Mifamurtid

Mifamurtid (Muramyltripeptid-Phosphatidylethanolamin, MTP-PE) ist ein vollsynthetisches Derivat von Muramyldipeptid (MDP), dem kleinsten natürlich vorkommenden immunstimulierenden Bestandteil der Zellwand von Mycobacterium-Arten. Es hat ähnliche immunstimulierende Wirkungen wie natürliches MDP. Mepact ist eine liposomale Zubereitung, die so konzipiert ist, dass sie den Wirkstoff nach intravenöser Infusion zu den Makrophagen bringt.

Wirkmechanismus

• NOD2-Aktivierung: MTP-PE ist ein spezifischer Ligand von NOD2, einem Rezeptor, der hauptsächlich auf Monozyten, dendritischen Zellen und Makrophagen vorkommt, und ein starker Aktivator von Monozyten und Makrophagen. DrugBank beschreibt außerdem eine Signalübertragung über TLR4 und NF-κB.
• Zielsteuerung: Nach der Infusion werden die Liposomen hauptsächlich von Monozyten, Makrophagen und anderen Zellen des retikuloendothelialen Systems aufgenommen, die sie abbauen und MTP-PE im Zellinneren freisetzen.
• Zytokine und Adhäsionsmoleküle: Aktivierte menschliche Makrophagen bilden TNF-α, Interleukin-1β, IL-6, IL-8 und IL-12 sowie Adhäsionsmoleküle, darunter LFA-1 und ICAM-1. Innerhalb von Stunden nach einer Dosis werden erhöhte Blutspiegel von Entzündungsmarkern beobachtet.
• Antitumorwirkung: In vitro töteten behandelte menschliche Monozyten Tumorzellen ab (darunter Melanom-, Ovarial-, Kolon- und Nierenkarzinomzellen), normale Zellen jedoch nicht. Bei Tieren hemmte es das Tumorwachstum in Modellen für Lungenmetastasen, Haut- und Leberkrebs sowie Fibrosarkom, und als adjuvante Therapie verbesserte es das krankheitsfreie Überleben bei Hunden mit Osteosarkom und Hämangiosarkom. Auf welche Weise die Aktivierung der Makrophagen bei Tieren und Menschen zur Antitumorwirkung führt, ist noch nicht bekannt.

Pharmakokinetik

• Exposition: Mifamurtid wird innerhalb von Minuten aus dem Serum eliminiert, sodass die Serumkonzentration des Gesamtwirkstoffs (liposomal und frei) sehr niedrig ist. Nach einer Infusion von 4 mg bei 21 gesunden Erwachsenen betrug die mittlere AUC 17,0 ± 4,86 h·nM und die Cmax 15,7 ± 3,72 nM.
• Elimination: Die Serumhalbwertszeit betrug 2,05 ± 0,40 Stunden bei gesunden Erwachsenen und 2,04 ± 0,456 Stunden bei 28 Patienten im Alter von 6 bis 39 Jahren, die 2 mg/m² erhielten. Die auf die Körperoberfläche normalisierte Clearance und Halbwertszeit waren in allen Altersgruppen ähnlich. Das radioaktiv markierte Liposomenmaterial hatte eine biphasische Halbwertszeit mit einer Alpha-Phase von etwa 15 Minuten und einer terminalen Phase von etwa 18 Stunden.
• Verteilung: 6 Stunden nach der Gabe radioaktiv markierter Liposomen mit 1 mg Mifamurtid wurde Radioaktivität in Leber, Milz, Nasopharynx, Schilddrüse und, in geringerem Maß, in der Lunge gefunden. Die Liposomen wurden von Zellen des retikuloendothelialen Systems aufgenommen.
• Metabolismus: beim Menschen nicht untersucht.
• Kumulation: keine. Die Konzentrationskurven nach der ersten und der letzten Infusion im Abstand von 11 oder 12 Wochen waren nahezu deckungsgleich.
• Besondere Patientengruppen: Leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 30 ml/min oder mehr) und leichte bis mittelschwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A oder B) haben keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik, wobei die Variabilität bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung größer ist. Zur Pharmakokinetik bei schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

• Osteosarkom: Behandlung des hochmalignen, resezierbaren, nicht metastasierten Osteosarkoms bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen nach makroskopisch vollständiger chirurgischer Resektion, angewendet in Kombination mit einer postoperativen Kombinationschemotherapie. Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten im Alter von 2 bis 30 Jahren bei Erstdiagnose beurteilt.

• Überempfindlichkeit gegen Mifamurtid oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin oder anderen Calcineurin-Inhibitoren.
• Gleichzeitige Anwendung von hoch dosierten nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID, Cyclooxygenase-Inhibitoren).

Mifamurtid wurde als Monotherapie bei 248 Patienten, überwiegend mit fortgeschrittener Krebserkrankung, in frühen Phase-I- und Phase-II-Studien untersucht. Die häufigsten Reaktionen sind Schüttelfrost, Fieber, Müdigkeit, Übelkeit, Tachykardie und Kopfschmerzen. Es wird angenommen, dass viele der sehr häufigen Reaktionen mit seinem Wirkmechanismus zusammenhängen, und die meisten Ereignisse waren leicht oder mittelgradig.

Sehr häufig (≥1/10): Anämie, Anorexie, Kopfschmerzen, Schwindel, Tachykardie, Hypertonie, Hypotonie, Dyspnoe, Tachypnoe, Husten, Erbrechen, Diarrhö, Verstopfung, Bauchschmerzen, Übelkeit, vermehrtes Schwitzen, Myalgien, Arthralgien, Rückenschmerzen, Gliederschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Hypothermie, Schmerzen, Krankheitsgefühl, Asthenie, thorakale Schmerzen.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Sepsis, Zellulitis, Nasopharyngitis, Infektion an der Kathetereinstichstelle, Infektion des oberen Atemtrakts, Harnwegsinfektion, Pharyngitis, Herpes-simplex-Infektion; Tumorschmerzen; Leukopenie, Thrombopenie, Granulozytopenie, febrile Neutropenie; Dehydration, Hypokaliämie, verminderter Appetit; Verwirrtheit, Depression, Schlaflosigkeit, Angstzustände; Parästhesien, Hypästhesien, Tremor, Somnolenz, Lethargie; Verschwommensehen; Drehschwindel, Tinnitus, Hörverlust; Zyanose, Palpitationen; Phlebitis, Hitzewallungen, Blässe; Pleuraerguss, verstärkte Dyspnoe, produktiver Husten, Hämoptysen, Giemen, Nasenbluten, Belastungsdyspnoe, verstopfte Nasennebenhöhlen und verstopfte Nase, pharyngolaryngeale Schmerzen; Schmerzen im Ober- und Unterbauch, Verdauungsstörungen, aufgetriebenes Abdomen; Schmerzen im Bereich der Leber; Hautausschlag, Juckreiz, Erythem, Haarausfall, trockene Haut; Muskelkrämpfe, Schmerzen in Nacken, Leiste, Knochen, Schulter und Thoraxwand, Muskel- und Gelenksteifigkeit; Hämaturie, Dysurie, Pollakisurie; Dysmenorrhoe; periphere Ödeme, Ödeme, Mukositis, Erythem und Reaktion an der Infusionsstelle, Schmerzen an der Kathetereinstichstelle, thorakale Missempfindungen, Kältegefühl; Gewichtsabnahme; Schmerzen nach einem Eingriff.

Nicht bekannt: Perikarderguss.

Es sind keine Nebenwirkungen als gelegentlich oder selten aufgeführt. Zu den in der Fachinformation beschriebenen schwerwiegenden Reaktionen gehören Atembeschwerden (bei Patienten mit Asthma), neutropenisches Fieber und Sepsis, allergische Reaktionen (Hautausschlag, Kurzatmigkeit, Hypertonie 4. Grades) und, gelegentlich, ausgeprägte Entzündungsreaktionen wie Perikarditis und Pleuritis.

• Ciclosporin und andere Calcineurin-Inhibitoren: kontraindiziert wegen ihrer vermuteten Wirkung auf Milzmakrophagen und die Funktion mononukleärer Phagozyten.
• Hoch dosierte NSAID (Cyclooxygenase-Inhibitoren): kontraindiziert, da sie in vitro die Makrophagen-aktivierende Wirkung von liposomalem Mifamurtid blockieren können.
• Kortikosteroide: Eine längerfristige oder routinemäßige Anwendung sollte während der Behandlung vermieden werden, da Mifamurtid durch Stimulation des Immunsystems wirkt.
• Doxorubicin und andere lipophile Arzneimittel im selben Chemotherapieregime: Die Verabreichungszeitpunkte sollten getrennt werden.
• Chemotherapie: In begrenzten, jedoch nicht aussagekräftigen Studien fand sich kein Hinweis darauf, dass Mifamurtid die Antitumorwirkung der Chemotherapie beeinträchtigt oder umgekehrt. In einer großen randomisierten Studie verstärkte Mifamurtid zusammen mit Arzneimitteln mit bekannter Nierentoxizität (Cisplatin, Ifosfamid) oder Lebertoxizität (hoch dosiertes Methotrexat, Ifosfamid) diese Toxizitäten nicht, und eine Dosisanpassung war nicht nötig.
• Cytochrom P450: In vitro hemmen und induzieren liposomales und nichtliposomales Mifamurtid die Aktivität von Cytochrom P450 nicht, daher sind keine Wechselwirkungen mit P450-Substraten zu erwarten.

Die Behandlung sollte von spezialisierten Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die Erfahrung in der Diagnose und Therapie des Osteosarkoms haben. Mepact wird als intravenöse Infusion über 1 Stunde verabreicht und darf nicht als Bolusinjektion gegeben werden. Rekonstitution, Filtration über den in der Faltschachtel enthaltenen Filter und Verdünnung vor der Infusion sind in Abschnitt 6.6 der Fachinformation beschrieben.

Empfohlene Dosis

• 2 mg/m² Körperoberfläche für alle Patienten, als adjuvante Therapie nach chirurgischer Resektion.
• Schema: zweimal wöchentlich im Abstand von mindestens 3 Tagen über 12 Wochen, anschließend einmal wöchentlich über weitere 24 Wochen. Das ergibt 48 Infusionen in 36 Wochen.
• Es wird zusammen mit einer postoperativen Kombinationschemotherapie angewendet.

Besondere Patientengruppen

• Erwachsene über 30 Jahre: Es liegen nicht genügend Daten vor, um die Anwendung zu empfehlen. In den Osteosarkom-Studien war kein Patient 65 Jahre oder älter, und die Phase-III-Studie schloss nur Patienten bis 30 Jahre ein.
• Nieren- oder Leberfunktionsstörung: Bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 ml/min oder mehr) oder leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung nötig. Vorsicht ist geboten bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung, da die pharmakokinetische Variabilität größer ist und nur begrenzte Daten zur Sicherheit vorliegen, sowie bei schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung, für die keine pharmakokinetischen Daten vorliegen. Nieren- und Leberfunktion sollten überwacht werden, wenn Mifamurtid über das Ende der Chemotherapie hinaus angewendet wird, bis die gesamte Therapie abgeschlossen ist.
• Kinder unter 2 Jahren: Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht erwiesen, und es liegen keine Daten vor.

Atembeschwerden

Bei Patienten mit Asthma oder einer anderen chronisch obstruktiven Lungenerkrankung in der Anamnese sollte die vorbeugende Anwendung von Bronchodilatatoren erwogen werden. Bei zwei Patienten mit vorbestehendem Asthma traten leichte bis mittelgradige Atembeschwerden auf. Wenn eine schwere Atemwegsreaktion auftritt, wird die Infusion abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet.

Neutropenie

Eine vorübergehende Neutropenie tritt häufig auf, meist zusammen mit einer Chemotherapie. Episoden von neutropenischem Fieber sollten überwacht und behandelt werden. Mifamurtid kann während einer Neutropenie gegeben werden, doch Fieber, das ihm zugeschrieben wird, sollte engmaschig beobachtet werden. Fieber oder Schüttelfrost, die länger als 8 Stunden nach einer Dosis anhalten, sollten auf eine mögliche Sepsis abgeklärt werden.

Entzündungsreaktion

Anzeichen einer ausgeprägten Entzündungsreaktion, darunter Perikarditis und Pleuritis, traten gelegentlich auf. Bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen, entzündlichen Erkrankungen oder anderen Kollagenerkrankungen ist Vorsicht geboten, und es sollte auf Anzeichen wie Arthritis oder Synovitis geachtet werden, die auf eine unkontrollierte Entzündungsreaktion hindeuten.

Kardiovaskuläre Störungen

Patienten mit venöser Thrombose, Vaskulitis oder instabilen kardiovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte sollten engmaschig überwacht werden. Wenn die Symptome anhalten und sich verschlimmern, wird die Behandlung aufgeschoben oder abgebrochen. Blutungen wurden bei Tieren bei sehr hohen Dosen beobachtet und sind bei der empfohlenen Dosis nicht zu erwarten, dennoch sollten die Gerinnungsparameter nach der ersten Dosis und erneut nach mehreren Dosen kontrolliert werden.

Allergische Reaktionen

Gelegentlich traten allergische Reaktionen auf, darunter Hautausschlag, Kurzatmigkeit und Hypertonie 4. Grades. Sie lassen sich schwer von übersteigerten Entzündungsreaktionen unterscheiden, daher werden die Patienten auf Anzeichen einer Allergie überwacht.

Gastrointestinale Toxizität

Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit sind sehr häufig. Die Toxizität kann bei hoch dosierter Kombinationschemotherapie stärker ausgeprägt sein und war mit vermehrter parenteraler Ernährung verbunden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor, und Tierstudien reichen für die Beurteilung der Reproduktionstoxizität nicht aus. Mifamurtid wird in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütung anwenden, nicht empfohlen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Mifamurtid in die Muttermilch übergeht, und dies wurde bei Tieren nicht untersucht. Bei der Entscheidung, das Stillen oder die Therapie fortzusetzen oder abzubrechen, sollten der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau gegeneinander abgewogen werden.
• Fertilität: Es wurden keine speziellen Fertilitätsstudien durchgeführt.

Natrium

Jede Dosiseinheit enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Mepact hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Benommenheit, Drehschwindel, Müdigkeit und Verschwommensehen sind sehr häufige oder häufige Wirkungen.

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern und nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Die Kühlkette sollte vom Lieferanten bis zur Krankenhausapotheke lückenlos eingehalten werden. Nach der Rekonstitution ist die Suspension 6 Stunden bei bis zu 25 °C stabil; sie sollte sofort verwendet und nicht im Kühlschrank gelagert oder eingefroren werden. Jede Faltschachtel enthält eine 50-ml-Durchstechflasche aus Glas und einen sterilen Einmalfilter.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre.
• Rekonstituierte Suspension: Chemische und physikalische Stabilität wurde über 6 Stunden bei bis zu 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht wird die sofortige Verwendung empfohlen; die rekonstituierte, gefilterte und verdünnte Lösung darf nicht länger als 6 Stunden bei 25 °C aufbewahrt und nicht im Kühlschrank gelagert oder eingefroren werden.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf Verordnung von Fachärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung des Osteosarkoms. Mepact wird als Infusion im Krankenhaus verabreicht und muss bei 2–8 °C aufbewahrt werden, daher wird es unter Kühlkettenbedingungen an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht.