Midostaurina

A midostaurina inibe múltiplas tirosina cinases de recetor, incluindo FLT3 e KIT. Atua através do fármaco original e de dois metabolitos ativos, CGP62221 e CGP52421. A sinalização aberrante e constantemente ativa das cinases impulsiona tanto a LMA com mutações de FLT3 como a mastocitose sistémica.

Mecanismo de ação

• Inibição de FLT3: a midostaurina bloqueia a sinalização do recetor FLT3 e induz paragem do ciclo celular e apoptose nas células leucémicas que expressam recetores FLT3 mutados (ITD ou TKD) ou que sobre-expressam FLT3 de tipo selvagem.
• Inibição de KIT: os dados in vitro indicam que inibe o recetor KIT mutado D816V às exposições atingidas nos doentes, e o KIT de tipo selvagem numa medida muito menor. Interfere com a sinalização aberrante de KIT D816V e inibe a proliferação, a sobrevivência e a libertação de histamina dos mastócitos.
• Outras cinases: inibe também PDGFR, VEGFR2 e membros da família da proteína cinase C ao ligar-se ao seu domínio catalítico, o que bloqueia a sinalização dos fatores de crescimento e detém o crescimento.
• Associação com quimioterapia: com citarabina, doxorrubicina, idarrubicina e daunorrubicina produziu inibição sinérgica do crescimento em linhas celulares de LMA com FLT3-ITD.
• Metabolitos ativos: em células com FLT3-ITD, o CGP62221 foi aproximadamente tão potente como a midostaurina, enquanto o CGP52421 foi cerca de 10 vezes menos potente.

Farmacocinética

• Absorção: rápida, com o pico da radioatividade total às 1–3 horas; a biodisponibilidade absoluta não é conhecida. A absorção é menos do que proporcional à dose acima de 50 mg duas vezes por dia. Uma refeição padrão aumentou a AUC da midostaurina em cerca de 22% e diminuiu a Cmax em 20%; uma refeição rica em gordura aumentou a AUC em cerca de 59%, diminuiu a Cmax em 27% e atrasou o pico. As cápsulas são, por isso, tomadas com alimentos.
• Dependência do tempo: com administração repetida, as concentrações de midostaurina e de CGP62221 aumentam na primeira semana e depois diminuem até ao estado estacionário no dia 28. As concentrações de CGP52421 diminuem muito menos.
• Distribuição: volume de distribuição de cerca de 95,2 l. A midostaurina e os seus metabolitos distribuem-se principalmente no plasma e não nos glóbulos vermelhos e ligam-se às proteínas em mais de 99,8% in vitro, principalmente à glicoproteína ácida alfa-1.
• Metabolismo: extenso e hepático, principalmente através do CYP3A4, para os metabolitos ativos CGP62221 e CGP52421.
• Eliminação: semividas de cerca de 21 horas (midostaurina), 32 horas (CGP62221) e 482 horas (CGP52421). Cerca de 95% da dose recuperada é excretada nas fezes (91% como metabolitos, 4% inalterada) e 5% na urina.
• Populações especiais: a exposição à midostaurina e ao CGP62221 é substancialmente menor no compromisso hepático grave do que com função hepática normal; o compromisso renal ligeiro ou moderado não necessita de ajuste da dose.

• LMA recentemente diagnosticada com mutação de FLT3: em adultos, em associação com quimioterapia padrão de indução com daunorrubicina e citarabina e de consolidação com citarabina em dose elevada e, nos doentes com resposta completa, seguida de terapêutica de manutenção com Rydapt em monoterapia. Uma mutação de FLT3 (duplicação interna em tandem ou domínio da tirosina cinase) tem de ser confirmada com um teste validado antes do tratamento.
• Mastocitose sistémica agressiva (MSA), mastocitose sistémica com neoplasia hematológica associada (MS-NHA) e leucemia de mastócitos (LM): em monoterapia em adultos.

• Hipersensibilidade à midostaurina ou a qualquer um dos excipientes.
• Utilização concomitante de indutores fortes do CYP3A4, por exemplo rifampicina, hipericão (Hypericum perforatum), carbamazepina, enzalutamida e fenitoína.

Na LMA, as reações adversas mais frequentes foram neutropenia febril (83,4%), náuseas (83,4%), dermatite esfoliativa (61,6%), vómitos (60,7%), cefaleia (45,9%), petéquias (35,8%) e pirexia (34,5%). Na MSA, MS-NHA e LM foram náuseas (82%), vómitos (68%), diarreia (51%), edema periférico (35%) e fadiga (31%). As categorias de frequência diferem entre as duas indicações e são indicadas separadamente abaixo (os dados da LMA referem-se ao Rydapt com quimioterapia).

Muito frequentes (≥1/10): na LMA infeção relacionada com dispositivo, neutropenia febril, petéquias, linfopenia, hipersensibilidade, insónia, cefaleia, hipotensão, epistaxe, dor laríngea, doença pulmonar intersticial ou pneumonite, dispneia, náuseas, vómitos, estomatite, dor abdominal superior, hemorroidas, dermatite esfoliativa, hiperidrose, dor nas costas, artralgia, pirexia; resultados laboratoriais de hemoglobina diminuída, contagem de neutrófilos diminuída, ALT e AST aumentadas, hipocaliemia, hiperglicemia, hipernatremia, prolongamento do intervalo QT e tempo de tromboplastina parcial ativada prolongado. Na MSA, MS-NHA e LM infeção do trato urinário, infeção do trato respiratório superior, cefaleia, tonturas, dispneia, tosse, derrame pleural, epistaxe, náuseas, vómitos, diarreia, obstipação, edema periférico, fadiga, pirexia; resultados laboratoriais de hiperglicemia sem jejum, contagens de linfócitos e neutrófilos diminuídas, bilirrubina total, lipase, AST, ALT e amilase aumentadas, e prolongamento do intervalo QT.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): na LMA infeção do trato respiratório superior, hiperuricemia, síncope, tremor, edema palpebral, taquicardia sinusal, hipertensão, derrame pericárdico, derrame pleural, nasofaringite, síndrome de dificuldade respiratória aguda, desconforto anorretal e abdominal, pele seca, queratite, dor óssea, dor numa extremidade, dor no pescoço, trombose relacionada com o cateter, hipercalcemia, aumento de peso. Na MSA, MS-NHA e LM pneumonia, sépsis, bronquite, herpes oral, cistite, sinusite, erisipela, herpes zoster, neutropenia febril, hipersensibilidade, perturbação da atenção, tremor, vertigens, hipotensão, hematoma, dor orofaríngea, doença pulmonar intersticial ou pneumonite, dispepsia, hemorragia gastrointestinal, astenia, arrepios, edema, aumento de peso, contusão, queda.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): sépsis neutropénica (LMA); choque anafilático (MSA, MS-NHA e LM).

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): nenhum indicado.

Desconhecido: dermatose neutrofílica febril aguda (LMA, identificada após a comercialização).

As reações graves a vigiar são a neutropenia febril (a reação grave mais frequente na LMA, 16%), as infeções, incluindo sépsis e pneumonia, a doença pulmonar intersticial ou pneumonite (algumas fatais), a disfunção cardíaca, incluindo insuficiência cardíaca (algumas fatais), e o prolongamento do intervalo QT. Na MSA, MS-NHA e LM, as náuseas, os vómitos e a diarreia levaram a ajuste ou interrupção da dose em 26% e à suspensão do tratamento em 4,2% dos doentes, sobretudo nos primeiros 6 meses e controlados com medicamentos de suporte. As reações levaram à suspensão em 3,1% dos doentes com LMA e em 9,2% dos doentes com MSA, MS-NHA ou LM.

A midostaurina é extensamente metabolizada pelo CYP3A4, pelo que os medicamentos que induzem ou inibem esta enzima alteram os seus níveis.

• Indutores fortes do CYP3A4 (contraindicados): carbamazepina, rifampicina, enzalutamida, fenitoína e hipericão. A rifampicina 600 mg por dia diminuiu a Cmax da midostaurina em 73% e a AUC em 96% após uma dose única de 50 mg; o CGP62221 comportou-se de forma semelhante e a AUC do CGP52421 diminuiu 60%.
• Inibidores fortes do CYP3A4: podem aumentar os níveis de midostaurina. O cetoconazol no estado estacionário aumentou 10 vezes a AUC de uma dose única de 50 mg e 1,8 vezes a Cmax (a AUC do CGP62221 aumentou 3,5 vezes, enquanto os níveis máximos de ambos os metabolitos ativos se reduziram para metade). O itraconazol no estado estacionário aumentou 2,09 vezes os níveis mínimos de midostaurina e 1,3 vezes os níveis mínimos de CGP52421.
• Substratos do CYP2B6: a midostaurina é um indutor ligeiro do CYP2B6; a exposição ao bupropiom diminuiu cerca de 48% e o seu pico 55%. Os substratos do CYP2B6 com margem terapêutica estreita, como o bupropiom ou o efavirenz, devem ser utilizados com precaução e podem necessitar de ajuste da dose.
• Substratos do CYP1A2 e do CYP2E1: in vitro, a midostaurina inibe o CYP1A2 e o CYP2E1 e induz o CYP1A2. Precaução com substratos de margem terapêutica estreita, como a tizanidina (CYP1A2) e a clorzoxazona (CYP2E1).
• Substratos da BCRP: a AUC da rosuvastatina aumentou 37% e o seu pico aproximadamente duplicou, um efeito inibidor ligeiro. Precaução com substratos da BCRP de margem terapêutica estreita, como a rosuvastatina ou a atorvastatina.
• Contracetivos hormonais: sem interação clinicamente significativa com etinilestradiol e levonorgestrel, pelo que não se espera que a fiabilidade contracetiva seja afetada.
• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: considerar a avaliação do intervalo QT por ECG se o Rydapt for tomado com medicamentos que o possam prolongar.
• Alimentos e toranja: as cápsulas são tomadas com alimentos. A DrugBank aconselha precaução com produtos de toranja, que inibem o CYP3A4.

O tratamento deve ser iniciado por um médico com experiência em terapêutica antineoplásica. As cápsulas são tomadas por via oral duas vezes por dia, com intervalos de cerca de 12 horas, com alimentos, engolidas inteiras com um copo de água e sem serem abertas, esmagadas ou mastigadas. Os antieméticos profiláticos são administrados de acordo com a prática local e a tolerância do doente.

Leucemia mieloide aguda

• Dose: 50 mg duas vezes por dia nos dias 8–21 de cada ciclo de quimioterapia de indução e de consolidação. Os doentes com resposta completa tomam-na depois todos os dias como manutenção em monoterapia até à recidiva, durante um máximo de 12 ciclos de 28 dias. Nos doentes submetidos a transplante de células estaminais hematopoéticas, é suspensa 48 horas antes do regime de condicionamento.
• Infiltrados pulmonares de grau 3 ou 4: interromper durante o resto do ciclo e retomar com a mesma dose quando se resolverem para grau 1 ou inferior.
• Outra toxicidade não hematológica de grau 3 ou 4: interromper até grau 2 no máximo (se pelo menos possivelmente relacionada) e depois retomar.
• QTc acima de 470 ms e até 500 ms: reduzir para 50 mg uma vez por dia durante o resto do ciclo; voltar à dose inicial no ciclo seguinte se o QTc for de 470 ms ou inferior no início, caso contrário manter 50 mg uma vez por dia.
• QTc acima de 500 ms: suspender durante o resto do ciclo. Se o QTc melhorar para 470 ms ou menos antes do ciclo seguinte, retomar a dose inicial; se não, suspender esse ciclo, e tantos ciclos quantos forem necessários.
• Apenas manutenção: na neutropenia de grau 4 (CAN abaixo de 0,5 × 10⁹/l), interromper até a CAN ser de 1,0 × 10⁹/l ou superior e depois retomar 50 mg duas vezes por dia; suspender definitivamente se a CAN permanecer abaixo de 1,0 × 10⁹/l durante mais de 2 semanas e se suspeitar de relação com o Rydapt. Uma toxicidade persistente de grau 1 ou 2 que o doente considere inaceitável pode justificar uma interrupção até 28 dias.

Mastocitose sistémica agressiva, MS-NHA e leucemia de mastócitos

• Dose: 100 mg duas vezes por dia no início, mantidos enquanto houver benefício clínico ou até toxicidade inaceitável.
• Neutrófilos: com CAN abaixo de 1,0 × 10⁹/l atribuída ao Rydapt (abaixo de 0,5 × 10⁹/l em doentes com CAN inicial de 0,5–1,5 × 10⁹/l), interromper até a CAN ser de 1,0 × 10⁹/l ou superior, depois retomar com 50 mg duas vezes por dia e, se tolerado, aumentar para 100 mg duas vezes por dia. Suspender definitivamente se a CAN baixa persistir durante mais de 21 dias.
• Plaquetas: com plaquetas abaixo de 50 × 10⁹/l atribuídas ao Rydapt (abaixo de 25 × 10⁹/l se o valor inicial era de 25–75 × 10⁹/l), interromper até 50 × 10⁹/l ou mais, depois retomar com 50 mg duas vezes por dia e aumentar se tolerado. Suspender definitivamente se as contagens baixas persistirem durante mais de 21 dias.
• Hemoglobina: com hemoglobina abaixo de 8 g/dl atribuída ao Rydapt (ou anemia com risco de vida se o valor inicial era de 8–10 g/dl), interromper até 8 g/dl ou mais, depois retomar com 50 mg duas vezes por dia e aumentar se tolerado. Suspender definitivamente se persistir durante mais de 21 dias.
• Náuseas ou vómitos de grau 3 ou 4 apesar de antieméticos otimizados: interromper durante 3 dias (6 doses), depois retomar com 50 mg duas vezes por dia e aumentar gradualmente se tolerado.
• Outra toxicidade não hematológica de grau 3 ou 4: interromper até grau 2 ou inferior, retomar com 50 mg duas vezes por dia e aumentar se tolerado. Suspender definitivamente se não se resolver em 21 dias ou se a toxicidade grave regressar com a dose reduzida.

Populações especiais

• Idosos (65 anos e mais): sem ajuste da dose. A partir dos 60 anos, utilizar apenas em doentes elegíveis para quimioterapia de indução intensiva, com estado de desempenho adequado e sem comorbilidades significativas.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado. A experiência no compromisso grave é limitada e não existem dados na doença renal terminal.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro ou moderado (Child-Pugh A ou B). A exposição é substancialmente menor no compromisso grave, mas os dados de eficácia são demasiado limitados para sugerir uma alteração da dose.
• Leucemia promielocítica aguda: não estudada; a utilização não é recomendada.
• Crianças: não utilizar com os regimes de quimioterapia pediátrica intensiva da LMA que contenham antraciclinas, fludarabina e citarabina, devido a neutropenia e trombocitopenia graves prolongadas.

Dose esquecida ou vomitada

Se uma dose for esquecida, tomar a dose seguinte à hora programada. Se ocorrerem vómitos, não tomar uma dose adicional; tomar a dose seguinte programada.

Neutropenia e infeções

A neutropenia ocorre com o Rydapt isolado e com a quimioterapia. As contagens de glóbulos brancos devem ser verificadas regularmente, especialmente no início. O tratamento é interrompido em caso de neutropenia grave inexplicada e suspenso em caso de neutropenia grave recorrente ou prolongada com suspeita de relação com o Rydapt. Qualquer infeção ativa grave deve ser controlada antes de iniciar a monoterapia. Os doentes são monitorizados quanto a sinais de infeção, incluindo infeção relacionada com dispositivo, e tratados prontamente, suspendendo-se o Rydapt se necessário.

Disfunção cardíaca e prolongamento do intervalo QTc

Os doentes com insuficiência cardíaca congestiva sintomática foram excluídos dos estudos. Nos estudos da MSA, MS-NHA e LM ocorreram insuficiência cardíaca (algumas fatais) e diminuições transitórias da fração de ejeção do ventrículo esquerdo; no estudo da LMA a insuficiência cardíaca não foi mais frequente com o Rydapt. Nos doentes em risco, utilizar com precaução e avaliar a fração de ejeção quando clinicamente indicado, no início e durante o tratamento. O prolongamento do QTc foi observado com maior frequência com o Rydapt, sem que se tenha encontrado um mecanismo; ter cuidado nos doentes em risco, por exemplo devido a outros medicamentos ou a alterações eletrolíticas.

Toxicidade pulmonar

Ocorreram doença pulmonar intersticial e pneumonite, algumas fatais, com o Rydapt isolado ou com quimioterapia. Os doentes são monitorizados quanto a sintomas pulmonares e o Rydapt é suspenso quando surgem sintomas de grau 3 ou superior sem causa infecciosa.

Teste de gravidez, contraceção, amamentação e fertilidade

• Teste de gravidez e contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez nos 7 dias anteriores ao início e utilizar contraceção eficaz (métodos com taxas de gravidez inferiores a 1%) durante o tratamento e durante pelo menos 4 meses após a suspensão.
• Gravidez: a midostaurina pode causar danos fetais. Os estudos em animais mostraram fetotoxicidade e não existem estudos adequados em mulheres grávidas. Não é recomendada durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.
• Amamentação: desconhece-se se a midostaurina passa para o leite humano, mas passa no rato. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante pelo menos 4 meses depois.
• Fertilidade: sem dados em seres humanos; os estudos em animais mostraram fertilidade diminuída.

Excipientes com efeito conhecido

Cada cápsula contém cerca de 83 mg de etanol anidro e 415 mg de hidroxiestearato de macrogolglicerol; ver a secção 4.4 do RCM para as recomendações que os acompanham.

Efeito sobre a condução

O Rydapt tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificados tonturas e vertigens, que devem ser tidos em conta.

O Rydapt não necessita de condições especiais de temperatura. Conservar na embalagem de origem (blister) para proteger da humidade. É fornecido em blisters de 4 cápsulas, em embalagens de 56 ou 112 cápsulas; podem não ser comercializadas todas as apresentações.

3 anos.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), iniciado por um médico com experiência em terapêutica antineoplásica. O Rydapt é tomado em casa sob a forma de cápsulas, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.