Мифамуртид

Мифамуртид (мурамилтрипептид фосфатидилэтаноламин, MTP-PE) — полностью синтетическое производное мурамилдипептида (MDP), самого маленького природного иммуностимулирующего компонента клеточных стенок видов Mycobacterium. Он оказывает иммуностимулирующее действие, сходное с действием природного MDP. Mepact — липосомальная лекарственная форма, предназначенная для доставки мифамуртида к макрофагам после внутривенной инфузии.

Механизм действия

• Активация NOD2: MTP-PE — специфический лиганд NOD2, рецептора, который находится главным образом на моноцитах, дендритных клетках и макрофагах, и мощный активатор моноцитов и макрофагов. DrugBank также описывает передачу сигнала через TLR4 и NF-κB.
• Нацеливание: после инфузии липосомы захватываются главным образом моноцитами, макрофагами и другими клетками ретикулоэндотелиальной системы, которые расщепляют их и высвобождают MTP-PE внутри клетки.
• Цитокины и молекулы адгезии: активированные макрофаги человека вырабатывают TNF-α, интерлейкин-1β, IL-6, IL-8 и IL-12, а также молекулы адгезии, включая LFA-1 и ICAM-1. В течение нескольких часов после введения дозы отмечается повышение уровня воспалительных маркеров в крови.
• Противоопухолевая активность: in vitro обработанные моноциты человека убивали опухолевые клетки (включая клетки меланомы, карциномы яичника, толстой кишки и почки), но не нормальные клетки. У животных он подавлял рост опухоли в моделях метастазов в лёгкие, рака кожи и печени и фибросаркомы, а в качестве адъювантной терапии улучшал безрецидивную выживаемость у собак с остеосаркомой и гемангиосаркомой. Точный механизм, посредством которого активация макрофагов приводит к противоопухолевой активности у животных и человека, пока неизвестен.

Фармакокинетика

• Экспозиция: мифамуртид выводится из сыворотки в течение нескольких минут, поэтому концентрация общего (липосомального и свободного) препарата в сыворотке очень низкая. После инфузии 4 мг у 21 здорового взрослого средняя AUC составила 17,0 ± 4,86 ч·нМ, а Cmax — 15,7 ± 3,72 нМ.
• Выведение: период полувыведения из сыворотки составил 2,05 ± 0,40 часа у здоровых взрослых и 2,04 ± 0,456 часа у 28 пациентов в возрасте от 6 до 39 лет, получавших 2 мг/м². Клиренс и период полувыведения, нормализованные на площадь поверхности тела, были сходными во всех возрастных группах. Радиоактивно меченный липосомальный материал имел двухфазный период полувыведения: альфа-фаза около 15 минут и терминальная фаза около 18 часов.
• Распределение: через 6 часов после введения радиоактивно меченных липосом, содержащих 1 мг мифамуртида, радиоактивность обнаруживали в печени, селезёнке, носоглотке, щитовидной железе и, в меньшей степени, в лёгких. Липосомы захватывались клетками ретикулоэндотелиальной системы.
• Метаболизм: у человека не изучался.
• Кумуляция: отсутствует. Кривые концентрации после первой и последней инфузий с интервалом 11 или 12 недель почти полностью совпадали.
• Особые группы пациентов: почечная недостаточность лёгкой и средней степени (клиренс креатинина 30 мл/мин или более) и печёночная недостаточность лёгкой и средней степени (класс A или B по шкале Чайлд-Пью) не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику, хотя вариабельность выше при печёночной недостаточности средней степени. Фармакокинетических данных при тяжёлой почечной или печёночной недостаточности нет.

• Остеосаркома: лечение резектабельной неметастатической остеосаркомы высокой степени злокачественности у детей, подростков и молодых взрослых после макроскопически полной хирургической резекции; применяется в сочетании с послеоперационной полихимиотерапией. Безопасность и эффективность оценивали у пациентов в возрасте от 2 до 30 лет на момент первоначального диагноза.

• Гиперчувствительность к мифамуртиду или к любому из вспомогательных веществ.
• Одновременное применение циклоспорина или других ингибиторов кальциневрина.
• Одновременное применение высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП, ингибиторов циклооксигеназы).

Мифамуртид изучали в монотерапии у 248 пациентов, в основном с распространённым раком, в ранних исследованиях фазы I и II. Наиболее частые реакции — озноб, лихорадка, утомляемость, тошнота, тахикардия и головная боль. Считается, что многие из очень частых реакций связаны с механизмом его действия; большинство событий были лёгкой или умеренной степени тяжести.

Очень частые (≥1/10): анемия, анорексия, головная боль, головокружение, тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, одышка, тахипноэ, кашель, рвота, диарея, запор, боль в животе, тошнота, гипергидроз, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в конечностях, лихорадка, озноб, утомляемость, гипотермия, боль, недомогание, астения, боль в грудной клетке.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис, целлюлит, назофарингит, инфекция в месте установки катетера, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, фарингит, инфекция, вызванная вирусом простого герпеса; онкологическая боль; лейкопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения, фебрильная нейтропения; обезвоживание, гипокалиемия, снижение аппетита; спутанность сознания, депрессия, бессонница, тревога; парестезия, гипестезия, тремор, сонливость, летаргия; нечёткое зрение; вертиго, шум в ушах, потеря слуха; цианоз, сердцебиение; флебит, приливы, бледность; плевральный выпот, усиление одышки, кашель с мокротой, кровохарканье, свистящие хрипы, носовое кровотечение, одышка при физической нагрузке, заложенность пазух и носа, боль в глотке и гортани; боль в верхней и нижней части живота, диспепсия, вздутие живота; боль в области печени; сыпь, зуд, эритема, алопеция, сухость кожи; мышечные спазмы, боль в шее, паху, костях, плече и грудной стенке, скелетно-мышечная скованность; гематурия, дизурия, поллакиурия; дисменорея; периферические отёки, отёки, воспаление слизистых оболочек, эритема и реакция в месте инфузии, боль в месте установки катетера, дискомфорт в грудной клетке, ощущение холода; снижение массы тела; боль после процедуры.

Частота неизвестна: перикардиальный выпот.

Ни одна реакция не указана как нечастая или редкая. К серьёзным реакциям, описанным в SmPC, относятся респираторный дистресс (у пациентов с астмой), нейтропеническая лихорадка и сепсис, аллергические реакции (сыпь, одышка, артериальная гипертензия 4-й степени) и, нечасто, выраженные воспалительные ответы, такие как перикардит и плеврит.

• Циклоспорин и другие ингибиторы кальциневрина: противопоказаны из-за их предполагаемого влияния на макрофаги селезёнки и функцию мононуклеарных фагоцитов.
• Высокие дозы НПВП (ингибиторы циклооксигеназы): противопоказаны, поскольку in vitro они могут блокировать макрофаг-активирующее действие липосомального мифамуртида.
• Кортикостероиды: во время лечения следует избегать их длительного или рутинного применения, поскольку мифамуртид действует путём стимуляции иммунной системы.
• Доксорубицин и другие липофильные препараты в той же схеме химиотерапии: время их введения следует разделять.
• Химиотерапия: ограниченные исследования, хотя и неубедительные, не обнаружили данных о том, что мифамуртид мешает противоопухолевому действию химиотерапии, и наоборот. В крупном рандомизированном исследовании мифамуртид в сочетании с препаратами с известной нефротоксичностью (цисплатин, ифосфамид) или гепатотоксичностью (высокие дозы метотрексата, ифосфамид) не усиливал эти токсические эффекты, и коррекции дозы не потребовалось.
• Цитохром P450: in vitro липосомальный и нелипосомальный мифамуртид не ингибируют и не индуцируют активность цитохрома P450, поэтому взаимодействия с субстратами P450 не ожидаются.

Лечение должны начинать и контролировать врачи-специалисты с опытом диагностики и лечения остеосаркомы. Mepact вводят внутривенной инфузией в течение 1 часа; его нельзя вводить болюсной инъекцией. Восстановление, фильтрация через фильтр, входящий в комплект упаковки, и разведение перед инфузией описаны в разделе 6.6 SmPC.

Рекомендуемая доза

• 2 мг/м² площади поверхности тела для всех пациентов в качестве адъювантной терапии после хирургической резекции.
• Схема: дважды в неделю с интервалом не менее 3 дней в течение 12 недель, затем один раз в неделю в течение ещё 24 недель. Всего получается 48 инфузий за 36 недель.
• Применяется вместе с послеоперационной полихимиотерапией.

Особые группы пациентов

• Взрослые старше 30 лет: данных недостаточно, чтобы рекомендовать применение. В исследованиях при остеосаркоме не было ни одного пациента в возрасте 65 лет и старше, а в исследование фазы III включали только пациентов до 30 лет.
• Почечная или печёночная недостаточность: коррекция дозы не требуется при почечной недостаточности лёгкой или средней степени (клиренс креатинина 30 мл/мин или более) и при печёночной недостаточности лёгкой или средней степени (класс A или B по шкале Чайлд-Пью). Рекомендуется осторожность при печёночной недостаточности средней степени, так как фармакокинетическая вариабельность выше, а данные по безопасности ограничены, а также при тяжёлой почечной или печёночной недостаточности, при которой фармакокинетических данных нет. Если лечение мифамуртидом продолжается после окончания химиотерапии, следует контролировать функцию почек и печени до завершения всей терапии.
• Дети младше 2 лет: безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют.

Респираторный дистресс

У пациентов с астмой или другим хроническим обструктивным заболеванием лёгких в анамнезе следует рассмотреть профилактическое применение бронхолитиков. У двух пациентов с имевшейся ранее астмой развился респираторный дистресс лёгкой или умеренной степени. При тяжёлой респираторной реакции инфузию прекращают и начинают соответствующее лечение.

Нейтропения

Транзиторная нейтропения наблюдается часто, как правило, на фоне химиотерапии. Эпизоды нейтропенической лихорадки необходимо контролировать и лечить. Мифамуртид можно вводить во время нейтропении, но лихорадку, связываемую с ним, следует внимательно наблюдать. Лихорадку или озноб, сохраняющиеся более 8 часов после введения дозы, необходимо обследовать на возможный сепсис.

Воспалительный ответ

Признаки выраженного воспалительного ответа, включая перикардит и плеврит, наблюдались нечасто. Следует соблюдать осторожность у пациентов с аутоиммунными, воспалительными заболеваниями или другими коллагенозами и следить за такими признаками, как артрит или синовит, которые указывают на неконтролируемую воспалительную реакцию.

Сердечно-сосудистые нарушения

За пациентами с тромбозом вен, васкулитом или нестабильными сердечно-сосудистыми нарушениями в анамнезе необходимо тщательно наблюдать. Если симптомы сохраняются и усиливаются, лечение откладывают или прекращают. У животных при очень высоких дозах наблюдались кровотечения; при рекомендуемой дозе их не ожидают, однако показатели свёртывания крови следует проверить после первой дозы и ещё раз после нескольких доз.

Аллергические реакции

Отмечались единичные аллергические реакции, включая сыпь, одышку и артериальную гипертензию 4-й степени. Их бывает трудно отличить от чрезмерных воспалительных ответов, поэтому за пациентами наблюдают на предмет признаков аллергии.

Желудочно-кишечная токсичность

Тошнота, рвота и потеря аппетита возникают очень часто. Токсичность может быть выше при высокодозной полихимиотерапии и была связана с более частым применением парентерального питания.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет, а исследований на животных недостаточно для оценки репродуктивной токсичности. Мифамуртид не рекомендуется при беременности и женщинам, способным к деторождению, не использующим эффективную контрацепцию.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли мифамуртид в грудное молоко человека; на животных это не изучалось. При решении о продолжении или прекращении грудного вскармливания либо терапии следует сопоставить пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.
• Фертильность: специальных исследований фертильности не проводилось.

Натрий

Каждая единица дозы содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Mepact оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Головокружение, вертиго, утомляемость и нечёткое зрение относятся к очень частым или частым эффектам.

Флаконы следует хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C и не замораживать. Флакон следует хранить во внешней картонной упаковке для защиты от света. Холодовая цепь должна оставаться непрерывной от поставщика до больничной аптеки. После восстановления суспензия стабильна в течение 6 часов при температуре до 25 °C; её используют немедленно, не хранят в холодильнике и не замораживают. В каждой картонной пачке находятся один стеклянный флакон объёмом 50 мл и один стерильный фильтр одноразового применения.

• Невскрытый флакон: 3 года.
• Восстановленная суспензия: химическая и физическая стабильность показана в течение 6 часов при температуре до 25 °C. С микробиологической точки зрения рекомендуется немедленное использование; восстановленный, отфильтрованный и разведённый раствор нельзя хранить дольше 6 часов при 25 °C, его нельзя хранить в холодильнике и замораживать.

Только по рецепту (Rx), по назначению врачей-специалистов с опытом диагностики и лечения остеосаркомы. Mepact вводится в виде инфузии в больнице и должен храниться при температуре 2–8 °C, поэтому поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с соблюдением холодовой цепи.