Midostaurina

Midostaurina inhibe múltiples tirosina quinasas receptoras, entre ellas FLT3 y KIT. Actúa a través del fármaco original y de dos metabolitos activos, CGP62221 y CGP52421. La señalización aberrante y constantemente activa de las quinasas impulsa tanto la LMA con mutaciones de FLT3 como la mastocitosis sistémica.

Mecanismo de acción

• Inhibición de FLT3: midostaurina bloquea la señalización del receptor FLT3 e induce la detención del ciclo celular y la apoptosis en células leucémicas que expresan receptores FLT3 mutantes (ITD o TKD) o que sobreexpresan FLT3 de tipo salvaje.
• Inhibición de KIT: los datos in vitro indican que inhibe el receptor KIT mutante D816V con las exposiciones alcanzadas en los pacientes, y el KIT de tipo salvaje en mucha menor medida. Interfiere con la señalización aberrante de KIT D816V e inhibe la proliferación, la supervivencia y la liberación de histamina de los mastocitos.
• Otras quinasas: también inhibe PDGFR, VEGFR2 y miembros de la familia de la proteína quinasa C al unirse a su dominio catalítico, lo que bloquea la señalización de los factores de crecimiento y detiene el crecimiento.
• Combinación con quimioterapia: con citarabina, doxorubicina, idarubicina y daunorubicina produjo una inhibición sinérgica del crecimiento en líneas celulares de LMA con FLT3-ITD.
• Metabolitos activos: en células con FLT3-ITD, CGP62221 fue aproximadamente tan potente como midostaurina, mientras que CGP52421 fue unas 10 veces menos potente.

Farmacocinética

• Absorción: rápida, con el pico de radiactividad total a las 1–3 horas; la biodisponibilidad absoluta no se conoce. La absorción es menos que proporcional a la dosis por encima de 50 mg dos veces al día. Una comida estándar aumentó el AUC de midostaurina en torno a un 22 % y redujo la Cmax en un 20 %; una comida rica en grasas aumentó el AUC en torno a un 59 %, redujo la Cmax en un 27 % y retrasó el pico. Por ello, las cápsulas se toman con alimentos.
• Dependencia del tiempo: con dosis repetidas, las concentraciones de midostaurina y CGP62221 aumentan durante la primera semana y después disminuyen hasta alcanzar el estado estacionario el día 28. Las concentraciones de CGP52421 disminuyen mucho menos.
• Distribución: volumen de distribución de unos 95,2 l. Midostaurina y sus metabolitos se distribuyen principalmente en el plasma y no en los eritrocitos, y se unen a proteínas en más de un 99,8 % in vitro, principalmente a la glucoproteína ácida alfa-1.
• Metabolismo: extenso y hepático, principalmente a través de CYP3A4, hacia los metabolitos activos CGP62221 y CGP52421.
• Eliminación: semividas de unas 21 horas (midostaurina), 32 horas (CGP62221) y 482 horas (CGP52421). Alrededor del 95 % de la dosis recuperada se excreta en las heces (91 % como metabolitos, 4 % sin cambios) y el 5 % en la orina.
• Poblaciones especiales: la exposición a midostaurina y a CGP62221 es sustancialmente menor en la insuficiencia hepática grave que con una función hepática normal; la insuficiencia renal leve o moderada no requiere ajuste de la dosis.

• LMA de nuevo diagnóstico con mutación de FLT3: en adultos, en combinación con quimioterapia estándar de inducción con daunorubicina y citarabina y de consolidación con dosis altas de citarabina y, en pacientes con respuesta completa, seguida de tratamiento de mantenimiento en monoterapia con Rydapt. Antes del tratamiento debe confirmarse una mutación de FLT3 (duplicación en tándem interna o dominio tirosina quinasa) con una prueba validada.
• Mastocitosis sistémica agresiva (MSA), mastocitosis sistémica con neoplasia hematológica asociada (MS-NHA) y leucemia de mastocitos (LM): en monoterapia en adultos.

• Hipersensibilidad a midostaurina o a alguno de los excipientes.
• Uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4, por ejemplo rifampicina, hierba de San Juan (Hypericum perforatum), carbamazepina, enzalutamida y fenitoína.

En la LMA, las reacciones adversas más frecuentes fueron neutropenia febril (83,4 %), náuseas (83,4 %), dermatitis exfoliativa (61,6 %), vómitos (60,7 %), cefalea (45,9 %), petequias (35,8 %) y pirexia (34,5 %). En la MSA, MS-NHA y LM fueron náuseas (82 %), vómitos (68 %), diarrea (51 %), edema periférico (35 %) y fatiga (31 %). Las categorías de frecuencia difieren entre las dos indicaciones y se indican por separado más abajo (los datos de LMA corresponden a Rydapt con quimioterapia).

Muy frecuentes (≥1/10): en la LMA infección relacionada con el dispositivo, neutropenia febril, petequias, linfopenia, hipersensibilidad, insomnio, cefalea, hipotensión, epistaxis, dolor laríngeo, enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis, disnea, náuseas, vómitos, estomatitis, dolor abdominal superior, hemorroides, dermatitis exfoliativa, hiperhidrosis, dolor de espalda, artralgia, pirexia; hallazgos de laboratorio de hemoglobina disminuida, recuento disminuido de neutrófilos, ALT y AST elevadas, hipopotasemia, hiperglucemia, hipernatremia, prolongación del intervalo QT y tiempo de tromboplastina parcial activada prolongado. En la MSA, MS-NHA y LM infección del tracto urinario, infección del tracto respiratorio superior, cefalea, mareo, disnea, tos, derrame pleural, epistaxis, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, edema periférico, fatiga, pirexia; hallazgos de laboratorio de hiperglucemia sin ayuno, recuentos disminuidos de linfocitos y neutrófilos, bilirrubina total, lipasa, AST, ALT y amilasa elevadas, y prolongación del intervalo QT.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): en la LMA infección del tracto respiratorio superior, hiperuricemia, síncope, temblor, edema palpebral, taquicardia sinusal, hipertensión, derrame pericárdico, derrame pleural, nasofaringitis, síndrome de dificultad respiratoria aguda, molestias anorrectales y abdominales, piel seca, queratitis, dolor óseo, dolor en una extremidad, dolor de cuello, trombosis relacionada con el catéter, hipercalcemia, aumento de peso. En la MSA, MS-NHA y LM neumonía, sepsis, bronquitis, herpes oral, cistitis, sinusitis, erisipela, herpes zóster, neutropenia febril, hipersensibilidad, alteración de la atención, temblor, vértigo, hipotensión, hematoma, dolor orofaríngeo, enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis, dispepsia, hemorragia gastrointestinal, astenia, escalofríos, edema, aumento de peso, contusión, caída.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): sepsis neutropénica (LMA); shock anafiláctico (MSA, MS-NHA y LM).

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): ninguna indicada.

Frecuencia no conocida: dermatosis neutrofílica febril aguda (LMA, identificada tras la comercialización).

Las reacciones graves a vigilar son la neutropenia febril (la reacción grave más frecuente en la LMA, 16 %), las infecciones, incluidas la sepsis y la neumonía, la enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis (algunas mortales), la disfunción cardíaca, incluida la insuficiencia cardíaca (algunas mortales) y la prolongación del intervalo QT. En la MSA, MS-NHA y LM, las náuseas, los vómitos y la diarrea llevaron a un ajuste o una interrupción de la dosis en el 26 % y a la suspensión del tratamiento en el 4,2 % de los pacientes, sobre todo en los primeros 6 meses y controlados con medicamentos de apoyo. Las reacciones llevaron a la suspensión en el 3,1 % de los pacientes con LMA y en el 9,2 % de los pacientes con MSA, MS-NHA o LM.

Midostaurina se metaboliza extensamente por CYP3A4, por lo que los medicamentos que inducen o inhiben esta enzima modifican sus niveles.

• Inductores potentes de CYP3A4 (contraindicados): carbamazepina, rifampicina, enzalutamida, fenitoína y hierba de San Juan. Rifampicina 600 mg al día redujo la Cmax de midostaurina en un 73 % y el AUC en un 96 % tras una dosis única de 50 mg; CGP62221 se comportó de forma similar y el AUC de CGP52421 disminuyó un 60 %.
• Inhibidores potentes de CYP3A4: pueden aumentar los niveles de midostaurina. Ketoconazol en estado estacionario aumentó 10 veces el AUC de una dosis única de 50 mg y 1,8 veces la Cmax (el AUC de CGP62221 aumentó 3,5 veces, mientras que los niveles máximos de ambos metabolitos activos se redujeron a la mitad). Itraconazol en estado estacionario aumentó 2,09 veces los niveles mínimos de midostaurina y 1,3 veces los niveles mínimos de CGP52421.
• Sustratos de CYP2B6: midostaurina es un inductor débil de CYP2B6; la exposición a bupropión disminuyó en torno a un 48 % y su pico un 55 %. Los sustratos de CYP2B6 de margen terapéutico estrecho, como bupropión o efavirenz, deben usarse con precaución y pueden requerir un ajuste de la dosis.
• Sustratos de CYP1A2 y CYP2E1: in vitro midostaurina inhibe CYP1A2 y CYP2E1 e induce CYP1A2. Precaución con los sustratos de margen terapéutico estrecho, como tizanidina (CYP1A2) y clorzoxazona (CYP2E1).
• Sustratos de BCRP: el AUC de rosuvastatina aumentó un 37 % y su pico se duplicó aproximadamente, un efecto inhibidor débil. Precaución con los sustratos de BCRP de margen terapéutico estrecho, como rosuvastatina o atorvastatina.
• Anticonceptivos hormonales: no hay interacción clínicamente significativa con etinilestradiol y levonorgestrel, por lo que no se espera que se vea afectada la fiabilidad anticonceptiva.
• Medicamentos que prolongan el intervalo QT: considerar la evaluación del intervalo QT mediante ECG si Rydapt se toma con medicamentos que pueden prolongarlo.
• Alimentos y pomelo: las cápsulas se toman con alimentos. DrugBank aconseja precaución con los productos de pomelo, que inhiben CYP3A4.

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en tratamientos antineoplásicos. Las cápsulas se toman por vía oral dos veces al día, con un intervalo de aproximadamente 12 horas, con alimentos, tragadas enteras con un vaso de agua y sin abrirlas, triturarlas ni masticarlas. Los antieméticos profilácticos se administran según la práctica local y la tolerancia del paciente.

Leucemia mieloide aguda

• Dosis: 50 mg dos veces al día los días 8–21 de cada ciclo de quimioterapia de inducción y de consolidación. Los pacientes con respuesta completa la toman después todos los días como mantenimiento en monoterapia hasta la recaída, durante un máximo de 12 ciclos de 28 días. En los pacientes sometidos a un trasplante de células madre hematopoyéticas, se suspende 48 horas antes del régimen de acondicionamiento.
• Infiltrados pulmonares de grado 3 o 4: interrumpir durante el resto del ciclo y reanudar con la misma dosis cuando se resuelvan hasta grado 1 o inferior.
• Otra toxicidad no hematológica de grado 3 o 4: interrumpir hasta que sea como máximo de grado 2 (si está al menos posiblemente relacionada) y reanudar entonces.
• QTc superior a 470 ms y de hasta 500 ms: reducir a 50 mg una vez al día durante el resto del ciclo; volver a la dosis inicial en el ciclo siguiente si el QTc es de 470 ms o inferior al inicio, y en caso contrario mantener 50 mg una vez al día.
• QTc superior a 500 ms: suspender durante el resto del ciclo. Si el QTc mejora hasta 470 ms o menos antes del ciclo siguiente, reanudar la dosis inicial; si no, suspender ese ciclo, y tantos ciclos como sea necesario.
• Solo mantenimiento: ante una neutropenia de grado 4 (RAN inferior a 0,5 × 10⁹/l), interrumpir hasta que el RAN sea de 1,0 × 10⁹/l o superior y reanudar entonces con 50 mg dos veces al día; suspender definitivamente si el RAN permanece por debajo de 1,0 × 10⁹/l durante más de 2 semanas y se sospecha que está relacionado con Rydapt. Una toxicidad persistente de grado 1 o 2 que el paciente considere inaceptable puede justificar una interrupción de hasta 28 días.

Mastocitosis sistémica agresiva, MS-NHA y leucemia de mastocitos

• Dosis: 100 mg dos veces al día al inicio, que se continúan mientras haya beneficio clínico o hasta toxicidad inaceptable.
• Neutrófilos: con un RAN inferior a 1,0 × 10⁹/l atribuido a Rydapt (inferior a 0,5 × 10⁹/l en pacientes con un RAN basal de 0,5–1,5 × 10⁹/l), interrumpir hasta que el RAN sea de 1,0 × 10⁹/l o superior, reanudar entonces con 50 mg dos veces al día y, si se tolera, aumentar a 100 mg dos veces al día. Suspender definitivamente si el RAN bajo persiste durante más de 21 días.
• Plaquetas: con plaquetas por debajo de 50 × 10⁹/l atribuidas a Rydapt (por debajo de 25 × 10⁹/l si el valor basal era de 25–75 × 10⁹/l), interrumpir hasta alcanzar 50 × 10⁹/l o más, reanudar entonces con 50 mg dos veces al día y aumentar si se tolera. Suspender definitivamente si los recuentos bajos persisten durante más de 21 días.
• Hemoglobina: con una hemoglobina inferior a 8 g/dl atribuida a Rydapt (o anemia potencialmente mortal si el valor basal era de 8–10 g/dl), interrumpir hasta alcanzar 8 g/dl o más, reanudar entonces con 50 mg dos veces al día y aumentar si se tolera. Suspender definitivamente si persiste durante más de 21 días.
• Náuseas o vómitos de grado 3 o 4 a pesar de un tratamiento antiemético óptimo: interrumpir durante 3 días (6 dosis), reanudar entonces con 50 mg dos veces al día y aumentar gradualmente si se tolera.
• Otra toxicidad no hematológica de grado 3 o 4: interrumpir hasta grado 2 o inferior, reanudar con 50 mg dos veces al día y aumentar si se tolera. Suspender definitivamente si no se resuelve en 21 días o si la toxicidad grave reaparece con la dosis reducida.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada (65 años o más): sin ajuste de la dosis. A partir de los 60 años, usar solo en pacientes candidatos a quimioterapia de inducción intensiva con un estado funcional adecuado y sin comorbilidades significativas.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada. La experiencia en la insuficiencia grave es limitada y no hay datos en la enfermedad renal terminal.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada (Child-Pugh A o B). La exposición es sustancialmente menor en la insuficiencia grave, pero los datos de eficacia son demasiado limitados para sugerir un cambio de dosis.
• Leucemia promielocítica aguda: no estudiada; no se recomienda su uso.
• Niños: no debe usarse con pautas de quimioterapia intensiva pediátrica de la LMA que contengan antraciclinas, fludarabina y citarabina, debido a la neutropenia y la trombocitopenia graves prolongadas.

Dosis olvidada o vomitada

Si se olvida una dosis, tomar la dosis siguiente a la hora programada. Si se producen vómitos, no tomar una dosis adicional; tomar la siguiente dosis programada.

Neutropenia e infecciones

La neutropenia aparece con Rydapt solo y con quimioterapia. Deben controlarse con regularidad los recuentos de leucocitos, especialmente al inicio. El tratamiento se interrumpe ante una neutropenia grave sin explicación y se suspende ante una neutropenia grave recurrente o prolongada que se sospeche relacionada con Rydapt. Cualquier infección activa grave debe controlarse antes de iniciar la monoterapia. Se vigila a los pacientes por si aparecen signos de infección, incluida la infección relacionada con el dispositivo, y se tratan con prontitud, suspendiendo Rydapt si es necesario.

Disfunción cardíaca y prolongación del QTc

Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva sintomática fueron excluidos de los estudios. En los estudios de MSA, MS-NHA y LM se produjeron insuficiencia cardíaca (algunos casos mortales) y descensos transitorios de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo; en el estudio de LMA la insuficiencia cardíaca no fue más frecuente con Rydapt. En los pacientes de riesgo, debe usarse con precaución y valorarse la fracción de eyección cuando esté clínicamente indicado, al inicio y durante el tratamiento. La prolongación del QTc se observó con más frecuencia con Rydapt, sin que se encontrase ningún mecanismo; debe tenerse precaución en los pacientes de riesgo, por ejemplo por otros medicamentos o alteraciones electrolíticas.

Toxicidad pulmonar

Se han producido enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis, algunas mortales, con Rydapt solo o con quimioterapia. Se vigila a los pacientes por si presentan síntomas pulmonares, y Rydapt se suspende cuando aparecen síntomas de grado 3 o superior sin causa infecciosa.

Prueba de embarazo, anticoncepción, lactancia y fertilidad

• Prueba de embarazo y anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben hacerse una prueba de embarazo en los 7 días previos al inicio y utilizar un método anticonceptivo eficaz (métodos con tasas de embarazo inferiores al 1 %) durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de suspenderlo.
• Embarazo: midostaurina puede causar daño fetal. Los estudios en animales mostraron fetotoxicidad y no hay estudios adecuados en mujeres embarazadas. No se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.
• Lactancia: se desconoce si midostaurina pasa a la leche humana, pero sí lo hace en ratas. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después.
• Fertilidad: no hay datos en humanos; los estudios en animales mostraron una fertilidad alterada.

Excipientes con efecto conocido

Cada cápsula contiene aproximadamente 83 mg de etanol anhidro y 415 mg de macrogolglicerol hidroxiestearato; véase la sección 4.4 de la ficha técnica para las recomendaciones que los acompañan.

Efecto sobre la capacidad de conducir

Rydapt tiene una influencia pequeña sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado mareos y vértigo, que deben tenerse en cuenta.

Rydapt no requiere condiciones especiales de temperatura. Conservar en el envase original (blíster) para protegerlo de la humedad. Se presenta en blísteres de 4 cápsulas, en envases de 56 o 112 cápsulas; puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

3 años.

Solo con receta médica (Rx), iniciado por un médico con experiencia en tratamientos antineoplásicos. Rydapt se toma en casa en forma de cápsulas, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta médica.