Mifamurtide

Mifamurtide (muramyltripeptidefosfatidylethanolamine, MTP-PE) is een geheel synthetisch derivaat van muramyldipeptide (MDP), het kleinste van nature voorkomende immunostimulerende bestanddeel van de celwand van Mycobacterium-soorten. Het heeft vergelijkbare immunostimulerende effecten als natuurlijk MDP. Mepact is een liposomale formulering die is ontworpen om het na intraveneuze infusie naar macrofagen te brengen.

Werkingsmechanisme

• NOD2-activering: MTP-PE is een specifieke ligand van NOD2, een receptor die voornamelijk wordt aangetroffen op monocyten, dendritische cellen en macrofagen, en is een krachtige activator van monocyten en macrofagen. DrugBank beschrijft ook signalering via TLR4 en NF-κB.
• Gerichte afgifte: na infusie worden de liposomen voornamelijk opgenomen door monocyten, macrofagen en andere cellen van het reticulo-endotheliaal systeem, die ze afbreken en MTP-PE in de cel vrijmaken.
• Cytokinen en adhesiemoleculen: geactiveerde humane macrofagen produceren TNF-α, interleukine-1β, IL-6, IL-8 en IL-12, en adhesiemoleculen, waaronder LFA-1 en ICAM-1. Binnen enkele uren na een dosis worden verhoogde bloedspiegels van ontstekingsmarkers waargenomen.
• Antitumorwerking: in vitro doodden behandelde humane monocyten tumorcellen (waaronder melanoom-, ovarium-, colon- en niercarcinoomcellen), maar geen normale cellen. Bij dieren remde het de tumorgroei in modellen van longmetastasen, huid- en leverkanker en fibrosarcoom, en als adjuvante behandeling verbeterde het de ziektevrije overleving bij honden met osteosarcoom en hemangiosarcoom. Hoe activering van macrofagen precies leidt tot antitumorwerking bij dieren en mensen, is nog niet bekend.

Farmacokinetiek

• Blootstelling: mifamurtide wordt binnen enkele minuten uit het serum geklaard, waardoor de serumconcentratie van totaal (liposomaal en vrij) geneesmiddel zeer laag is. Na een infusie van 4 mg bij 21 gezonde volwassenen was de gemiddelde AUC 17,0 ± 4,86 u·nM en de Cmax 15,7 ± 3,72 nM.
• Eliminatie: de halfwaardetijd in het serum was 2,05 ± 0,40 uur bij gezonde volwassenen en 2,04 ± 0,456 uur bij 28 patiënten van 6 tot 39 jaar die 2 mg/m² kregen. De naar lichaamsoppervlak genormaliseerde klaring en halfwaardetijd waren vergelijkbaar in alle leeftijden. Radioactief gelabeld liposomaal materiaal had een bifasische halfwaardetijd, met een alfafase van ongeveer 15 minuten en een terminale fase van ongeveer 18 uur.
• Distributie: 6 uur na toediening van radioactief gelabelde liposomen met 1 mg mifamurtide werd radioactiviteit aangetroffen in de lever, de milt, de neuskeelholte, de schildklier en, in mindere mate, de longen. De liposomen werden opgenomen door cellen van het reticulo-endotheliaal systeem.
• Metabolisme: niet onderzocht bij mensen.
• Stapeling: geen. De concentratiecurven na de eerste en de laatste infusie, 11 of 12 weken na elkaar, waren bijna op elkaar te leggen.
• Speciale populaties: milde tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30 ml/min of hoger) en milde tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh A of B) hebben geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek, hoewel de variabiliteit groter is bij matige leverfunctiestoornis. Er zijn geen farmacokinetische gegevens bij ernstige nier- of leverfunctiestoornis.

• Osteosarcoom: behandeling van hooggradig reseceerbaar niet-gemetastaseerd osteosarcoom bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen na macroscopisch volledige chirurgische resectie, gebruikt in combinatie met postoperatieve combinatiechemotherapie. De veiligheid en werkzaamheid zijn beoordeeld bij patiënten van 2 tot 30 jaar bij de eerste diagnose.

• Overgevoeligheid voor mifamurtide of voor een van de hulpstoffen.
• Gelijktijdig gebruik van ciclosporine of andere calcineurineremmers.
• Gelijktijdig gebruik van hooggedoseerde niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID’s, cyclo-oxygenaseremmers).

Mifamurtide werd als enig middel onderzocht bij 248 patiënten, meestal met gevorderde kanker, in vroege fase I- en II-onderzoeken. De meest voorkomende reacties zijn koude rillingen, pyrexie, vermoeidheid, misselijkheid, tachycardie en hoofdpijn. Veel van de zeer vaak voorkomende reacties worden in verband gebracht met het werkingsmechanisme, en de meeste voorvallen waren licht of matig.

Zeer vaak (≥1/10): anemie, anorexie, hoofdpijn, duizeligheid, tachycardie, hypertensie, hypotensie, dyspneu, tachypneu, hoesten, braken, diarree, constipatie, buikpijn, misselijkheid, hyperhidrose, myalgie, artralgie, rugpijn, pijn in extremiteit, koorts, koude rillingen, vermoeidheid, hypothermie, pijn, malaise, asthenie, pijn op de borst.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis, cellulitis, nasofaryngitis, infectie op de plaats van de katheter, bovenste luchtweginfectie, urineweginfectie, faryngitis, herpes simplex-infectie; kankerpijn; leukopenie, trombocytopenie, granulocytopenie, febriele neutropenie; dehydratatie, hypokaliëmie, verminderde eetlust; verwarde toestand, depressie, slapeloosheid, angstgevoelens; paresthesie, hypo-esthesie, tremor, slaperigheid, lethargie; wazig zien; vertigo, tinnitus, gehoorverlies; cyanose, hartkloppingen; flebitis, flushing, bleekheid; pleura-effusie, verergerde dyspneu, productieve hoest, hemoptyse, piepende ademhaling, epistaxis, inspanningsdyspneu, verstopte bijholten en neusverstopping, faryngolaryngeale pijn; pijn in de boven- en onderbuik, dyspepsie, abdominale distensie; leverpijn; huiduitslag, pruritus, erytheem, alopecie, droge huid; spierkramp, pijn in de nek, lies, botten, schouder en thoraxwand, stijfheid van het skeletspierstelsel; hematurie, dysurie, pollakisurie; dysmenorroe; perifeer oedeem, oedeem, slijmvliesontsteking, erytheem en reactie op de infusieplaats, pijn op de plaats van de katheter, onaangenaam gevoel in de borst, gevoel van kou; gewichtsverlies; postprocedurele pijn.

Niet bekend: pericardiale effusie.

Er worden geen reacties vermeld als soms of zelden voorkomend. Ernstige reacties die in de SmPC worden beschreven zijn onder meer ademnood (bij patiënten met astma), neutropene koorts en sepsis, allergische reacties (huiduitslag, kortademigheid, graad 4 hypertensie) en, soms, uitgesproken ontstekingsreacties zoals pericarditis en pleuritis.

• Ciclosporine en andere calcineurineremmers: gecontra-indiceerd, vanwege hun hypothetische effect op miltmacrofagen en de mononucleaire fagocytaire functie.
• Hooggedoseerde NSAID’s (cyclo-oxygenaseremmers): gecontra-indiceerd, omdat ze in vitro het macrofaagactiverende effect van liposomaal mifamurtide kunnen blokkeren.
• Corticosteroïden: chronisch of standaard gebruik moet tijdens de behandeling worden vermeden, omdat mifamurtide werkt door het afweersysteem te stimuleren.
• Doxorubicine en andere lipofiele geneesmiddelen in hetzelfde chemotherapieschema: de toedieningstijden moeten worden gescheiden.
• Chemotherapie: beperkte onderzoeken, hoewel niet overtuigend, vonden geen bewijs dat mifamurtide de antitumoreffecten van chemotherapie verstoort of andersom. In een groot gerandomiseerd onderzoek verergerde mifamurtide samen met geneesmiddelen met bekende niertoxiciteit (cisplatine, ifosfamide) of levertoxiciteit (hooggedoseerd methotrexaat, ifosfamide) die toxiciteit niet, en was geen dosisaanpassing nodig.
• Cytochroom P450: in vitro remmen liposomaal en niet-liposomaal mifamurtide de activiteit van cytochroom P450 niet en induceren ze die ook niet, dus interacties met P450-substraten worden niet verwacht.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door specialisten met ervaring in de diagnose en behandeling van osteosarcoom. Mepact wordt toegediend als intraveneuze infusie gedurende 1 uur en mag niet als bolusinjectie worden toegediend. Reconstitutie, filtratie door het filter dat in de doos zit en verdunning vóór de infusie worden beschreven in rubriek 6.6 van de SmPC.

Aanbevolen dosis

• 2 mg/m² lichaamsoppervlak voor alle patiënten, als adjuvante behandeling na chirurgische resectie.
• Schema: tweemaal per week, met een interval van ten minste 3 dagen, gedurende 12 weken, daarna eenmaal per week gedurende nog eens 24 weken. Dat komt neer op 48 infusies in 36 weken.
• Het wordt gebruikt samen met postoperatieve combinatiechemotherapie.

Speciale populaties

• Volwassenen boven 30 jaar: er zijn niet genoeg gegevens om het gebruik aan te bevelen. Geen enkele patiënt in de onderzoeken naar osteosarcoom was 65 jaar of ouder, en het fase III-onderzoek omvatte alleen patiënten tot 30 jaar.
• Nier- of leverfunctiestoornis: geen dosisaanpassing bij milde tot matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30 ml/min of hoger) of milde tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh A of B). Voorzichtigheid wordt aanbevolen bij matige leverfunctiestoornis, omdat de farmacokinetische variabiliteit groter is en de veiligheidsgegevens beperkt zijn, en bij ernstige nier- of leverfunctiestoornis, waarvoor geen farmacokinetische gegevens beschikbaar zijn. De nier- en leverfunctie moeten worden gecontroleerd als mifamurtide na het einde van de chemotherapie wordt voortgezet, totdat de gehele behandeling is afgerond.
• Kinderen jonger dan 2 jaar: de veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld en er zijn geen gegevens beschikbaar.

Ademnood

Bij patiënten met een voorgeschiedenis van astma of een andere chronische obstructieve longziekte moet worden overwogen preventief bronchodilatatoren te geven. Twee patiënten met bestaand astma ontwikkelden lichte tot matige ademnood. Als een ernstige respiratoire reactie optreedt, wordt de infusie gestaakt en wordt passende behandeling gestart.

Neutropenie

Voorbijgaande neutropenie wordt vaak gezien, meestal samen met chemotherapie. Episoden van neutropene koorts moeten worden gecontroleerd en behandeld. Mifamurtide mag worden gegeven tijdens neutropenie, maar koorts die eraan wordt toegeschreven moet nauwlettend worden gevolgd. Koorts of koude rillingen die langer dan 8 uur na een dosis aanhouden, moeten worden beoordeeld op mogelijke sepsis.

Inflammatoire respons

Tekenen van een uitgesproken inflammatoire respons, waaronder pericarditis en pleuritis, kwamen soms voor. Wees voorzichtig bij patiënten met een auto-immuunziekte, een inflammatoire aandoening of een andere collageenziekte, en let op tekenen zoals artritis of synovitis die wijzen op een niet onder controle gebrachte ontstekingsreactie.

Cardiovasculaire aandoeningen

Patiënten met een voorgeschiedenis van veneuze trombose, vasculitis of instabiele cardiovasculaire aandoeningen moeten nauwlettend worden gecontroleerd. Als de verschijnselen aanhouden en verergeren, wordt de behandeling uitgesteld of gestaakt. Bij dieren werd bij zeer hoge doses hemorragie waargenomen. Deze wordt bij de aanbevolen dosis niet verwacht, maar de stollingsparameters moeten worden gecontroleerd na de eerste dosis en nogmaals na meerdere doses.

Allergische reacties

Er zijn incidenteel allergische reacties opgetreden, waaronder huiduitslag, kortademigheid en graad 4 hypertensie. Ze kunnen moeilijk te onderscheiden zijn van versterkte inflammatoire reacties, daarom worden patiënten gecontroleerd op tekenen van allergie.

Gastro-intestinale toxiciteit

Misselijkheid, braken en verlies van eetlust komen zeer vaak voor. De toxiciteit kan erger zijn bij hooggedoseerde combinatiechemotherapie en werd in verband gebracht met een verhoogd gebruik van parenterale voeding.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen en dieronderzoek is onvoldoende wat betreft reproductietoxiciteit. Mifamurtide wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of mifamurtide in de moedermelk wordt uitgescheiden, en dit is niet onderzocht bij dieren. Bij de beslissing om borstvoeding of therapie voort te zetten of te staken moeten het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van de therapie voor de vrouw tegen elkaar worden afgewogen.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen specifieke vruchtbaarheidsonderzoeken uitgevoerd.

Natrium

Elke doseringseenheid bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium.

Invloed op de rijvaardigheid

Mepact heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid, vertigo, vermoeidheid en wazig zien zijn zeer vaak of vaak voorkomende effecten.

Bewaar de injectieflacons in de koelkast bij 2–8 °C en niet in de vriezer. Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. De koudeketen moet ononderbroken blijven van leverancier tot ziekenhuisapotheek. Na reconstitutie is de suspensie 6 uur stabiel bij maximaal 25 °C; gebruik haar onmiddellijk en bewaar haar niet in de koelkast of de vriezer. Elke doos bevat één glazen injectieflacon van 50 ml en één steriel filter voor eenmalig gebruik.

• Ongeopende injectieflacon: 3 jaar.
• Gereconstitueerde suspensie: chemische en fysische stabiliteit is aangetoond gedurende 6 uur bij maximaal 25 °C. Vanuit microbiologisch oogpunt wordt onmiddellijk gebruik aanbevolen; de gereconstitueerde, gefilterde en verdunde oplossing mag niet langer dan 6 uur bij 25 °C worden bewaard en mag niet in de koelkast of de vriezer worden bewaard.

Uitsluitend op recept (Rx), op voorschrift van specialisten met ervaring in de diagnose en behandeling van osteosarcoom. Mepact wordt toegediend als ziekenhuisinfusie en moet worden bewaard bij 2–8 °C, daarom wordt het onder koudeketenomstandigheden geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient.