Midostaurin

Midostaurin hemmt mehrere Rezeptor-Tyrosinkinasen, darunter FLT3 und KIT. Es wirkt über die Muttersubstanz und zwei aktive Metaboliten, CGP62221 und CGP52421. Eine aberrante, dauerhaft aktive Kinase-Signalübertragung treibt sowohl die AML mit FLT3-Mutationen als auch die systemische Mastozytose an.

Wirkmechanismus

• FLT3-Hemmung: Midostaurin blockiert die Signalübertragung des FLT3-Rezeptors und löst in Leukämiezellen, die mutierte FLT3-Rezeptoren (ITD oder TKD) exprimieren oder FLT3 vom Wildtyp überexprimieren, einen Zellzyklusarrest und eine Apoptose aus.
• KIT-Hemmung: In-vitro-Daten zeigen, dass es den mutierten KIT-Rezeptor D816V bei den bei Patienten erreichten Expositionen hemmt, den KIT vom Wildtyp dagegen in sehr viel geringerem Ausmaß. Es stört die aberrante KIT-D816V-Signalübertragung und hemmt die Proliferation, das Überleben und die Histaminfreisetzung der Mastzellen.
• Weitere Kinasen: Es hemmt außerdem PDGFR, VEGFR2 und Mitglieder der Proteinkinase-C-Familie, indem es an deren katalytische Domäne bindet; dadurch wird die Wachstumsfaktor-Signalübertragung blockiert und das Wachstum angehalten.
• Kombination mit Chemotherapie: Zusammen mit Cytarabin, Doxorubicin, Idarubicin und Daunorubicin bewirkte es in FLT3-ITD-AML-Zelllinien eine synergistische Wachstumshemmung.
• Aktive Metaboliten: In FLT3-ITD-Zellen war CGP62221 etwa so wirksam wie Midostaurin, während CGP52421 etwa 10-fach weniger wirksam war.

Pharmakokinetik

• Resorption: schnell, mit dem Maximum der Gesamtradioaktivität nach 1–3 Stunden; die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht bekannt. Oberhalb von 50 mg zweimal täglich ist die Resorption weniger als dosisproportional. Eine Standardmahlzeit erhöhte die AUC von Midostaurin um etwa 22 % und senkte die Cmax um 20 %; eine fettreiche Mahlzeit erhöhte die AUC um etwa 59 %, senkte die Cmax um 27 % und verzögerte das Maximum. Die Kapseln werden daher zu einer Mahlzeit eingenommen.
• Zeitabhängigkeit: Bei wiederholter Gabe steigen die Konzentrationen von Midostaurin und CGP62221 in der ersten Woche an und sinken dann bis zum Steady State an Tag 28. Die Konzentrationen von CGP52421 fallen deutlich weniger ab.
• Verteilung: Verteilungsvolumen etwa 95,2 l. Midostaurin und seine Metaboliten verteilen sich hauptsächlich im Plasma und nicht in den roten Blutkörperchen und sind in vitro zu mehr als 99,8 % an Protein gebunden, hauptsächlich an saures Alpha-1-Glykoprotein.
• Metabolismus: umfassend und hepatisch, hauptsächlich über CYP3A4, zu den aktiven Metaboliten CGP62221 und CGP52421.
• Elimination: Halbwertszeiten von etwa 21 Stunden (Midostaurin), 32 Stunden (CGP62221) und 482 Stunden (CGP52421). Etwa 95 % der wiedergefundenen Dosis werden mit den Fäzes ausgeschieden (91 % als Metaboliten, 4 % unverändert) und 5 % im Urin.
• Besondere Patientengruppen: Die Exposition gegenüber Midostaurin und CGP62221 ist bei schwerer Leberfunktionsstörung deutlich niedriger als bei normaler Leberfunktion; bei leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

• Neu diagnostizierte AML mit FLT3-Mutation: bei Erwachsenen, in Kombination mit einer Standard-Induktionschemotherapie mit Daunorubicin und Cytarabin und einer Konsolidierungschemotherapie mit hochdosiertem Cytarabin und, bei Patienten mit komplettem Ansprechen, anschließend Rydapt als Monotherapie zur Erhaltungstherapie. Eine FLT3-Mutation (interne Tandemduplikation oder Tyrosinkinase-Domäne) muss vor der Behandlung mit einem validierten Test bestätigt werden.
• Aggressive systemische Mastozytose (ASM), systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) und Mastzellleukämie (MCL): als Monotherapie bei Erwachsenen.

• Überempfindlichkeit gegen Midostaurin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren, zum Beispiel Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Carbamazepin, Enzalutamid und Phenytoin.

Bei AML waren die häufigsten Nebenwirkungen febrile Neutropenie (83,4 %), Übelkeit (83,4 %), exfoliative Dermatitis (61,6 %), Erbrechen (60,7 %), Kopfschmerzen (45,9 %), Petechien (35,8 %) und Fieber (34,5 %). Bei ASM, SM-AHN und MCL waren es Übelkeit (82 %), Erbrechen (68 %), Diarrhö (51 %), periphere Ödeme (35 %) und Fatigue (31 %). Die Häufigkeitskategorien unterscheiden sich zwischen den beiden Anwendungsgebieten und sind unten getrennt angegeben (die AML-Daten gelten für Rydapt mit Chemotherapie).

Sehr häufig (≥1/10): bei AML geräteassoziierte Infektion, febrile Neutropenie, Petechien, Lymphopenie, Überempfindlichkeit, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Hypotonie, Epistaxis, Schmerzen im Larynx, interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis, Dyspnoe, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Schmerzen im Oberbauch, Hämorrhoiden, exfoliative Dermatitis, Hyperhidrose, Rückenschmerzen, Arthralgie, Fieber; Laborbefunde mit erniedrigtem Hämoglobin, erniedrigter Neutrophilenzahl, erhöhter ALT und AST, Hypokaliämie, Hyperglykämie, Hypernatriämie, QT-Verlängerung und verlängerter aktivierter partieller Thromboplastinzeit. Bei ASM, SM-AHN und MCL Harnwegsinfektion, Infektion der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Schwindel, Dyspnoe, Husten, Pleuraerguss, Epistaxis, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, periphere Ödeme, Fatigue, Fieber; Laborbefunde mit nicht nüchtern gemessener Hyperglykämie, erniedrigter Lymphozyten- und Neutrophilenzahl, erhöhtem Gesamtbilirubin, erhöhten Werten von Lipase, AST, ALT und Amylase sowie QT-Verlängerung.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): bei AML Infektion der oberen Atemwege, Hyperurikämie, Synkope, Tremor, Lidödem, Sinustachykardie, Hypertonie, Perikarderguss, Pleuraerguss, Nasopharyngitis, akutes Atemnotsyndrom, anorektale und abdominale Beschwerden, trockene Haut, Keratitis, Knochenschmerzen, Schmerzen in einer Extremität, Nackenschmerzen, katheterassoziierte Thrombose, Hyperkalzämie, Gewichtszunahme. Bei ASM, SM-AHN und MCL Pneumonie, Sepsis, Bronchitis, oraler Herpes, Zystitis, Sinusitis, Erysipel, Herpes zoster, febrile Neutropenie, Überempfindlichkeit, Aufmerksamkeitsstörung, Tremor, Vertigo, Hypotonie, Hämatom, oropharyngeale Schmerzen, interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis, Dyspepsie, gastrointestinale Blutung, Asthenie, Schüttelfrost, Ödem, Gewichtszunahme, Kontusion, Sturz.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): neutropenische Sepsis (AML); anaphylaktischer Schock (ASM, SM-AHN und MCL).

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): keine aufgeführt.

Nicht bekannt: akute febrile neutrophile Dermatose (AML, nach der Markteinführung festgestellt).

Schwerwiegende Nebenwirkungen, auf die zu achten ist, sind febrile Neutropenie (die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung bei AML, 16 %), Infektionen einschließlich Sepsis und Pneumonie, interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis (teilweise tödlich), Herzfunktionsstörung einschließlich Herzinsuffizienz (teilweise tödlich) und QT-Verlängerung. Bei ASM, SM-AHN und MCL führten Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö bei 26 % zu einer Dosisanpassung oder -unterbrechung und bei 4,2 % der Patienten zum Abbruch, meist in den ersten 6 Monaten und mit unterstützenden Arzneimitteln beherrscht. Nebenwirkungen führten bei 3,1 % der AML-Patienten und bei 9,2 % der Patienten mit ASM, SM-AHN oder MCL zum Abbruch.

Midostaurin wird in hohem Maße durch CYP3A4 metabolisiert, daher verändern Arzneimittel, die dieses Enzym induzieren oder hemmen, seine Spiegel.

• Starke CYP3A4-Induktoren (kontraindiziert): Carbamazepin, Rifampicin, Enzalutamid, Phenytoin und Johanniskraut. Rifampicin 600 mg täglich senkte nach einer Einzeldosis von 50 mg die Cmax von Midostaurin um 73 % und die AUC um 96 %; CGP62221 verhielt sich ähnlich, und die AUC von CGP52421 sank um 60 %.
• Starke CYP3A4-Inhibitoren: Sie können die Midostaurin-Spiegel erhöhen. Ketoconazol im Steady State erhöhte die AUC einer Einzeldosis von 50 mg auf das 10-Fache und die Cmax auf das 1,8-Fache (die AUC von CGP62221 stieg auf das 3,5-Fache, während sich die Spitzenspiegel beider aktiven Metaboliten halbierten). Itraconazol im Steady State erhöhte die Talspiegel von Midostaurin auf das 2,09-Fache und die Talspiegel von CGP52421 auf das 1,3-Fache.
• CYP2B6-Substrate: Midostaurin ist ein schwacher CYP2B6-Induktor; die Exposition gegenüber Bupropion sank um etwa 48 % und seine Spitzenkonzentration um 55 %. CYP2B6-Substrate mit enger therapeutischer Breite wie Bupropion oder Efavirenz sollten mit Vorsicht angewendet werden und erfordern möglicherweise eine Dosisanpassung.
• CYP1A2- und CYP2E1-Substrate: In vitro hemmt Midostaurin CYP1A2 und CYP2E1 und induziert CYP1A2. Vorsicht bei Substraten mit enger therapeutischer Breite wie Tizanidin (CYP1A2) und Chlorzoxazon (CYP2E1).
• BCRP-Substrate: Die AUC von Rosuvastatin stieg um 37 % und seine Spitzenkonzentration verdoppelte sich etwa, was einer schwachen Hemmwirkung entspricht. Vorsicht bei BCRP-Substraten mit enger therapeutischer Breite wie Rosuvastatin oder Atorvastatin.
• Hormonelle Kontrazeptiva: keine klinisch signifikante Wechselwirkung mit Ethinylestradiol und Levonorgestrel, daher wird die Zuverlässigkeit der Kontrazeption voraussichtlich nicht beeinträchtigt.
• QT-verlängernde Arzneimittel: Eine EKG-Beurteilung des QT-Intervalls sollte erwogen werden, wenn Rydapt zusammen mit Arzneimitteln eingenommen wird, die das QT-Intervall verlängern können.
• Nahrung und Grapefruit: Die Kapseln werden zu einer Mahlzeit eingenommen. DrugBank rät zur Vorsicht bei Grapefruitprodukten, die CYP3A4 hemmen.

Die Behandlung sollte von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Krebstherapie eingeleitet werden. Die Kapseln werden zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden zu einer Mahlzeit oral eingenommen, unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt und nicht geöffnet, zerdrückt oder gekaut. Prophylaktische Antiemetika werden entsprechend der lokalen Praxis und der Verträglichkeit des Patienten gegeben.

Akute myeloische Leukämie

• Dosis: 50 mg zweimal täglich an den Tagen 8–21 jedes Zyklus der Induktions- und Konsolidierungschemotherapie. Patienten mit komplettem Ansprechen nehmen es anschließend bis zum Rezidiv täglich als Monotherapie zur Erhaltung ein, für bis zu 12 Zyklen zu je 28 Tagen. Bei Patienten, die eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten, wird es 48 Stunden vor dem Konditionierungsschema abgesetzt.
• Lungeninfiltrate Grad 3 oder 4: für den Rest des Zyklus unterbrechen und mit derselben Dosis fortsetzen, wenn sie auf Grad 1 oder niedriger zurückgegangen sind.
• Andere nicht hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4: unterbrechen, bis höchstens Grad 2 erreicht ist (bei zumindest möglichem Zusammenhang), dann fortsetzen.
• QTc über 470 ms und bis zu 500 ms: für den Rest des Zyklus auf 50 mg einmal täglich reduzieren; im nächsten Zyklus zur Anfangsdosis zurückkehren, wenn die QTc zu Beginn 470 ms oder niedriger beträgt, andernfalls bei 50 mg einmal täglich bleiben.
• QTc über 500 ms: für den Rest des Zyklus aussetzen. Wenn sich die QTc vor dem nächsten Zyklus auf 470 ms oder niedriger bessert, mit der Anfangsdosis fortfahren; andernfalls diesen Zyklus aussetzen, und so viele Zyklen wie nötig.
• Nur Erhaltungstherapie: bei Neutropenie Grad 4 (ANC unter 0,5 × 10⁹/l) unterbrechen, bis die ANC 1,0 × 10⁹/l oder höher ist, dann mit 50 mg zweimal täglich fortsetzen; abbrechen, wenn die ANC länger als 2 Wochen unter 1,0 × 10⁹/l bleibt und ein Zusammenhang mit Rydapt vermutet wird. Eine anhaltende Toxizität Grad 1 oder 2, die der Patient als nicht akzeptabel empfindet, kann eine Unterbrechung von bis zu 28 Tagen rechtfertigen.

Aggressive systemische Mastozytose, SM-AHN und Mastzellleukämie

• Dosis: zu Beginn 100 mg zweimal täglich, fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen besteht oder bis zu inakzeptabler Toxizität.
• Neutrophile: bei einer ANC unter 1,0 × 10⁹/l, die auf Rydapt zurückgeführt wird (unter 0,5 × 10⁹/l bei Patienten mit einer Ausgangs-ANC von 0,5–1,5 × 10⁹/l), unterbrechen, bis die ANC 1,0 × 10⁹/l oder höher ist, dann mit 50 mg zweimal täglich fortsetzen und, wenn vertragen, auf 100 mg zweimal täglich steigern. Abbrechen, wenn die niedrige ANC länger als 21 Tage anhält.
• Thrombozyten: bei Thrombozyten unter 50 × 10⁹/l, die auf Rydapt zurückgeführt werden (unter 25 × 10⁹/l, wenn der Ausgangswert 25–75 × 10⁹/l betrug), unterbrechen, bis 50 × 10⁹/l oder mehr erreicht sind, dann mit 50 mg zweimal täglich fortsetzen und, wenn vertragen, steigern. Abbrechen, wenn die niedrigen Werte länger als 21 Tage anhalten.
• Hämoglobin: bei Hämoglobin unter 8 g/dl, das auf Rydapt zurückgeführt wird (oder lebensbedrohlicher Anämie, wenn der Ausgangswert 8–10 g/dl betrug), unterbrechen, bis 8 g/dl oder mehr erreicht sind, dann mit 50 mg zweimal täglich fortsetzen und, wenn vertragen, steigern. Abbrechen, wenn dies länger als 21 Tage anhält.
• Übelkeit oder Erbrechen Grad 3 oder 4 trotz optimaler Antiemetika: 3 Tage (6 Dosen) unterbrechen, dann mit 50 mg zweimal täglich fortsetzen und, wenn vertragen, schrittweise steigern.
• Andere nicht hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4: unterbrechen, bis Grad 2 oder niedriger erreicht ist, mit 50 mg zweimal täglich fortsetzen und, wenn vertragen, steigern. Abbrechen, wenn sie nicht innerhalb von 21 Tagen abklingt oder wenn die schwere Toxizität bei der reduzierten Dosis erneut auftritt.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine Dosisanpassung. Ab einem Alter von 60 Jahren nur bei Patienten anwenden, die für eine intensive Induktionschemotherapie geeignet sind, mit ausreichendem Performance-Status und ohne wesentliche Begleiterkrankungen.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung. Die Erfahrung bei schwerer Funktionsstörung ist begrenzt, und für das terminale Nierenversagen liegen keine Daten vor.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger (Child-Pugh A oder B) Funktionsstörung. Die Exposition ist bei schwerer Funktionsstörung deutlich niedriger, aber die Wirksamkeitsdaten sind zu begrenzt, um eine Dosisänderung vorzuschlagen.
• Akute Promyelozytenleukämie: nicht untersucht; die Anwendung wird nicht empfohlen.
• Kinder: nicht anzuwenden mit intensiven pädiatrischen AML-Chemotherapieschemata, die Anthrazykline, Fludarabin und Cytarabin enthalten, wegen verlängerter schwerer Neutropenie und Thrombozytopenie.

Vergessene oder erbrochene Dosis

Wird eine Dosis vergessen, ist die nächste Dosis zum vorgesehenen Zeitpunkt einzunehmen. Bei Erbrechen ist keine zusätzliche Dosis einzunehmen; die nächste planmäßige Dosis ist einzunehmen.

Neutropenie und Infektionen

Neutropenie tritt sowohl unter Rydapt allein als auch unter Chemotherapie auf. Die Leukozytenzahlen sollten regelmäßig kontrolliert werden, besonders zu Beginn. Die Behandlung wird bei ungeklärter schwerer Neutropenie unterbrochen und bei wiederkehrender oder anhaltender schwerer Neutropenie, bei der ein Zusammenhang mit Rydapt vermutet wird, beendet. Jede schwere aktive Infektion sollte vor Beginn der Monotherapie unter Kontrolle gebracht werden. Die Patienten werden auf Anzeichen einer Infektion, einschließlich geräteassoziierter Infektionen, überwacht und umgehend behandelt, gegebenenfalls unter Absetzen von Rydapt.

Kardiale Dysfunktion und QTc-Verlängerung

Patienten mit symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz waren von den Studien ausgeschlossen. In den Studien zu ASM, SM-AHN und MCL traten Herzinsuffizienz (teilweise tödlich) und vorübergehende Abnahmen der linksventrikulären Ejektionsfraktion auf; in der AML-Studie war Herzinsuffizienz unter Rydapt nicht häufiger. Bei Risikopatienten ist Vorsicht geboten, und die Ejektionsfraktion sollte, wenn klinisch angezeigt, zu Beginn und während der Behandlung beurteilt werden. Eine QTc-Verlängerung wurde unter Rydapt häufiger beobachtet, ohne dass ein Mechanismus gefunden wurde; bei Risikopatienten, zum Beispiel aufgrund anderer Arzneimittel oder von Elektrolytstörungen, ist Vorsicht geboten.

Pulmonale Toxizität

Unter Rydapt allein oder mit Chemotherapie sind interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis aufgetreten, teilweise mit tödlichem Verlauf. Die Patienten werden auf pulmonale Symptome überwacht, und Rydapt wird abgesetzt, wenn Symptome vom Grad 3 oder höher ohne infektiöse Ursache auftreten.

Schwangerschaftstest, Empfängnisverhütung, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaftstest und Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn einen Schwangerschaftstest durchführen und während der Behandlung sowie noch mindestens 4 Monate nach deren Beendigung eine wirksame Empfängnisverhütung (Methoden mit einer Schwangerschaftsrate unter 1 %) anwenden.
• Schwangerschaft: Midostaurin kann den Fetus schädigen. Tierstudien zeigten Fetotoxizität, und es gibt keine ausreichenden Studien bei Schwangeren. Es wird in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Midostaurin in die Muttermilch übergeht, bei Ratten ist dies jedoch der Fall. Das Stillen sollte während der Behandlung und noch mindestens 4 Monate danach eingestellt werden.
• Fertilität: keine Daten beim Menschen; Tierstudien zeigten eine beeinträchtigte Fertilität.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jede Kapsel enthält etwa 83 mg wasserfreies Ethanol und 415 mg Macrogolglycerolhydroxystearat; die dazugehörigen Hinweise finden sich in Abschnitt 4.4 der Fachinformation.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Rydapt hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Schwindel und Vertigo wurden berichtet und sollten berücksichtigt werden.

Rydapt erfordert keine besonderen Temperaturbedingungen. Im Originalbehältnis (Blisterpackung) aufbewahren, um es vor Feuchtigkeit zu schützen. Es wird in Blisterpackungen zu je 4 Kapseln in Packungen mit 56 oder 112 Kapseln geliefert; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

3 Jahre.

Verschreibungspflichtig (Rx), eingeleitet von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Krebstherapie. Rydapt wird als Kapseln zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.