Міфамуртид

Міфамуртид (мурамілтрипептид фосфатидилетаноламін, MTP-PE) — повністю синтетичне похідне мурамілдипептиду (MDP), найменшого природного імуностимулювального компонента клітинних стінок видів Mycobacterium. Він чинить імуностимулювальну дію, подібну до дії природного MDP. Mepact — ліпосомальна лікарська форма, призначена для доставки міфамуртиду до макрофагів після внутрішньовенної інфузії.

Механізм дії

• Активація NOD2: MTP-PE — специфічний ліганд NOD2, рецептора, який міститься переважно на моноцитах, дендритних клітинах і макрофагах, та потужний активатор моноцитів і макрофагів. DrugBank також описує передачу сигналу через TLR4 і NF-κB.
• Спрямування: після інфузії ліпосоми захоплюються переважно моноцитами, макрофагами та іншими клітинами ретикулоендотеліальної системи, які розщеплюють їх і вивільняють MTP-PE всередині клітини.
• Цитокіни та молекули адгезії: активовані макрофаги людини виробляють TNF-α, інтерлейкін-1β, IL-6, IL-8 та IL-12, а також молекули адгезії, зокрема LFA-1 та ICAM-1. Упродовж кількох годин після введення дози відзначається підвищення рівня запальних маркерів у крові.
• Протипухлинна активність: in vitro оброблені моноцити людини вбивали пухлинні клітини (зокрема клітини меланоми, карциноми яєчника, товстої кишки та нирки), але не нормальні клітини. У тварин він пригнічував ріст пухлин у моделях метастазів у легені, раку шкіри та печінки і фібросаркоми, а як ад’ювантна терапія покращував безрецидивну виживаність у собак з остеосаркомою та гемангіосаркомою. Точний механізм, за допомогою якого активація макрофагів призводить до протипухлинної активності у тварин і людини, поки що невідомий.

Фармакокінетика

• Експозиція: міфамуртид виводиться із сироватки протягом кількох хвилин, тому концентрація загального (ліпосомального та вільного) препарату в сироватці дуже низька. Після інфузії 4 мг у 21 здорового дорослого середня AUC становила 17,0 ± 4,86 год·нМ, а Cmax — 15,7 ± 3,72 нМ.
• Виведення: період напіввиведення із сироватки становив 2,05 ± 0,40 години у здорових дорослих і 2,04 ± 0,456 години у 28 пацієнтів віком від 6 до 39 років, які отримували 2 мг/м². Кліренс і період напіввиведення, нормалізовані на площу поверхні тіла, були подібними в усіх вікових групах. Радіоактивно мічений ліпосомальний матеріал мав двофазний період напіввиведення: альфа-фаза близько 15 хвилин і термінальна фаза близько 18 годин.
• Розподіл: через 6 годин після введення радіоактивно мічених ліпосом, що містили 1 мг міфамуртиду, радіоактивність виявляли в печінці, селезінці, носоглотці, щитоподібній залозі та, меншою мірою, в легенях. Ліпосоми захоплювалися клітинами ретикулоендотеліальної системи.
• Метаболізм: у людини не вивчався.
• Кумуляція: відсутня. Криві концентрації після першої та останньої інфузій з інтервалом 11 або 12 тижнів майже збігалися.
• Особливі групи пацієнтів: ниркова недостатність легкого та середнього ступеня (кліренс креатиніну 30 мл/хв або більше) і печінкова недостатність легкого та середнього ступеня (клас A або B за шкалою Чайлд-П’ю) не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику, хоча варіабельність вища за печінкової недостатності середнього ступеня. Фармакокінетичних даних за тяжкої ниркової або печінкової недостатності немає.

• Остеосаркома: лікування резектабельної неметастатичної остеосаркоми високого ступеня злоякісності у дітей, підлітків і молодих дорослих після макроскопічно повної хірургічної резекції; застосовується в поєднанні з післяопераційною поліхіміотерапією. Безпеку та ефективність оцінювали за участю пацієнтів віком від 2 до 30 років на момент первинного діагнозу.

• Гіперчутливість до міфамуртиду або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Одночасне застосування циклоспорину чи інших інгібіторів кальциневрину.
• Одночасне застосування високих доз нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП, інгібіторів циклооксигенази).

Міфамуртид вивчали як монотерапію у 248 пацієнтів, переважно з поширеним раком, у ранніх дослідженнях фази I та II. Найчастіші реакції — озноб, лихоманка, втома, нудота, тахікардія та головний біль. Вважається, що багато з дуже частих реакцій пов’язані з механізмом його дії; більшість подій були легкого або середнього ступеня тяжкості.

Дуже часті (≥1/10): анемія, анорексія, головний біль, запаморочення, тахікардія, артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, задишка, тахіпное, кашель, блювання, діарея, запор, біль у животі, нудота, гіпергідроз, міалгія, артралгія, біль у спині, біль у кінцівках, лихоманка, озноб, втома, гіпотермія, біль, нездужання, астенія, біль у грудній клітці.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис, целюліт, назофарингіт, інфекція в місці встановлення катетера, інфекція верхніх дихальних шляхів, інфекція сечовивідних шляхів, фарингіт, інфекція, спричинена вірусом простого герпесу; онкологічний біль; лейкопенія, тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, фебрильна нейтропенія; зневоднення, гіпокаліємія, зниження апетиту; сплутаність свідомості, депресія, безсоння, тривога; парестезія, гіпестезія, тремор, сонливість, летаргія; нечіткий зір; вертиго, шум у вухах, втрата слуху; ціаноз, серцебиття; флебіт, припливи, блідість; плевральний випіт, посилення задишки, кашель з мокротою, кровохаркання, свистячі хрипи, носова кровотеча, задишка при фізичному навантаженні, закладеність пазух і носа, біль у глотці та гортані; біль у верхній і нижній частині живота, диспепсія, здуття живота; біль у ділянці печінки; висип, свербіж, еритема, алопеція, сухість шкіри; м’язові спазми, біль у шиї, паху, кістках, плечі та грудній стінці, скелетно-м’язова скутість; гематурія, дизурія, полакіурія; дисменорея; периферичні набряки, набряки, запалення слизових оболонок, еритема та реакція в місці інфузії, біль у місці встановлення катетера, дискомфорт у грудній клітці, відчуття холоду; зниження маси тіла; біль після процедури.

Частота невідома: перикардіальний випіт.

Жодну реакцію не зазначено як нечасту чи рідкісну. До серйозних реакцій, описаних у SmPC, належать респіраторний дистрес (у пацієнтів з астмою), нейтропенічна лихоманка та сепсис, алергічні реакції (висип, задишка, артеріальна гіпертензія 4-го ступеня) і, нечасто, виражені запальні відповіді, такі як перикардит і плеврит.

• Циклоспорин та інші інгібітори кальциневрину: протипоказані через їхній гіпотетичний вплив на макрофаги селезінки та функцію мононуклеарних фагоцитів.
• Високі дози НПЗП (інгібітори циклооксигенази): протипоказані, оскільки in vitro вони можуть блокувати макрофагактивувальну дію ліпосомального міфамуртиду.
• Кортикостероїди: під час лікування слід уникати їх тривалого або рутинного застосування, оскільки міфамуртид діє шляхом стимуляції імунної системи.
• Доксорубіцин та інші ліпофільні препарати в тій самій схемі хіміотерапії: час їх введення слід розділяти.
• Хіміотерапія: обмежені дослідження, хоча й непереконливі, не виявили даних про те, що міфамуртид заважає протипухлинній дії хіміотерапії, і навпаки. У великому рандомізованому дослідженні міфамуртид у поєднанні з препаратами з відомою нефротоксичністю (цисплатин, іфосфамід) або гепатотоксичністю (високі дози метотрексату, іфосфамід) не посилював цю токсичність, і коригування дози не знадобилося.
• Цитохром P450: in vitro ліпосомальний і неліпосомальний міфамуртид не інгібують і не індукують активність цитохрому P450, тому взаємодій із субстратами P450 не очікується.

Лікування мають розпочинати та контролювати лікарі-спеціалісти з досвідом діагностики та лікування остеосаркоми. Mepact вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 1 години; його не можна вводити болюсною ін’єкцією. Відновлення, фільтрація через фільтр, що входить до комплекту упаковки, та розведення перед інфузією описані в розділі 6.6 SmPC.

Рекомендована доза

• 2 мг/м² площі поверхні тіла для всіх пацієнтів як ад’ювантна терапія після хірургічної резекції.
• Схема: двічі на тиждень з інтервалом щонайменше 3 дні протягом 12 тижнів, потім один раз на тиждень протягом ще 24 тижнів. Усього це становить 48 інфузій за 36 тижнів.
• Застосовується разом із післяопераційною поліхіміотерапією.

Особливі групи пацієнтів

• Дорослі віком понад 30 років: даних недостатньо, щоб рекомендувати застосування. У дослідженнях при остеосаркомі не було жодного пацієнта віком 65 років і старше, а в дослідження фази III включали лише пацієнтів віком до 30 років.
• Ниркова або печінкова недостатність: коригування дози не потрібне за ниркової недостатності легкого або середнього ступеня (кліренс креатиніну 30 мл/хв або більше) чи печінкової недостатності легкого або середнього ступеня (клас A або B за шкалою Чайлд-П’ю). Рекомендується обережність за печінкової недостатності середнього ступеня, оскільки фармакокінетична варіабельність вища, а дані щодо безпеки обмежені, а також за тяжкої ниркової або печінкової недостатності, щодо якої фармакокінетичних даних немає. Якщо лікування міфамуртидом триває після завершення хіміотерапії, слід контролювати функцію нирок і печінки до завершення всієї терапії.
• Діти віком до 2 років: безпека та ефективність не встановлені, дані відсутні.

Респіраторний дистрес

У пацієнтів з астмою або іншим хронічним обструктивним захворюванням легень в анамнезі слід розглянути профілактичне застосування бронхолітиків. У двох пацієнтів із наявною раніше астмою розвинувся респіраторний дистрес легкого або помірного ступеня. У разі тяжкої респіраторної реакції інфузію припиняють і починають відповідне лікування.

Нейтропенія

Транзиторна нейтропенія спостерігається часто, як правило, на тлі хіміотерапії. Епізоди нейтропенічної лихоманки необхідно контролювати та лікувати. Міфамуртид можна вводити під час нейтропенії, але лихоманку, яку пов’язують із ним, слід уважно спостерігати. Лихоманку чи озноб, що тривають понад 8 годин після введення дози, необхідно обстежити на можливий сепсис.

Запальна відповідь

Ознаки вираженої запальної відповіді, включно з перикардитом і плевритом, спостерігалися нечасто. Слід дотримуватися обережності у пацієнтів з аутоімунними, запальними або іншими колагеновими захворюваннями та стежити за ознаками, такими як артрит або синовіт, що вказують на неконтрольовану запальну реакцію.

Серцево-судинні порушення

За пацієнтами з тромбозом вен, васкулітом або нестабільними серцево-судинними порушеннями в анамнезі необхідно уважно спостерігати. Якщо симптоми зберігаються й посилюються, лікування відкладають або припиняють. У тварин при дуже високих дозах спостерігалися кровотечі; при рекомендованій дозі їх не очікують, проте показники згортання крові слід перевірити після першої дози та ще раз після кількох доз.

Алергічні реакції

Траплялися поодинокі алергічні реакції, зокрема висип, задишка та артеріальна гіпертензія 4-го ступеня. Їх буває важко відрізнити від надмірних запальних відповідей, тому за пацієнтами спостерігають на предмет ознак алергії.

Шлунково-кишкова токсичність

Нудота, блювання та втрата апетиту виникають дуже часто. Токсичність може бути вищою при високодозовій поліхіміотерапії й була пов’язана з частішим застосуванням парентерального харчування.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: даних про застосування у вагітних жінок немає, а досліджень на тваринах недостатньо для оцінки репродуктивної токсичності. Міфамуртид не рекомендований під час вагітності та жінкам, здатним завагітніти, які не використовують ефективну контрацепцію.
• Годування груддю: невідомо, чи проникає міфамуртид у грудне молоко людини; на тваринах це не вивчалося. Рішення про продовження чи припинення годування груддю або терапії слід приймати, зіставивши користь годування груддю для дитини та користь терапії для жінки.
• Фертильність: спеціальних досліджень фертильності не проводилося.

Натрій

Кожна одиниця дози містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Mepact має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Запаморочення, вертиго, втома й нечіткий зір належать до дуже частих або частих ефектів.

Флакони слід зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C і не заморожувати. Флакон слід зберігати в зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Холодовий ланцюг має залишатися неперервним від постачальника до лікарняної аптеки. Після відновлення суспензія стабільна протягом 6 годин при температурі до 25 °C; її слід використати негайно, не зберігати в холодильнику та не заморожувати. Кожна картонна пачка містить один скляний флакон об’ємом 50 мл і один стерильний фільтр одноразового використання.

• Невідкритий флакон: 3 роки.
• Відновлена суспензія: хімічну та фізичну стабільність продемонстровано протягом 6 годин при температурі до 25 °C. З мікробіологічного погляду рекомендується негайне використання; відновлений, відфільтрований і розведений розчин не можна зберігати довше 6 годин при 25 °C, його не можна зберігати в холодильнику та заморожувати.

Тільки за рецептом (Rx), за призначенням лікарів-спеціалістів з досвідом діагностики та лікування остеосаркоми. Mepact вводять у вигляді інфузії в лікарні, і його необхідно зберігати при температурі 2–8 °C, тому він постачається до лікарні або клініки, де його вводять, із дотриманням холодового ланцюга.