Mifamurtide

Le mifamurtide (muramyl tripeptide phosphatidyl éthanolamine, MTP-PE) est un dérivé totalement synthétique du muramyl dipeptide (MDP), le plus petit composant immunostimulant d’origine naturelle des parois cellulaires des espèces de Mycobacterium. Il a des effets immunostimulants similaires à ceux du MDP naturel. Mepact est une formulation liposomale conçue pour l’amener aux macrophages après perfusion intraveineuse.

Mécanisme d’action

• Activation de NOD2 : le MTP-PE est un ligand spécifique de NOD2, un récepteur présent principalement sur les monocytes, les cellules dendritiques et les macrophages, et c’est un puissant activateur des monocytes et des macrophages. DrugBank décrit aussi une signalisation par TLR4 et NF-κB.
• Ciblage : après la perfusion, les liposomes sont captés principalement par les monocytes, les macrophages et d’autres cellules du système réticulo-endothélial, qui les dégradent et libèrent le MTP-PE à l’intérieur de la cellule.
• Cytokines et molécules d’adhérence : les macrophages humains activés produisent du TNF-α, de l’interleukine-1β, de l’IL-6, de l’IL-8 et de l’IL-12, ainsi que des molécules d’adhérence, notamment LFA-1 et ICAM-1. Dans les heures qui suivent une dose, on observe une élévation des taux sanguins de marqueurs inflammatoires.
• Activité antitumorale : in vitro, des monocytes humains traités ont détruit des cellules tumorales (notamment des cellules de mélanome, de carcinome de l’ovaire, du côlon et du rein) mais pas les cellules normales. Chez l’animal, il a inhibé la croissance tumorale dans des modèles de métastases pulmonaires, de cancer de la peau et du foie et de fibrosarcome, et, en traitement adjuvant, il a amélioré la survie sans rechute chez des chiens atteints d’ostéosarcome et d’hémangiosarcome. La façon exacte dont l’activation des macrophages conduit à l’activité antitumorale chez l’animal et chez l’être humain n’est pas encore connue.

Pharmacocinétique

• Exposition : le mifamurtide est éliminé du sérum en quelques minutes, de sorte que la concentration sérique du médicament total (liposomal et libre) est très faible. Après une perfusion de 4 mg chez 21 adultes sains, l’ASC moyenne était de 17,0 ± 4,86 h·nM et la Cmax de 15,7 ± 3,72 nM.
• Élimination : la demi-vie sérique était de 2,05 ± 0,40 heures chez les adultes sains et de 2,04 ± 0,456 heures chez 28 patients âgés de 6 à 39 ans ayant reçu 2 mg/m². La clairance et la demi-vie normalisées par rapport à la surface corporelle étaient similaires à tous les âges. Le matériel liposomal radiomarqué avait une demi-vie biphasique, avec une phase alpha d’environ 15 minutes et une phase terminale d’environ 18 heures.
• Distribution : 6 heures après l’administration de liposomes radiomarqués contenant 1 mg de mifamurtide, une radioactivité a été retrouvée dans le foie, la rate, le nasopharynx, la thyroïde et, dans une moindre mesure, les poumons. Les liposomes ont été captés par les cellules du système réticulo-endothélial.
• Métabolisme : non étudié chez l’être humain.
• Accumulation : aucune. Les courbes de concentration après la première et la dernière perfusion, espacées de 11 ou 12 semaines, étaient presque superposables.
• Populations particulières : une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 ml/min ou plus) et une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A ou B) n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique, bien que la variabilité soit plus grande en cas d’insuffisance hépatique modérée. Il n’existe pas de données pharmacocinétiques en cas d’insuffisance rénale ou hépatique sévère.

• Ostéosarcome : traitement de l’ostéosarcome non métastatique de haut grade résécable chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes après une exérèse chirurgicale macroscopiquement complète, en association avec une polychimiothérapie postopératoire. La sécurité et l’efficacité ont été évaluées chez des patients âgés de 2 à 30 ans au moment du diagnostic initial.

• Hypersensibilité au mifamurtide ou à l’un des excipients.
• Utilisation concomitante de ciclosporine ou d’autres inhibiteurs de la calcineurine.
• Utilisation concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens à forte dose (AINS, inhibiteurs de la cyclo-oxygénase).

Le mifamurtide a été étudié en monothérapie chez 248 patients, pour la plupart atteints d’un cancer avancé, dans des études de phase I et II précoces. Les effets les plus fréquents sont les frissons, la fièvre, la fatigue, les nausées, la tachycardie et les céphalées. On pense que beaucoup des effets très fréquents sont liés à son mécanisme d’action, et la plupart des événements étaient légers ou modérés.

Très fréquents (≥1/10) : anémie, anorexie, céphalées, étourdissement, tachycardie, hypertension, hypotension, dyspnée, tachypnée, toux, vomissements, diarrhée, constipation, douleur abdominale, nausée, hyperhidrose, myalgie, arthralgie, dorsalgie, douleur des extrémités, fièvre, frissons, fatigue, hypothermie, douleur, malaise, asthénie, douleur thoracique.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsie, cellulite, rhinopharyngite, infection au point d’insertion du cathéter, infection des voies respiratoires supérieures, infection urinaire, pharyngite, infection à Herpes simplex ; douleur cancéreuse ; leucopénie, thrombocytopénie, granulocytopénie, neutropénie fébrile ; déshydratation, hypokaliémie, diminution de l’appétit ; état confusionnel, dépression, insomnie, anxiété ; paresthésie, hypoesthésie, tremblement, somnolence, léthargie ; flou visuel ; vertiges, acouphène, perte de l’audition ; cyanose, palpitations ; phlébite, bouffées congestives, pâleur ; épanchement pleural, dyspnée exacerbée, toux productive, hémoptysie, respiration sifflante, épistaxis, dyspnée d’effort, congestion des sinus et congestion nasale, douleur pharyngolaryngée ; douleur abdominale haute et basse, dyspepsie, distension abdominale ; hépatalgie ; éruption cutanée, prurit, érythème, alopécie, sécheresse cutanée ; spasmes musculaires, douleurs du cou, de l’aine, des os, de l’épaule et de la paroi thoracique, rigidité musculo-squelettique ; hématurie, dysurie, pollakiurie ; dysménorrhée ; œdème périphérique, œdème, mucosite, érythème et réaction au point de perfusion, douleur au point d’insertion du cathéter, gêne thoracique, sensation de froid ; perte de poids ; douleur après intervention.

Fréquence indéterminée : épanchement péricardique.

Aucun effet n’est répertorié comme peu fréquent ou rare. Les effets graves décrits dans le RCP comprennent la détresse respiratoire (chez les patients asthmatiques), la fièvre neutropénique et la sepsie, les réactions allergiques (éruption cutanée, essoufflement, hypertension de grade 4) et, de façon peu fréquente, des réponses inflammatoires prononcées telles que péricardite et pleurite.

• Ciclosporine et autres inhibiteurs de la calcineurine : contre-indiqués, en raison de leur effet hypothétique sur les macrophages spléniques et sur la fonction des cellules phagocytaires mononucléées.
• AINS à forte dose (inhibiteurs de la cyclo-oxygénase) : contre-indiqués, car in vitro ils peuvent bloquer l’effet activateur des macrophages du mifamurtide liposomal.
• Corticoïdes : leur utilisation chronique ou systématique doit être évitée pendant le traitement, car le mifamurtide agit en stimulant le système immunitaire.
• Doxorubicine et autres médicaments lipophiles du même schéma de chimiothérapie : les moments d’administration doivent être séparés.
• Chimiothérapie : des études limitées, bien que non concluantes, n’ont trouvé aucun signe indiquant que le mifamurtide interfère avec les effets antitumoraux de la chimiothérapie, ni l’inverse. Dans une vaste étude randomisée, le mifamurtide associé à des médicaments de toxicité rénale connue (cisplatine, ifosfamide) ou hépatique connue (méthotrexate à forte dose, ifosfamide) n’a pas aggravé ces toxicités, et aucun ajustement de la dose n’a été nécessaire.
• Cytochrome P450 : in vitro, le mifamurtide, sous forme liposomale ou non liposomale, n’inhibe ni n’induit l’activité du cytochrome P450 ; des interactions avec les substrats du P450 ne sont donc pas attendues.

Le traitement doit être instauré et supervisé par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement de l’ostéosarcome. Mepact est administré en perfusion intraveineuse sur 1 heure et ne doit pas être administré en injection en bolus. La reconstitution, la filtration à travers le filtre fourni dans la boîte et la dilution avant la perfusion sont décrites à la rubrique 6.6 du RCP.

Dose recommandée

• 2 mg/m² de surface corporelle pour tous les patients, en traitement adjuvant après l’exérèse chirurgicale.
• Schéma : deux fois par semaine, à au moins 3 jours d’intervalle, pendant 12 semaines, puis une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Cela représente 48 perfusions en 36 semaines.
• Il est utilisé en association avec une polychimiothérapie postopératoire.

Populations particulières

• Adultes de plus de 30 ans : les données sont insuffisantes pour recommander son utilisation. Aucun patient des études sur l’ostéosarcome n’avait 65 ans ou plus, et l’étude de phase III n’a inclus que des patients jusqu’à 30 ans.
• Insuffisance rénale ou hépatique : aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 ml/min ou plus) ou d’insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A ou B). La prudence est recommandée en cas d’insuffisance hépatique modérée, car la variabilité pharmacocinétique est plus grande et les données de sécurité sont limitées, ainsi qu’en cas d’insuffisance rénale ou hépatique sévère, pour laquelle il n’existe pas de données pharmacocinétiques. Les fonctions rénale et hépatique doivent être surveillées si le mifamurtide est poursuivi au-delà de la fin de la chimiothérapie, jusqu’à la fin de tout le traitement.
• Enfants de moins de 2 ans : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies et aucune donnée n’est disponible.

Détresse respiratoire

Chez les patients ayant des antécédents d’asthme ou d’une autre maladie pulmonaire obstructive chronique, l’administration préventive de bronchodilatateurs doit être envisagée. Deux patients ayant un asthme préexistant ont présenté une détresse respiratoire légère à modérée. En cas de réaction respiratoire grave, la perfusion est arrêtée et un traitement approprié est instauré.

Neutropénie

Une neutropénie transitoire est fréquemment observée, généralement avec la chimiothérapie. Les épisodes de fièvre neutropénique doivent être surveillés et pris en charge. Le mifamurtide peut être administré pendant une neutropénie, mais la fièvre qui lui est attribuée doit être étroitement surveillée. En cas de fièvre ou de frissons persistant plus de 8 heures après une dose, une sepsie éventuelle doit être recherchée.

Réaction inflammatoire

Des signes de réponse inflammatoire prononcée, notamment une péricardite et une pleurite, ont été peu fréquents. La prudence s’impose chez les patients atteints d’une maladie auto-immune, inflammatoire ou d’une autre maladie du collagène, et il faut rechercher des signes tels qu’une arthrite ou une synovite évoquant une réaction inflammatoire incontrôlée.

Troubles cardiovasculaires

Les patients ayant des antécédents de thrombose veineuse, de vascularite ou de troubles cardiovasculaires instables doivent être étroitement surveillés. Si les symptômes persistent et s’aggravent, le traitement est retardé ou arrêté. Des hémorragies ont été observées chez l’animal à des doses très élevées ; elles ne sont pas attendues à la dose recommandée, mais les paramètres de coagulation doivent être contrôlés après la première dose, puis de nouveau après plusieurs doses.

Réactions allergiques

Des réactions allergiques occasionnelles sont survenues, notamment une éruption cutanée, un essoufflement et une hypertension de grade 4. Elles peuvent être difficiles à distinguer des réponses inflammatoires excessives, c’est pourquoi les patients sont surveillés à la recherche de signes d’allergie.

Toxicité gastro-intestinale

Les nausées, les vomissements et la perte d’appétit sont très fréquents. La toxicité peut être plus marquée avec une polychimiothérapie à forte dose et a été associée à un recours accru à la nutrition parentérale.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte et les études chez l’animal sont insuffisantes en ce qui concerne la toxicité sur la reproduction. Le mifamurtide n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace.
• Allaitement : on ignore si le mifamurtide passe dans le lait maternel, et cela n’a pas été étudié chez l’animal. La décision de poursuivre ou d’interrompre l’allaitement ou le traitement doit tenir compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
• Fertilité : aucune étude de fertilité spécifique n’a été menée.

Sodium

Chaque unité de dose contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium.

Effets sur l’aptitude à conduire

Mepact a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les étourdissements, les vertiges, la fatigue et le flou visuel sont des effets très fréquents ou fréquents.

Conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C et ne pas les congeler. Conserver le flacon dans son emballage extérieur à l’abri de la lumière. La chaîne du froid doit être maintenue sans rupture du fournisseur à la pharmacie hospitalière. Après reconstitution, la suspension est stable pendant 6 heures à 25 °C au maximum ; elle doit être utilisée immédiatement et ne doit être ni réfrigérée ni congelée. Chaque boîte contient un flacon en verre de 50 ml et un filtre stérile à usage unique.

• Flacon non ouvert : 3 ans.
• Suspension reconstituée : la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 6 heures jusqu’à 25 °C. Du point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée ; la solution reconstituée, filtrée et diluée ne doit pas être conservée plus de 6 heures à 25 °C, et ne doit être ni réfrigérée ni congelée.

Sur ordonnance uniquement (Rx), prescrite par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement de l’ostéosarcome. Mepact est administré en perfusion hospitalière et doit être conservé à 2–8 °C ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, en conditions de chaîne du froid.