Mifamurtide

La mifamurtide (muramil tripeptide fosfatidil etanolammina, MTP-PE) è un derivato completamente sintetico del muramil dipeptide (MDP), il più piccolo componente immunostimolante presente in natura nelle pareti cellulari delle specie di Mycobacterium. Ha effetti immunostimolanti simili a quelli del MDP naturale. Mepact è una formulazione liposomiale progettata per veicolarla ai macrofagi dopo infusione endovenosa.

Meccanismo d’azione

• Attivazione di NOD2: l’MTP-PE è un ligando specifico di NOD2, un recettore presente soprattutto su monociti, cellule dendritiche e macrofagi, ed è un potente attivatore di monociti e macrofagi. DrugBank descrive anche una segnalazione attraverso TLR4 e NF-κB.
• Veicolazione mirata: dopo l’infusione i liposomi vengono captati soprattutto da monociti, macrofagi e altre cellule del sistema reticoloendoteliale, che li degradano e rilasciano l’MTP-PE all’interno della cellula.
• Citochine e molecole di adesione: i macrofagi umani attivati producono TNF-α, interleuchina-1β, IL-6, IL-8 e IL-12, e molecole di adesione tra cui LFA-1 e ICAM-1. Entro poche ore da una dose si osservano livelli ematici elevati di marcatori infiammatori.
• Attività antitumorale: in vitro, i monociti umani trattati hanno ucciso cellule tumorali (comprese cellule di melanoma, carcinoma ovarico, del colon e renale) ma non cellule normali. Negli animali ha inibito la crescita tumorale in modelli di metastasi polmonari, cancro della pelle e del fegato e fibrosarcoma, e come terapia adiuvante ha migliorato la sopravvivenza libera da malattia nei cani con osteosarcoma ed emangiosarcoma. Il modo esatto in cui l’attivazione dei macrofagi porta all’attività antitumorale negli animali e nell’uomo non è ancora noto.

Farmacocinetica

• Esposizione: la mifamurtide viene eliminata dal siero nell’arco di pochi minuti, per cui la concentrazione sierica del farmaco totale (liposomiale e libero) è molto bassa. Dopo un’infusione di 4 mg in 21 adulti sani, l’AUC media era di 17,0 ± 4,86 h·nM e la Cmax di 15,7 ± 3,72 nM.
• Eliminazione: l’emivita sierica era di 2,05 ± 0,40 ore negli adulti sani e di 2,04 ± 0,456 ore in 28 pazienti di età compresa tra 6 e 39 anni trattati con 2 mg/m². La clearance e l’emivita normalizzate per area di superficie corporea erano simili a tutte le età. Il materiale liposomiale radiomarcato ha mostrato un’emivita bifasica, con una fase alfa di circa 15 minuti e una fase terminale di circa 18 ore.
• Distribuzione: 6 ore dopo la somministrazione di liposomi radiomarcati contenenti 1 mg di mifamurtide, la radioattività è stata riscontrata nel fegato, nella milza, nel rinofaringe, nella tiroide e, in misura minore, nel polmone. I liposomi sono stati captati dalle cellule del sistema reticoloendoteliale.
• Metabolismo: non studiato nell’uomo.
• Accumulo: nessuno. Le curve di concentrazione dopo la prima e l’ultima infusione, a distanza di 11 o 12 settimane, erano quasi sovrapponibili.
• Popolazioni speciali: la compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina pari o superiore a 30 ml/min) e la compromissione epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A o B) non hanno un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica, sebbene la variabilità sia maggiore nella compromissione epatica moderata. Non esistono dati farmacocinetici nella compromissione renale o epatica grave.

• Osteosarcoma: trattamento dell’osteosarcoma resecabile non metastatico ad alto grado nei bambini, negli adolescenti e nei giovani adulti dopo resezione chirurgica macroscopicamente completa, usato in associazione alla chemioterapia postoperatoria con più agenti. La sicurezza e l’efficacia sono state valutate in pazienti di età compresa tra 2 e 30 anni alla diagnosi iniziale.

• Ipersensibilità alla mifamurtide o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Uso concomitante di ciclosporina o di altri inibitori della calcineurina.
• Uso concomitante di farmaci antinfiammatori non steroidei ad alto dosaggio (FANS, inibitori della ciclossigenasi).

La mifamurtide è stata studiata come agente singolo in 248 pazienti, per lo più con tumore in stadio avanzato, in studi precoci di fase I e II. Le reazioni più frequenti sono brividi, piressia, affaticamento, nausea, tachicardia e cefalea. Si ritiene che molte delle reazioni molto comuni siano associate al suo meccanismo d’azione, e la maggior parte degli eventi era di grado lieve o moderato.

Molto comuni (≥1/10): anemia, anoressia, cefalea, capogiro, tachicardia, ipertensione, ipotensione, dispnea, tachipnea, tosse, vomito, diarrea, stitichezza, dolore addominale, nausea, iperidrosi, mialgia, artralgia, dolore al dorso, dolore agli arti, febbre, brividi, affaticamento, ipotermia, dolore, malessere, astenia, dolore toracico.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi, cellulite, infiammazione del rinofaringe, infezione della sede del catetere, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie, faringite, infezione da Herpes simplex; dolore neoplastico; leucopenia, trombocitopenia, granulocitopenia, neutropenia febbrile; disidratazione, ipopotassiemia, riduzione dell’appetito; stato confusionale, depressione, insonnia, ansia; parestesia, ipoestesia, tremore, sonnolenza, letargia; visione offuscata; vertigini, acufeni, perdita dell’udito; cianosi, palpitazioni; flebite, flushing, pallore; versamento pleurico, esacerbazione della dispnea, tosse produttiva, emottisi, respiro sibilante, epistassi, dispnea da sforzo, congestione sinusale e nasale, dolore faringolaringeo; dolore addominale superiore e inferiore, dispepsia, distensione addominale; dolore epatico; rash, prurito, eritema, alopecia, cute secca; spasmi muscolari, dolore al collo, all’inguine, alle ossa, alle spalle e alla parete toracica, rigidità muscoloscheletrica; ematuria, disuria, pollachiuria; dismenorrea; edema periferico, edema, infiammazione della mucosa, eritema e reazione della sede d’infusione, dolore nella sede del catetere, fastidio toracico, sensazione di freddo; perdita di peso; dolore post-procedurale.

Non nota: versamento pericardico.

Nessuna reazione è elencata come non comune o rara. Le reazioni gravi descritte nel RCP comprendono insufficienza respiratoria (nei pazienti con asma), febbre neutropenica e sepsi, reazioni allergiche (rash, fiato corto, ipertensione di grado 4) e, in modo non comune, risposte infiammatorie marcate come pericardite e pleurite.

• Ciclosporina e altri inibitori della calcineurina: controindicati, per il loro ipotetico effetto sui macrofagi splenici e sulla funzione dei fagociti mononucleati.
• FANS ad alto dosaggio (inibitori della ciclossigenasi): controindicati, perché in vitro possono bloccare l’effetto attivante dei macrofagi della mifamurtide liposomiale.
• Corticosteroidi: l’uso cronico o abituale deve essere evitato durante il trattamento, poiché la mifamurtide agisce stimolando il sistema immunitario.
• Doxorubicina e altri medicinali lipofili dello stesso regime chemioterapico: gli orari di somministrazione devono essere distanziati.
• Chemioterapia: studi limitati, sebbene non conclusivi, non hanno rilevato segni di interferenza della mifamurtide con gli effetti antitumorali della chemioterapia o viceversa. In un grande studio randomizzato, la mifamurtide associata a medicinali di nota tossicità renale (cisplatino, ifosfamide) o epatica (metotressato ad alto dosaggio, ifosfamide) non ha esacerbato tali tossicità e non è stato necessario modificare la dose.
• Citocromo P450: in vitro, la mifamurtide liposomiale e non liposomiale non inibisce né induce l’attività del citocromo P450, quindi non sono attese interazioni con i substrati del P450.

Il trattamento deve essere avviato e tenuto sotto controllo da medici specialisti esperti nella diagnosi e nel trattamento dell’osteosarcoma. Mepact viene somministrato per infusione endovenosa della durata di 1 ora e non deve essere somministrato come iniezione in bolo. La ricostituzione, la filtrazione attraverso il filtro fornito nella confezione e la diluizione prima dell’infusione sono descritte al paragrafo 6.6 del RCP.

Dose raccomandata

• 2 mg/m² di area di superficie corporea per tutti i pazienti, come terapia adiuvante dopo resezione chirurgica.
• Schema: due volte alla settimana, a distanza di almeno 3 giorni, per 12 settimane, poi una volta alla settimana per ulteriori 24 settimane. Si tratta di 48 infusioni in 36 settimane.
• Viene usato insieme alla chemioterapia postoperatoria con più agenti.

Popolazioni speciali

• Adulti di età superiore a 30 anni: non vi sono dati sufficienti per raccomandarne l’uso. Nessun paziente degli studi sull’osteosarcoma aveva 65 anni o più, e lo studio di fase III includeva solo pazienti fino a 30 anni.
• Compromissione renale o epatica: non è necessario alcun aggiustamento della dose nella compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina pari o superiore a 30 ml/min) o nella compromissione epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A o B). Si raccomanda cautela nella compromissione epatica moderata, perché la variabilità farmacocinetica è maggiore e i dati sulla sicurezza sono limitati, e nella compromissione renale o epatica grave, per la quale non esistono dati farmacocinetici. La funzione renale ed epatica deve essere monitorata se la mifamurtide viene proseguita oltre la fine della chemioterapia, fino al completamento di tutto il trattamento.
• Bambini di età inferiore a 2 anni: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite e non sono disponibili dati.

Insufficienza respiratoria

Nei pazienti con anamnesi di asma o di altra pneumopatia cronica ostruttiva si deve considerare la somministrazione preventiva di broncodilatatori. Due pazienti con asma preesistente hanno sviluppato insufficienza respiratoria di grado da lieve a moderato. Se si verifica una reazione respiratoria grave, l’infusione viene interrotta e si avvia un trattamento appropriato.

Neutropenia

Si osserva comunemente una neutropenia transitoria, di solito con la chemioterapia. Gli episodi di febbre neutropenica devono essere monitorati e trattati. La mifamurtide può essere somministrata durante la neutropenia, ma la febbre attribuita ad essa deve essere tenuta sotto stretto controllo. In caso di febbre o brividi persistenti per oltre 8 ore dopo una dose, si deve valutare la possibilità di sepsi.

Risposta infiammatoria

Segni di una marcata risposta infiammatoria, tra cui pericardite e pleurite, sono stati non comuni. Usare cautela nei pazienti con malattie autoimmuni, infiammatorie o altre malattie del collagene, e prestare attenzione a segni come artrite o sinovite che suggeriscono una reazione infiammatoria incontrollata.

Disturbi cardiovascolari

I pazienti con anamnesi di trombosi venosa, vasculite o disturbi cardiovascolari instabili devono essere tenuti sotto stretto controllo. Se i sintomi persistono e peggiorano, il trattamento viene ritardato o sospeso. Negli animali è stata osservata emorragia a dosi molto elevate, che non è attesa alla dose raccomandata, ma i parametri della coagulazione devono essere controllati dopo la prima dose e di nuovo dopo diverse dosi.

Reazioni allergiche

Si sono verificate occasionali reazioni allergiche, tra cui rash, fiato corto e ipertensione di grado 4. Possono essere difficili da distinguere da risposte infiammatorie esagerate, per cui i pazienti vengono monitorati per rilevare segni di allergia.

Tossicità gastrointestinale

Nausea, vomito e perdita di appetito sono molto comuni. La tossicità può essere maggiore con la chemioterapia ad alto dosaggio con più agenti ed è stata associata a un maggiore ricorso alla nutrizione parenterale.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non sono disponibili dati nelle donne in gravidanza e gli studi sugli animali sono insufficienti per valutare la tossicità riproduttiva. La mifamurtide non è raccomandata durante la gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano una contraccezione efficace.
• Allattamento: non è noto se la mifamurtide sia escreta nel latte umano, e ciò non è stato studiato negli animali. La decisione di continuare o interrompere l’allattamento o la terapia deve tenere conto del beneficio dell’allattamento per il bambino rispetto al beneficio della terapia per la donna.
• Fertilità: non sono stati condotti studi dedicati sulla fertilità.

Sodio

Ogni unità di dosaggio contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio.

Effetti sulla capacità di guidare

Mepact altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Capogiri, vertigini, affaticamento e visione offuscata sono effetti molto comuni o comuni.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C e non congelarli. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce. La catena del freddo deve essere mantenuta ininterrotta dal fornitore alla farmacia ospedaliera. Dopo la ricostituzione, la sospensione è stabile per 6 ore a temperatura fino a 25 °C; deve essere usata immediatamente e non deve essere refrigerata né congelata. Ogni confezione contiene un flaconcino di vetro da 50 ml e un filtro sterile monouso.

• Flaconcino non aperto: 3 anni.
• Sospensione ricostituita: la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 6 ore fino a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico si raccomanda l’uso immediato; la soluzione ricostituita, filtrata e diluita non deve essere conservata per più di 6 ore a 25 °C e non deve essere refrigerata né congelata.

Solo su prescrizione medica (Rx), su prescrizione di medici specialisti esperti nella diagnosi e nel trattamento dell’osteosarcoma. Mepact viene somministrato come infusione ospedaliera e deve essere conservato a 2–8 °C, per cui viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, in condizioni di catena del freddo.