Mifamurtida

La mifamurtida (muramil tripéptido fosfatidil etanolamina, MTP-PE) es un derivado totalmente sintético del muramil dipéptido (MDP), el componente inmunoestimulante de origen natural más pequeño de las paredes celulares de las especies de Mycobacterium. Tiene efectos inmunoestimulantes similares a los del MDP natural. Mepact es una formulación liposómica diseñada para hacerla llegar a los macrófagos tras la perfusión intravenosa.

Mecanismo de acción

• Activación de NOD2: el MTP-PE es un ligando específico de NOD2, un receptor que se encuentra principalmente en monocitos, células dendríticas y macrófagos, y es un potente activador de monocitos y macrófagos. DrugBank también describe una señalización a través de TLR4 y NF-κB.
• Direccionamiento: tras la perfusión, los liposomas son captados principalmente por monocitos, macrófagos y otras células del sistema reticuloendotelial, que los degradan y liberan el MTP-PE en el interior de la célula.
• Citocinas y moléculas de adhesión: los macrófagos humanos activados producen TNF-α, interleucina-1β, IL-6, IL-8 e IL-12, y moléculas de adhesión, entre ellas LFA-1 e ICAM-1. A las pocas horas de una dosis se observan niveles sanguíneos elevados de marcadores inflamatorios.
• Actividad antitumoral: in vitro, los monocitos humanos tratados destruyeron células tumorales (incluidas células de melanoma, de carcinoma de ovario, de colon y renal), pero no células normales. En animales inhibió el crecimiento tumoral en modelos de metástasis pulmonares, cáncer de piel y de hígado y fibrosarcoma, y, como terapia adyuvante, mejoró la supervivencia libre de enfermedad en perros con osteosarcoma y hemangiosarcoma. Todavía no se conoce la forma exacta en que la activación de los macrófagos conduce a la actividad antitumoral en animales y humanos.

Farmacocinética

• Exposición: la mifamurtida se elimina del suero en cuestión de minutos, por lo que la concentración sérica del fármaco total (liposomal y libre) es muy baja. Tras una perfusión de 4 mg en 21 adultos sanos, el AUC medio fue de 17,0 ± 4,86 h·nM y la Cmax de 15,7 ± 3,72 nM.
• Eliminación: la semivida sérica fue de 2,05 ± 0,40 horas en adultos sanos y de 2,04 ± 0,456 horas en 28 pacientes de 6 a 39 años que recibieron 2 mg/m². El aclaramiento y la semivida normalizados por superficie corporal fueron similares en todas las edades. El material de los liposomas marcado radiactivamente tuvo una semivida bifásica, con una fase alfa de unos 15 minutos y una fase terminal de unas 18 horas.
• Distribución: 6 horas después de administrar liposomas marcados radiactivamente que contenían 1 mg de mifamurtida, se encontró radiactividad en el hígado, el bazo, la nasofaringe, el tiroides y, en menor medida, el pulmón. Los liposomas fueron captados por células del sistema reticuloendotelial.
• Metabolismo: no se ha estudiado en humanos.
• Acumulación: ninguna. Las curvas de concentración tras la primera y la última perfusión, separadas por 11 o 12 semanas, fueron casi superponibles.
• Poblaciones especiales: la insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 30 ml/min o más) y la insuficiencia hepática de leve a moderada (Child-Pugh A o B) no tienen un efecto clínicamente importante sobre la farmacocinética, aunque la variabilidad es mayor en la insuficiencia hepática moderada. No hay datos farmacocinéticos en la insuficiencia renal o hepática grave.

• Osteosarcoma: tratamiento del osteosarcoma resecable no metastásico de alto grado en niños, adolescentes y adultos jóvenes tras una resección quirúrgica macroscópicamente completa, utilizado en combinación con quimioterapia postoperatoria combinada. La seguridad y la eficacia se evaluaron en pacientes de 2 a 30 años en el momento del diagnóstico inicial.

• Hipersensibilidad a la mifamurtida o a alguno de los excipientes.
• Uso simultáneo de ciclosporina u otros inhibidores de la calcineurina.
• Uso simultáneo de antiinflamatorios no esteroideos en dosis altas (AINE, inhibidores de la ciclooxigenasa).

La mifamurtida se estudió como agente único en 248 pacientes, la mayoría con cáncer avanzado, en estudios iniciales de fase I y II. Las reacciones más frecuentes son escalofríos, pirexia, fatiga, náuseas, taquicardia y cefalea. Se cree que muchas de las reacciones muy frecuentes están relacionadas con su mecanismo de acción, y la mayoría de los acontecimientos fueron leves o moderados.

Muy frecuentes (≥1/10): anemia, anorexia, cefalea, mareo, taquicardia, hipertensión, hipotensión, disnea, taquipnea, tos, vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, náuseas, hiperhidrosis, mialgia, artralgia, dolor de espalda, dolor en las extremidades, fiebre, escalofríos, fatiga, hipotermia, dolor, malestar, astenia, dolor torácico.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis, celulitis, nasofaringitis, infección del punto de inserción del catéter, infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario, faringitis, infección por Herpes simplex; dolor por cáncer; leucopenia, trombocitopenia, granulocitopenia, neutropenia febril; deshidratación, hipopotasemia, disminución del apetito; confusión, depresión, insomnio, ansiedad; parestesia, hipoestesia, temblor, somnolencia, letargia; visión borrosa; vértigo, tinnitus, pérdida de audición; cianosis, palpitaciones; flebitis, rubefacción, palidez; derrame pleural, disnea exacerbada, tos productiva, hemoptisis, sibilancias, epistaxis, disnea de esfuerzo, congestión sinusal y nasal, dolor faringolaríngeo; dolor abdominal superior e inferior, dispepsia, distensión abdominal; dolor hepático; exantema, prurito, eritema, alopecia, sequedad de la piel; espasmos musculares, dolor de cuello, ingle, huesos, hombro y pared torácica, rigidez musculoesquelética; hematuria, disuria, polaquiuria; dismenorrea; edema periférico, edema, inflamación de las mucosas, eritema y reacción en el lugar de la perfusión, dolor en el lugar del catéter, malestar torácico, sensación de frío; disminución de peso; dolor posterior al procedimiento.

Frecuencia no conocida: derrame pericárdico.

No se enumeran reacciones como poco frecuentes o raras. Entre las reacciones graves descritas en la ficha técnica figuran la dificultad respiratoria (en pacientes con asma), la fiebre neutropénica y la sepsis, las reacciones alérgicas (exantema, dificultad para respirar, hipertensión de grado 4) y, de forma poco frecuente, respuestas inflamatorias pronunciadas como pericarditis y pleuritis.

• Ciclosporina y otros inhibidores de la calcineurina: contraindicados, por su supuesto efecto sobre los macrófagos esplénicos y la función fagocítica mononuclear.
• AINE en dosis altas (inhibidores de la ciclooxigenasa): contraindicados, porque in vitro pueden bloquear el efecto activador de los macrófagos de la mifamurtida liposomal.
• Corticosteroides: debe evitarse su uso crónico o rutinario durante el tratamiento, ya que la mifamurtida actúa estimulando el sistema inmunitario.
• Doxorrubicina y otros medicamentos lipofílicos del mismo régimen de quimioterapia: deben separarse los horarios de administración.
• Quimioterapia: unos estudios limitados, aunque no concluyentes, no encontraron evidencia de que la mifamurtida interfiera con los efectos antitumorales de la quimioterapia ni al revés. En un amplio estudio aleatorizado, la mifamurtida con medicamentos de toxicidad renal conocida (cisplatino, ifosfamida) o hepática conocida (metotrexato en dosis altas, ifosfamida) no agravó esas toxicidades, y no fue necesario ajustar la dosis.
• Citocromo P450: in vitro, la mifamurtida liposomal y no liposomal no inhiben ni inducen la actividad del citocromo P450, por lo que no se esperan interacciones con los sustratos del P450.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento del osteosarcoma. Mepact se administra mediante perfusión intravenosa durante 1 hora y no debe administrarse como inyección en bolo. La reconstitución, el filtrado a través del filtro suministrado en el envase y la dilución antes de la perfusión se describen en la sección 6.6 de la ficha técnica.

Dosis recomendada

• 2 mg/m² de superficie corporal para todos los pacientes, como terapia adyuvante tras la resección quirúrgica.
• Pauta: dos veces por semana, con al menos 3 días de diferencia, durante 12 semanas y después una vez por semana durante otras 24 semanas. Esto supone 48 perfusiones en 36 semanas.
• Se utiliza junto con quimioterapia postoperatoria combinada.

Poblaciones especiales

• Adultos mayores de 30 años: no hay datos suficientes para recomendar su uso. Ningún paciente de los estudios de osteosarcoma tenía 65 años o más, y el ensayo de fase III solo incluyó pacientes de hasta 30 años.
• Insuficiencia renal o hepática: no es necesario ajustar la dosis en la insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 30 ml/min o más) ni en la insuficiencia hepática de leve a moderada (Child-Pugh A o B). Se aconseja precaución en la insuficiencia hepática moderada, porque la variabilidad farmacocinética es mayor y los datos de seguridad son limitados, y en la insuficiencia renal o hepática grave, de la que no hay datos farmacocinéticos. Debe vigilarse la función renal y hepática si se continúa con la mifamurtida tras el final de la quimioterapia, hasta que se complete todo el tratamiento.
• Niños menores de 2 años: no se han establecido la seguridad ni la eficacia y no se dispone de datos.

Dificultad respiratoria

En pacientes con antecedentes de asma u otra enfermedad pulmonar obstructiva crónica debe considerarse el uso preventivo de broncodilatadores. Dos pacientes con asma preexistente desarrollaron dificultad respiratoria de leve a moderada. Si se produce una reacción respiratoria grave, se interrumpe la perfusión y se inicia el tratamiento apropiado.

Neutropenia

Es frecuente observar una neutropenia transitoria, generalmente con la quimioterapia. Los episodios de fiebre neutropénica deben vigilarse y tratarse. La mifamurtida puede administrarse durante la neutropenia, pero debe vigilarse estrechamente la fiebre atribuida a ella. La fiebre o los escalofríos que duren más de 8 horas después de una dosis deben evaluarse por una posible sepsis.

Respuesta inflamatoria

Los signos de una respuesta inflamatoria pronunciada, como pericarditis y pleuritis, fueron poco frecuentes. Debe usarse con precaución en pacientes con enfermedades autoinmunes, inflamatorias u otras enfermedades del colágeno, y vigilarse signos como artritis o sinovitis que sugieran una reacción inflamatoria no controlada.

Trastornos cardiovasculares

Los pacientes con antecedentes de trombosis venosa, vasculitis o trastornos cardiovasculares inestables deben vigilarse estrechamente. Si los síntomas persisten y empeoran, el tratamiento se retrasa o se interrumpe. Se observó hemorragia en animales con dosis muy altas, y no se espera con la dosis recomendada, pero deben controlarse los parámetros de coagulación tras la primera dosis y de nuevo tras varias dosis.

Reacciones alérgicas

Se han producido reacciones alérgicas ocasionales, como exantema, dificultad para respirar e hipertensión de grado 4. Pueden ser difíciles de distinguir de las respuestas inflamatorias exageradas, por lo que se vigila a los pacientes para detectar signos de alergia.

Toxicidad gastrointestinal

Las náuseas, los vómitos y la pérdida de apetito son muy frecuentes. La toxicidad puede agravarse con quimioterapia combinada en dosis altas y se asoció a un mayor uso de nutrición parenteral.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas y los estudios en animales son insuficientes en cuanto a la toxicidad para la reproducción. No se recomienda la mifamurtida durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz.
• Lactancia: se desconoce si la mifamurtida pasa a la leche materna, y no se ha estudiado en animales. La decisión de continuar o suspender la lactancia o el tratamiento debe sopesar el beneficio de la lactancia para el niño frente al beneficio del tratamiento para la mujer.
• Fertilidad: no se han realizado estudios específicos sobre fertilidad.

Sodio

Cada unidad de dosis contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio.

Efectos sobre la capacidad para conducir

Mepact tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El mareo, el vértigo, la fatiga y la visión borrosa son efectos muy frecuentes o frecuentes.

Conservar los viales en nevera a 2–8 °C y no congelarlos. Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. La cadena de frío debe mantenerse ininterrumpida desde el proveedor hasta la farmacia del hospital. Tras la reconstitución, la suspensión es estable durante 6 horas a una temperatura de hasta 25 °C; debe usarse inmediatamente y no debe refrigerarse ni congelarse. Cada envase contiene un vial de vidrio de 50 ml y un filtro estéril de un solo uso.

• Vial sin abrir: 3 años.
• Suspensión reconstituida: se ha demostrado la estabilidad química y física durante 6 horas a una temperatura de hasta 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, se recomienda su uso inmediato; la solución reconstituida, filtrada y diluida no debe conservarse más de 6 horas a 25 °C y no debe refrigerarse ni congelarse.

Solo con receta médica (Rx), prescrita por médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento del osteosarcoma. Mepact se administra mediante perfusión hospitalaria y debe conservarse a 2–8 °C, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, en condiciones de cadena de frío.