Midostaurine

La midostaurine inhibe plusieurs tyrosine kinases réceptrices, dont FLT3 et KIT. Elle agit par l’intermédiaire du médicament parent et de deux métabolites actifs, CGP62221 et CGP52421. Une signalisation kinasique aberrante et constamment active est à l’origine à la fois de la LAM avec mutations de FLT3 et de la mastocytose systémique.

Mécanisme d’action

• Inhibition de FLT3 : la midostaurine bloque la signalisation du récepteur FLT3 et induit un arrêt du cycle cellulaire et l’apoptose dans les cellules leucémiques qui expriment des récepteurs FLT3 mutés (ITD ou TKD) ou qui surexpriment FLT3 de type sauvage.
• Inhibition de KIT : les données in vitro indiquent qu’elle inhibe le récepteur KIT muté D816V aux expositions atteintes chez les patients, et le KIT de type sauvage dans une bien moindre mesure. Elle interfère avec la signalisation aberrante de KIT D816V et inhibe la prolifération, la survie et la libération d’histamine des mastocytes.
• Autres kinases : elle inhibe aussi PDGFR, VEGFR2 et des membres de la famille de la protéine kinase C en se liant à leur domaine catalytique, ce qui bloque la signalisation des facteurs de croissance et arrête la croissance.
• Association à la chimiothérapie : avec la cytarabine, la doxorubicine, l’idarubicine et la daunorubicine, elle a produit une inhibition synergique de la croissance dans des lignées cellulaires de LAM avec FLT3-ITD.
• Métabolites actifs : dans les cellules avec FLT3-ITD, CGP62221 était à peu près aussi puissant que la midostaurine, tandis que CGP52421 était environ 10 fois moins puissant.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide, avec un pic de la radioactivité totale à 1–3 heures ; la biodisponibilité absolue n’est pas connue. L’absorption est moins que proportionnelle à la dose au-delà de 50 mg deux fois par jour. Un repas standard a augmenté l’ASC de la midostaurine d’environ 22 % et diminué la Cmax de 20 % ; un repas riche en graisses a augmenté l’ASC d’environ 59 %, diminué la Cmax de 27 % et retardé le pic. Les capsules se prennent donc avec de la nourriture.
• Dépendance temporelle : en administration répétée, les concentrations de midostaurine et de CGP62221 augmentent pendant la première semaine, puis diminuent jusqu’à l’état d’équilibre au jour 28. Les concentrations de CGP52421 diminuent beaucoup moins.
• Distribution : volume de distribution d’environ 95,2 l. La midostaurine et ses métabolites se distribuent principalement dans le plasma plutôt que dans les globules rouges et sont liés aux protéines à plus de 99,8 % in vitro, principalement à l’alpha-1-glycoprotéine acide.
• Métabolisme : important et hépatique, principalement par le CYP3A4, en métabolites actifs CGP62221 et CGP52421.
• Élimination : demi-vies d’environ 21 heures (midostaurine), 32 heures (CGP62221) et 482 heures (CGP52421). Environ 95 % de la dose retrouvée est excrétée dans les fèces (91 % sous forme de métabolites, 4 % sous forme inchangée) et 5 % dans les urines.
• Populations particulières : l’exposition à la midostaurine et à CGP62221 est nettement plus faible en cas d’insuffisance hépatique sévère qu’avec une fonction hépatique normale ; une insuffisance rénale légère ou modérée ne nécessite pas d’ajustement de la dose.

• LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation de FLT3 : chez l’adulte, en association à une chimiothérapie standard d’induction par daunorubicine et cytarabine et de consolidation par cytarabine à haute dose et, chez les patients en réponse complète, suivie d’un traitement d’entretien par Rydapt en monothérapie. Une mutation de FLT3 (duplication interne en tandem ou domaine tyrosine kinase) doit être confirmée par un test validé avant le traitement.
• Mastocytose systémique agressive (MSA), mastocytose systémique avec néoplasie hématologique associée (MS-NHA) et leucémie à mastocytes (LM) : en monothérapie chez l’adulte.

• Hypersensibilité à la midostaurine ou à l’un des excipients.
• Utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4, par exemple la rifampicine, le millepertuis (Hypericum perforatum), la carbamazépine, l’enzalutamide et la phénytoïne.

Dans la LAM, les effets indésirables les plus fréquents ont été la neutropénie fébrile (83,4 %), les nausées (83,4 %), la dermatite exfoliatrice (61,6 %), les vomissements (60,7 %), les céphalées (45,9 %), les pétéchies (35,8 %) et la fièvre (34,5 %). Dans la MSA, la MS-NHA et la LM, il s’agissait des nausées (82 %), des vomissements (68 %), de la diarrhée (51 %), des œdèmes périphériques (35 %) et de la fatigue (31 %). Les catégories de fréquence diffèrent entre les deux indications et sont données séparément ci-dessous (les données de la LAM concernent Rydapt avec chimiothérapie).

Très fréquents (≥1/10) : dans la LAM infection liée à un dispositif, neutropénie fébrile, pétéchies, lymphopénie, hypersensibilité, insomnie, céphalées, hypotension, épistaxis, douleur laryngée, pneumopathie interstitielle ou pneumopathie inflammatoire, dyspnée, nausées, vomissements, stomatite, douleur abdominale haute, hémorroïdes, dermatite exfoliatrice, hyperhidrose, dorsalgie, arthralgie, fièvre ; anomalies biologiques : baisse de l’hémoglobine, baisse du nombre de neutrophiles, élévation de l’ALAT et de l’ASAT, hypokaliémie, hyperglycémie, hypernatrémie, allongement de l’intervalle QT et allongement du temps de céphaline activée. Dans la MSA, la MS-NHA et la LM infection urinaire, infection des voies respiratoires supérieures, céphalées, sensations vertigineuses, dyspnée, toux, épanchement pleural, épistaxis, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, œdème périphérique, fatigue, fièvre ; anomalies biologiques : hyperglycémie non à jeun, baisse du nombre de lymphocytes et de neutrophiles, élévation de la bilirubine totale, de la lipase, de l’ASAT, de l’ALAT et de l’amylase, et allongement de l’intervalle QT.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : dans la LAM infection des voies respiratoires supérieures, hyperuricémie, syncope, tremblements, œdème palpébral, tachycardie sinusale, hypertension, épanchement péricardique, épanchement pleural, rhinopharyngite, syndrome de détresse respiratoire aiguë, gêne anorectale et abdominale, peau sèche, kératite, douleur osseuse, douleur dans un membre, cervicalgie, thrombose liée au cathéter, hypercalcémie, prise de poids. Dans la MSA, la MS-NHA et la LM pneumonie, sepsis, bronchite, herpès buccal, cystite, sinusite, érysipèle, zona, neutropénie fébrile, hypersensibilité, trouble de l’attention, tremblements, vertige, hypotension, hématome, douleur oropharyngée, pneumopathie interstitielle ou pneumopathie inflammatoire, dyspepsie, hémorragie gastro-intestinale, asthénie, frissons, œdème, prise de poids, contusion, chute.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : sepsis neutropénique (LAM) ; choc anaphylactique (MSA, MS-NHA et LM).

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : aucun répertorié.

Fréquence indéterminée : dermatose neutrophilique fébrile aiguë (LAM, identifiée après la commercialisation).

Les effets indésirables graves à surveiller sont la neutropénie fébrile (l’effet indésirable grave le plus fréquent dans la LAM, 16 %), les infections, dont le sepsis et la pneumonie, la pneumopathie interstitielle ou pneumopathie inflammatoire (certains cas d’issue fatale), le dysfonctionnement cardiaque, dont l’insuffisance cardiaque (certains cas d’issue fatale), et l’allongement de l’intervalle QT. Dans la MSA, la MS-NHA et la LM, les nausées, vomissements et diarrhées ont conduit à un ajustement ou à une interruption de la dose chez 26 % des patients et à l’arrêt du traitement chez 4,2 % d’entre eux, le plus souvent au cours des 6 premiers mois, et ont été pris en charge par des médicaments de soutien. Les effets indésirables ont conduit à l’arrêt du traitement chez 3,1 % des patients atteints de LAM et chez 9,2 % de ceux atteints de MSA, de MS-NHA ou de LM.

La midostaurine est largement métabolisée par le CYP3A4 ; les médicaments qui induisent ou inhibent cette enzyme modifient donc ses concentrations.

• Inducteurs puissants du CYP3A4 (contre-indiqués) : carbamazépine, rifampicine, enzalutamide, phénytoïne et millepertuis. La rifampicine 600 mg par jour a diminué la Cmax de la midostaurine de 73 % et l’ASC de 96 % après une dose unique de 50 mg ; CGP62221 s’est comporté de façon similaire et l’ASC de CGP52421 a diminué de 60 %.
• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : ils peuvent augmenter les concentrations de midostaurine. Le kétoconazole à l’état d’équilibre a multiplié par 10 l’ASC d’une dose unique de 50 mg et par 1,8 la Cmax (l’ASC de CGP62221 a été multipliée par 3,5, tandis que les concentrations maximales des deux métabolites actifs ont été divisées par deux). L’itraconazole à l’état d’équilibre a multiplié par 2,09 les concentrations résiduelles de midostaurine et par 1,3 celles de CGP52421.
• Substrats du CYP2B6 : la midostaurine est un inducteur faible du CYP2B6 ; l’exposition au bupropion a diminué d’environ 48 % et son pic de 55 %. Les substrats du CYP2B6 à marge thérapeutique étroite, tels que le bupropion ou l’éfavirenz, doivent être utilisés avec prudence et peuvent nécessiter un ajustement de la dose.
• Substrats du CYP1A2 et du CYP2E1 : in vitro, la midostaurine inhibe le CYP1A2 et le CYP2E1 et induit le CYP1A2. Prudence avec les substrats à marge thérapeutique étroite, tels que la tizanidine (CYP1A2) et la chlorzoxazone (CYP2E1).
• Substrats de la BCRP : l’ASC de la rosuvastatine a augmenté de 37 % et son pic a environ doublé, ce qui traduit un effet inhibiteur faible. Prudence avec les substrats de la BCRP à marge thérapeutique étroite, tels que la rosuvastatine ou l’atorvastatine.
• Contraceptifs hormonaux : pas d’interaction cliniquement significative avec l’éthinylestradiol et le lévonorgestrel ; la fiabilité de la contraception ne devrait donc pas être affectée.
• Médicaments allongeant l’intervalle QT : envisager une évaluation de l’intervalle QT par ECG si Rydapt est pris avec des médicaments pouvant l’allonger.
• Aliments et pamplemousse : les capsules se prennent avec de la nourriture. DrugBank conseille la prudence avec les produits à base de pamplemousse, qui inhibent le CYP3A4.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement anticancéreux. Les capsules se prennent par voie orale deux fois par jour, à environ 12 heures d’intervalle, au cours d’un repas, avalées entières avec un verre d’eau, sans être ouvertes, écrasées ni mâchées. Des antiémétiques prophylactiques sont administrés selon la pratique locale et la tolérance du patient.

Leucémie aiguë myéloïde

• Dose : 50 mg deux fois par jour aux jours 8–21 de chaque cycle de chimiothérapie d’induction et de consolidation. Les patients en réponse complète la prennent ensuite tous les jours en traitement d’entretien en monothérapie jusqu’à la rechute, jusqu’à 12 cycles de 28 jours. Chez les patients recevant une greffe de cellules souches hématopoïétiques, elle est arrêtée 48 heures avant le régime de conditionnement.
• Infiltrats pulmonaires de grade 3 ou 4 : interrompre pour le reste du cycle et reprendre à la même dose lorsqu’ils régressent au grade 1 ou moins.
• Autre toxicité non hématologique de grade 3 ou 4 : interrompre jusqu’au grade 2 au maximum (si au moins possiblement liée), puis reprendre.
• QTc supérieur à 470 ms et jusqu’à 500 ms : réduire à 50 mg une fois par jour pour le reste du cycle ; revenir à la dose initiale au cycle suivant si le QTc est de 470 ms ou moins au début, sinon rester à 50 mg une fois par jour.
• QTc supérieur à 500 ms : suspendre pour le reste du cycle. Si le QTc s’améliore à 470 ms ou moins avant le cycle suivant, reprendre la dose initiale ; sinon, suspendre ce cycle, ainsi que tous les cycles nécessaires.
• Entretien uniquement : en cas de neutropénie de grade 4 (PNN inférieurs à 0,5 × 10⁹/l), interrompre jusqu’à ce que les PNN atteignent 1,0 × 10⁹/l ou plus, puis reprendre à 50 mg deux fois par jour ; arrêter définitivement si les PNN restent inférieurs à 1,0 × 10⁹/l pendant plus de 2 semaines et que le lien avec Rydapt est suspecté. Une toxicité persistante de grade 1 ou 2 que le patient juge inacceptable peut justifier une interruption pouvant aller jusqu’à 28 jours.

Mastocytose systémique agressive, MS-NHA et leucémie à mastocytes

• Dose : 100 mg deux fois par jour au départ, poursuivis tant qu’il y a un bénéfice clinique ou jusqu’à une toxicité inacceptable.
• Neutrophiles : pour des PNN inférieurs à 1,0 × 10⁹/l attribués à Rydapt (inférieurs à 0,5 × 10⁹/l chez les patients dont les PNN initiaux étaient de 0,5–1,5 × 10⁹/l), interrompre jusqu’à ce que les PNN atteignent 1,0 × 10⁹/l ou plus, puis reprendre à 50 mg deux fois par jour et, si la tolérance le permet, augmenter à 100 mg deux fois par jour. Arrêter définitivement si les PNN restent bas pendant plus de 21 jours.
• Plaquettes : pour des plaquettes inférieures à 50 × 10⁹/l attribuées à Rydapt (inférieures à 25 × 10⁹/l si la valeur initiale était de 25–75 × 10⁹/l), interrompre jusqu’à 50 × 10⁹/l ou plus, puis reprendre à 50 mg deux fois par jour et augmenter si la tolérance le permet. Arrêter définitivement si les numérations basses persistent pendant plus de 21 jours.
• Hémoglobine : pour une hémoglobine inférieure à 8 g/dl attribuée à Rydapt (ou une anémie engageant le pronostic vital si la valeur initiale était de 8–10 g/dl), interrompre jusqu’à 8 g/dl ou plus, puis reprendre à 50 mg deux fois par jour et augmenter si la tolérance le permet. Arrêter définitivement si cela persiste pendant plus de 21 jours.
• Nausées ou vomissements de grade 3 ou 4 malgré des antiémétiques optimaux : interrompre pendant 3 jours (6 doses), puis reprendre à 50 mg deux fois par jour et augmenter progressivement si la tolérance le permet.
• Autre toxicité non hématologique de grade 3 ou 4 : interrompre jusqu’au grade 2 ou moins, reprendre à 50 mg deux fois par jour et augmenter si la tolérance le permet. Arrêter définitivement si elle n’est pas résolue en 21 jours ou si une toxicité sévère réapparaît à la dose réduite.

Populations particulières

• Sujets âgés (65 ans et plus) : pas d’ajustement de la dose. À partir de 60 ans, utiliser uniquement chez les patients éligibles à une chimiothérapie d’induction intensive, avec un indice de performance adéquat et sans comorbidité significative.
• Insuffisance rénale : pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée. L’expérience en cas d’insuffisance sévère est limitée et il n’existe pas de données dans l’insuffisance rénale terminale.
• Insuffisance hépatique : pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée (Child-Pugh A ou B). L’exposition est nettement plus faible en cas d’insuffisance sévère, mais les données d’efficacité sont trop limitées pour suggérer une modification de la dose.
• Leucémie aiguë promyélocytaire : non étudiée ; l’utilisation n’est pas recommandée.
• Enfants : ne pas utiliser avec les protocoles de chimiothérapie pédiatriques intensifs de la LAM contenant des anthracyclines, de la fludarabine et de la cytarabine, en raison d’une neutropénie et d’une thrombopénie sévères prolongées.

Dose oubliée ou vomie

En cas d’oubli d’une dose, prendre la dose suivante à l’heure prévue. En cas de vomissements, ne pas prendre de dose supplémentaire ; prendre la dose suivante prévue.

Neutropénie et infections

Une neutropénie survient avec Rydapt seul et avec la chimiothérapie. La numération des globules blancs doit être contrôlée régulièrement, surtout au début. Le traitement est interrompu en cas de neutropénie sévère inexpliquée et arrêté en cas de neutropénie sévère récidivante ou prolongée suspectée d’être liée à Rydapt. Toute infection active grave doit être maîtrisée avant de commencer la monothérapie. Les patients sont surveillés à la recherche de signes d’infection, y compris d’infection liée à un dispositif, et traités rapidement, avec arrêt de Rydapt si nécessaire.

Dysfonctionnement cardiaque et allongement de l’intervalle QTc

Les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique ont été exclus des études. Dans les études sur la MSA, la MS-NHA et la LM, une insuffisance cardiaque (certains cas d’issue fatale) et des baisses transitoires de la fraction d’éjection ventriculaire gauche sont survenues ; dans l’étude sur la LAM, l’insuffisance cardiaque n’a pas été plus fréquente avec Rydapt. Chez les patients à risque, faire preuve de prudence et évaluer la fraction d’éjection lorsque cela est cliniquement indiqué, à l’inclusion et pendant le traitement. Un allongement du QTc a été observé plus souvent avec Rydapt, sans mécanisme identifié ; la prudence est de mise chez les patients à risque, par exemple en raison d’autres médicaments ou de troubles électrolytiques.

Toxicité pulmonaire

Des pneumopathies interstitielles et des pneumopathies inflammatoires, dont certaines d’issue fatale, sont survenues avec Rydapt seul ou avec la chimiothérapie. Les patients sont surveillés à la recherche de symptômes pulmonaires, et Rydapt est arrêté lorsque des symptômes de grade 3 ou plus sans cause infectieuse apparaissent.

Test de grossesse, contraception, allaitement et fertilité

• Test de grossesse et contraception : les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse dans les 7 jours précédant le début du traitement et utiliser une contraception efficace (méthodes dont le taux de grossesse est inférieur à 1 %) pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après son arrêt.
• Grossesse : la midostaurine peut avoir des effets délétères sur le fœtus. Les études chez l’animal ont montré une fœtotoxicité et il n’existe pas d’études adéquates chez la femme enceinte. Elle n’est pas recommandée pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• Allaitement : on ignore si la midostaurine passe dans le lait maternel humain, mais elle passe dans celui du rat. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après.
• Fertilité : pas de données chez l’homme ; les études chez l’animal ont montré une altération de la fertilité.

Excipients à effet notoire

Chaque capsule contient environ 83 mg d’éthanol anhydre et 415 mg de macrogolglycérol hydroxystéarate ; voir la rubrique 4.4 du RCP pour les recommandations qui les accompagnent.

Effets sur l’aptitude à conduire

Rydapt a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses et des vertiges ont été rapportés et doivent être pris en compte.

Rydapt ne nécessite aucune condition particulière de température. Le conserver dans le récipient d’origine (plaquette) à l’abri de l’humidité. Il est présenté en plaquettes de 4 capsules, en boîtes de 56 ou 112 capsules ; toutes les tailles de boîte peuvent ne pas être commercialisées.

3 ans.

Sur ordonnance uniquement (Rx), instauré par un médecin expérimenté dans le traitement anticancéreux. Rydapt se prend à domicile sous forme de capsules ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance.