopoczucie, osłabienie, ból w klatce piersiowej.

Częste (≥1/100 do <1/10): posocznica, zapalenie tkanki podskórnej, nieżyt błony śluzowej nosa i gardła, zakażenie w miejscu wprowadzenia cewnika, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie gardła, zakażenie wirusem Herpes simplex; ból nowotworowy; leukopenia, trombocytopenia, granulocytopenia, gorączka neutropeniczna; odwodnienie, hipokaliemia, zmniejszenie apetytu; splątanie, depresja, bezsenność, lęk; parestezje, niedoczulica, drżenie, senność, letarg; nieostre widzenie; wertigo, szumy uszne, utrata słuchu; sinica, kołatanie serca; zapalenie żył, uderzenia gorąca, bladość; wysięk w opłucnej, nasilona duszność, kaszel produktywny, krwioplucie, świszczący oddech, krwawienie z nosa, duszność wysiłkowa, przekrwienie zatok i błony śluzowej nosa, ból gardła i krtani; ból w górnej i dolnej części brzucha, niestrawność, wzdęcie brzucha; ból w obrębie wątroby; wysypka, świąd, rumień, łysienie, suchość skóry; skurcze mięśni, ból karku, pachwiny, kości, barku i ściany klatki piersiowej, sztywność mięśniowo-szkieletowa; krwiomocz, dyzuria, częstomocz; bolesne miesiączkowanie; obrzęki obwodowe, obrzęki, zapalenie błon śluzowych, rumień i odczyn w miejscu wlewu, ból w miejscu wprowadzenia cewnika, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zimna; zmniejszenie masy ciała; ból po zabiegu.

Częstość nieznana: wysięk osierdziowy.

Nie wymieniono żadnych reakcji jako niezbyt częste lub rzadkie. Do poważnych reakcji opisanych w SmPC należą niewydolność oddechowa (u pacjentów z astmą), gorączka neutropeniczna i posocznica, reakcje alergiczne (wysypka, duszność, nadciśnienie tętnicze 4. stopnia) oraz, niezbyt często, wyraźne odpowiedzi zapalne, takie jak zapalenie osierdzia i zapalenie opłucnej.

• Cyklosporyna i inne inhibitory kalcyneuryny: przeciwwskazane ze względu na ich przypuszczalny wpływ na makrofagi śledziony i czynność fagocytarną komórek jednojądrowych.
• Duże dawki NLPZ (inhibitory cyklooksygenazy): przeciwwskazane, ponieważ in vitro mogą blokować aktywujące makrofagi działanie liposomalnego mifamurtydu.
• Kortykosteroidy: podczas leczenia należy unikać ich przewlekłego lub rutynowego stosowania, ponieważ mifamurtyd działa przez pobudzanie układu immunologicznego.
• Doksorubicyna i inne lipofilne leki w tym samym schemacie chemioterapii: czasy podawania należy rozdzielić.
• Chemioterapia: w ograniczonych badaniach, choć nierozstrzygających, nie znaleziono dowodów, że mifamurtyd zakłóca działanie przeciwnowotworowe chemioterapii ani odwrotnie. W dużym badaniu randomizowanym mifamurtyd podawany z lekami o znanej nefrotoksyczności (cisplatyna, ifosfamid) lub hepatotoksyczności (duże dawki metotreksatu, ifosfamid) nie nasilał tych toksyczności i nie była potrzebna modyfikacja dawki.
• Cytochrom P450: in vitro liposomalny i nieliposomalny mifamurtyd nie hamują ani nie indukują aktywności cytochromu P450, dlatego nie oczekuje się interakcji z substratami P450.

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy specjalistów posiadających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu kostniakomięsaka. Mepact podaje się we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę i nie wolno go podawać w postaci bolusa. Rekonstytucję, filtrowanie za pomocą filtra dołączonego do opakowania oraz rozcieńczanie przed wlewem opisano w punkcie 6.6 SmPC.

Zalecana dawka

• 2 mg/m² powierzchni ciała dla wszystkich pacjentów, jako leczenie uzupełniające po resekcji chirurgicznej.
• Schemat: dwa razy w tygodniu, w odstępie co najmniej 3 dni, przez 12 tygodni, a następnie raz w tygodniu przez kolejne 24 tygodnie. Daje to 48 wlewów w ciągu 36 tygodni.
• Stosuje się go razem z pooperacyjną chemioterapią wielolekową.

Szczególne grupy pacjentów

• Dorośli powyżej 30 lat: brak wystarczających danych, aby zalecić stosowanie. Żaden pacjent w badaniach nad kostniakomięsakiem nie miał 65 lat lub więcej, a badanie III fazy obejmowało tylko pacjentów do 30 lat.
• Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: nie jest konieczne dostosowanie dawki w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 30 ml/min lub więcej) ani w łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby (Child-Pugh A lub B). Zaleca się ostrożność w umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby, ponieważ zmienność farmakokinetyczna jest większa, a dane dotyczące bezpieczeństwa są ograniczone, oraz w ciężkich zaburzeniach czynności nerek lub wątroby, dla których brak danych farmakokinetycznych. Czynność nerek i wątroby należy monitorować, jeśli mifamurtyd jest stosowany po zakończeniu chemioterapii, aż do zakończenia całego leczenia.
• Dzieci w wieku poniżej 2 lat: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności i brak dostępnych danych.

Niewydolność oddechowa

U pacjentów z astmą lub inną przewlekłą obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie należy rozważyć profilaktyczne stosowanie leków rozszerzających oskrzela. U dwóch pacjentów z występującą wcześniej astmą rozwinęła się łagodna lub umiarkowana niewydolność oddechowa. W razie wystąpienia ciężkiej reakcji ze strony układu oddechowego wlew przerywa się i rozpoczyna odpowiednie leczenie.

Neutropenia

Często obserwuje się przemijającą neutropenię, zwykle w trakcie chemioterapii. Epizody gorączki neutropenicznej należy monitorować i leczyć. Mifamurtyd można podawać w czasie neutropenii, jednak gorączkę przypisywaną jego działaniu należy ściśle obserwować. Gorączkę lub dreszcze utrzymujące się dłużej niż 8 godzin po podaniu dawki należy zbadać pod kątem możliwej posocznicy.

Odpowiedź zapalna

Objawy wyraźnej odpowiedzi zapalnej, w tym zapalenie osierdzia i zapalenie opłucnej, występowały niezbyt często. Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, zapalnymi lub innymi chorobami tkanki łącznej oraz obserwować, czy nie pojawiają się objawy takie jak zapalenie stawów lub zapalenie błony maziowej, które wskazują na niekontrolowaną reakcję zapalną.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Pacjentów z zakrzepicą żylną, zapaleniem naczyń lub niestabilnymi zaburzeniami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie należy uważnie obserwować. Jeśli objawy utrzymują się i nasilają, leczenie odracza się lub przerywa. Krwotoki obserwowano u zwierząt po bardzo dużych dawkach i nie spodziewa się ich po zalecanej dawce, jednak należy kontrolować parametry krzepnięcia po pierwszej dawce i ponownie po kilku dawkach.

Reakcje alergiczne

Występowały sporadyczne reakcje alergiczne, w tym wysypka, duszność i nadciśnienie tętnicze 4. stopnia. Mogą być trudne do odróżnienia od nasilonych odpowiedzi zapalnych, dlatego pacjentów obserwuje się pod kątem objawów alergii.

Toksyczność żołądkowo-jelitowa

Nudności, wymioty i utrata apetytu występują bardzo często. Toksyczność może być większa podczas wysokodawkowej chemioterapii wielolekowej i wiązała się z częstszym stosowaniem żywienia pozajelitowego.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach są niewystarczające w odniesieniu do toksycznego wpływu na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania mifamurtydu w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy mifamurtyd przenika do mleka ludzkiego, i nie badano tego na zwierzętach. Decyzja o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią bądź terapii powinna uwzględniać korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety.
• Płodność: nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących płodności.

Sód

Każda jednostka dawkowania zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Mepact ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy, wertigo, zmęczenie i nieostre widzenie należą do działań występujących bardzo często lub często.

Fiolki należy przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C i nie zamrażać. Fiolkę należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Łańcuch chłodniczy powinien być nieprzerwany od dostawcy do apteki szpitalnej. Po rekonstytucji zawiesina jest stabilna przez 6 godzin w temperaturze do 25 °C; należy ją zużyć natychmiast i nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. Każde opakowanie zawiera jedną szklaną fiolkę o pojemności 50 ml i jeden jałowy filtr jednorazowego użytku.

• Nieotwarta fiolka: 3 lata.
• Sporządzona zawiesina: wykazano stabilność chemiczną i fizyczną przez 6 godzin w temperaturze do 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe zużycie; sporządzonego, przefiltrowanego i rozcieńczonego roztworu nie wolno przechowywać dłużej niż 6 godzin w temperaturze 25 °C ani przechowywać w lodówce lub zamrażać.

Wyłącznie na receptę (Rx), na zlecenie lekarzy specjalistów z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu kostniakomięsaka. Mepact podaje się we wlewie w szpitalu i musi być przechowywany w temperaturze 2–8 °C, dlatego jest dostarczany szpitalowi lub przychodni, które go podają, z zachowaniem łańcucha chłodniczego.