Midostaurine

Midostaurine remt meerdere receptortyrosinekinasen, waaronder FLT3 en KIT. Het werkt via de oorspronkelijke stof en twee actieve metabolieten, CGP62221 en CGP52421. Afwijkende, voortdurend actieve kinasesignalering drijft zowel AML met FLT3-mutaties als systemische mastocytose aan.

Werkingsmechanisme

• FLT3-remming: midostaurine blokkeert de signalering van de FLT3-receptor en induceert celcyclusstilstand en apoptose in leukemiecellen die gemuteerde FLT3-receptoren (ITD of TKD) tot expressie brengen of wildtype-FLT3 overexpresseren.
• KIT-remming: in-vitrogegevens wijzen erop dat het de gemuteerde KIT-receptor D816V remt bij de blootstellingen die bij patiënten worden bereikt, en wildtype-KIT in veel mindere mate. Het verstoort de afwijkende KIT-D816V-signalering en remt de proliferatie, de overleving en de histamineafgifte van mestcellen.
• Andere kinasen: het remt ook PDGFR, VEGFR2 en leden van de proteïnekinase C-familie door zich aan hun katalytische domein te binden, waardoor de signalering van groeifactoren wordt geblokkeerd en de groei tot stilstand komt.
• Combinatie met chemotherapie: met cytarabine, doxorubicine, idarubicine en daunorubicine gaf het een synergistische groeiremming in FLT3-ITD-AML-cellijnen.
• Actieve metabolieten: in FLT3-ITD-cellen was CGP62221 ongeveer even krachtig als midostaurine, terwijl CGP52421 ongeveer 10 keer minder krachtig was.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel, met de piek van de totale radioactiviteit na 1–3 uur; de absolute biologische beschikbaarheid is niet bekend. Boven 50 mg tweemaal daags is de absorptie minder dan dosisproportioneel. Een standaardmaaltijd verhoogde de AUC van midostaurine met ongeveer 22% en verlaagde de Cmax met 20%; een vetrijke maaltijd verhoogde de AUC met ongeveer 59%, verlaagde de Cmax met 27% en vertraagde de piek. De capsules worden daarom met voedsel ingenomen.
• Tijdsafhankelijkheid: bij herhaalde dosering stijgen de concentraties van midostaurine en CGP62221 in de eerste week en dalen daarna tot steady state op dag 28. De concentraties van CGP52421 dalen veel minder.
• Distributie: distributievolume ongeveer 95,2 l. Midostaurine en zijn metabolieten worden vooral in het plasma verdeeld en niet in rode bloedcellen en zijn in vitro voor meer dan 99,8% aan eiwit gebonden, vooral aan alfa-1-zuur glycoproteïne.
• Metabolisme: uitgebreid en in de lever, vooral via CYP3A4, naar de actieve metabolieten CGP62221 en CGP52421.
• Eliminatie: halfwaardetijden van ongeveer 21 uur (midostaurine), 32 uur (CGP62221) en 482 uur (CGP52421). Ongeveer 95% van de teruggevonden dosis wordt uitgescheiden in de feces (91% als metabolieten, 4% onveranderd) en 5% in de urine.
• Speciale patiëntengroepen: de blootstelling aan midostaurine en CGP62221 is aanzienlijk lager bij ernstige leverfunctiestoornis dan bij een normale leverfunctie; bij lichte of matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig.

• Nieuw gediagnosticeerde AML met FLT3-mutatie: bij volwassenen, in combinatie met standaardinductiechemotherapie met daunorubicine en cytarabine en consolidatiechemotherapie met hooggedoseerd cytarabine en, bij patiënten met een complete respons, gevolgd door onderhoudsbehandeling met Rydapt als monotherapie. Een FLT3-mutatie (interne tandemduplicatie of tyrosinekinasedomein) moet vóór de behandeling met een gevalideerde test worden bevestigd.
• Agressieve systemische mastocytose (ASM), systemische mastocytose met een geassocieerde hematologische neoplasie (SM-AHN) en mestcelleukemie (MCL): als monotherapie bij volwassenen.

• Overgevoeligheid voor midostaurine of voor een van de hulpstoffen.
• Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-inductoren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, enzalutamide en fenytoïne.

Bij AML waren de meest voorkomende bijwerkingen febriele neutropenie (83,4%), misselijkheid (83,4%), exfoliatieve dermatitis (61,6%), braken (60,7%), hoofdpijn (45,9%), petechiën (35,8%) en koorts (34,5%). Bij ASM, SM-AHN en MCL waren dat misselijkheid (82%), braken (68%), diarree (51%), perifeer oedeem (35%) en vermoeidheid (31%). De frequentiecategorieën verschillen tussen de twee indicaties en worden hieronder apart vermeld (de AML-gegevens gelden voor Rydapt met chemotherapie).

Zeer vaak (≥1/10): bij AML hulpmiddelgerelateerde infectie, febriele neutropenie, petechiën, lymfopenie, overgevoeligheid, slapeloosheid, hoofdpijn, hypotensie, epistaxis, pijn in de larynx, interstitiële longziekte of pneumonitis, dyspneu, misselijkheid, braken, stomatitis, pijn in de bovenbuik, hemorroïden, exfoliatieve dermatitis, hyperhidrose, rugpijn, artralgie, koorts; afwijkende laboratoriumuitslagen: verlaagd hemoglobine, verlaagd aantal neutrofielen, verhoogde ALAT en ASAT, hypokaliëmie, hyperglykemie, hypernatriëmie, QT-verlenging en verlengde geactiveerde partiële tromboplastinetijd. Bij ASM, SM-AHN en MCL urineweginfectie, infectie van de bovenste luchtwegen, hoofdpijn, duizeligheid, dyspneu, hoesten, pleuravocht, epistaxis, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, perifeer oedeem, vermoeidheid, koorts; afwijkende laboratoriumuitslagen: niet-nuchtere hyperglykemie, verlaagd aantal lymfocyten en neutrofielen, verhoogd totaal bilirubine, verhoogde lipase, ASAT, ALAT en amylase, en QT-verlenging.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): bij AML infectie van de bovenste luchtwegen, hyperurikemie, syncope, tremor, ooglidoedeem, sinustachycardie, hypertensie, pericardeffusie, pleuravocht, nasofaryngitis, acuut respiratoir distresssyndroom, anorectaal en abdominaal ongemak, droge huid, keratitis, botpijn, pijn in een extremiteit, nekpijn, katheter-gerelateerde trombose, hypercalciëmie, gewichtstoename. Bij ASM, SM-AHN en MCL pneumonie, sepsis, bronchitis, orale herpes, cystitis, sinusitis, erysipelas, herpes zoster, febriele neutropenie, overgevoeligheid, aandachtsstoornis, tremor, vertigo, hypotensie, hematoom, orofaryngeale pijn, interstitiële longziekte of pneumonitis, dyspepsie, gastro-intestinale bloeding, asthenie, rillingen, oedeem, gewichtstoename, contusie, val.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): neutropenische sepsis (AML); anafylactische shock (ASM, SM-AHN en MCL).

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): geen vermeld.

Niet bekend: acute febriele neutrofiele dermatose (AML, vastgesteld na het in de handel brengen).

Ernstige bijwerkingen waarop gelet moet worden zijn febriele neutropenie (de meest voorkomende ernstige bijwerking bij AML, 16%), infecties waaronder sepsis en pneumonie, interstitiële longziekte of pneumonitis (sommige fataal), hartfunctiestoornis waaronder hartfalen (sommige fataal) en QT-verlenging. Bij ASM, SM-AHN en MCL leidden misselijkheid, braken en diarree bij 26% tot dosisaanpassing of onderbreking en bij 4,2% van de patiënten tot stopzetting, meestal in de eerste 6 maanden en behandeld met ondersteunende geneesmiddelen. Bijwerkingen leidden bij 3,1% van de AML-patiënten en bij 9,2% van de patiënten met ASM, SM-AHN of MCL tot stopzetting.

Midostaurine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door CYP3A4, dus geneesmiddelen die dit enzym induceren of remmen veranderen de spiegels ervan.

• Sterke CYP3A4-inductoren (gecontra-indiceerd): carbamazepine, rifampicine, enzalutamide, fenytoïne en sint-janskruid. Rifampicine 600 mg per dag verlaagde de Cmax van midostaurine met 73% en de AUC met 96% na een enkele dosis van 50 mg; CGP62221 gedroeg zich vergelijkbaar en de AUC van CGP52421 daalde met 60%.
• Sterke CYP3A4-remmers: zij kunnen de midostaurinespiegels verhogen. Ketoconazol bij steady state verhoogde de AUC van een enkele dosis van 50 mg 10 keer en de Cmax 1,8 keer (de AUC van CGP62221 steeg 3,5 keer, terwijl de piekspiegels van beide actieve metabolieten halveerden). Itraconazol bij steady state verhoogde de dalspiegels van midostaurine 2,09 keer en de dalspiegels van CGP52421 1,3 keer.
• CYP2B6-substraten: midostaurine is een milde CYP2B6-inductor; de blootstelling aan bupropion daalde met ongeveer 48% en de piek met 55%. CYP2B6-substraten met een nauwe therapeutische breedte, zoals bupropion of efavirenz, moeten met voorzichtigheid worden gebruikt en vereisen mogelijk een dosisaanpassing.
• CYP1A2- en CYP2E1-substraten: in vitro remt midostaurine CYP1A2 en CYP2E1 en induceert het CYP1A2. Voorzichtigheid bij substraten met een nauwe therapeutische breedte, zoals tizanidine (CYP1A2) en chloorzoxazon (CYP2E1).
• BCRP-substraten: de AUC van rosuvastatine steeg met 37% en de piek verdubbelde ongeveer, een mild remmend effect. Voorzichtigheid bij BCRP-substraten met een nauwe therapeutische breedte, zoals rosuvastatine of atorvastatine.
• Hormonale anticonceptiva: geen klinisch significante interactie met ethinylestradiol en levonorgestrel, dus de betrouwbaarheid van de anticonceptie wordt naar verwachting niet beïnvloed.
• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen: overweeg een ecg-beoordeling van het QT-interval als Rydapt wordt ingenomen met geneesmiddelen die dit kunnen verlengen.
• Voedsel en grapefruit: de capsules worden met voedsel ingenomen. DrugBank adviseert voorzichtigheid met grapefruitproducten, die CYP3A4 remmen.

De behandeling moet worden gestart door een arts met ervaring in kankertherapie. De capsules worden tweemaal daags oraal ingenomen met een interval van ongeveer 12 uur, met voedsel, heel doorgeslikt met een glas water en niet geopend, fijngemalen of gekauwd. Profylactische antiemetica worden gegeven volgens de lokale praktijk en de verdraagbaarheid van de patiënt.

Acute myeloïde leukemie

• Dosis: 50 mg tweemaal daags op dag 8–21 van elke inductie- en consolidatiechemotherapiekuur. Patiënten met een complete respons nemen het daarna elke dag in als onderhoudsbehandeling als monotherapie tot een recidief, gedurende maximaal 12 kuren van 28 dagen. Bij patiënten die een hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan, wordt het 48 uur vóór het conditioneringsschema gestopt.
• Longinfiltraten graad 3 of 4: onderbreken voor de rest van de kuur en hervatten met dezelfde dosis wanneer ze afnemen tot graad 1 of lager.
• Overige niet-hematologische toxiciteit graad 3 of 4: onderbreken tot hoogstens graad 2 (indien ten minste mogelijk gerelateerd), daarna hervatten.
• QTc boven 470 ms en tot 500 ms: verlagen naar 50 mg eenmaal daags voor de rest van de kuur; terugkeren naar de aanvangsdosis in de volgende kuur als de QTc aan het begin 470 ms of lager is, anders blijven bij 50 mg eenmaal daags.
• QTc boven 500 ms: onderbreken voor de rest van de kuur. Als de QTc vóór de volgende kuur verbetert tot 470 ms of lager, de aanvangsdosis hervatten; zo niet, die kuur overslaan, en zoveel kuren als nodig is.
• Alleen onderhoud: bij graad 4 neutropenie (ANC lager dan 0,5 × 10⁹/l) onderbreken tot de ANC 1,0 × 10⁹/l of hoger is, daarna hervatten met 50 mg tweemaal daags; stoppen als de ANC langer dan 2 weken lager dan 1,0 × 10⁹/l blijft en een verband met Rydapt wordt vermoed. Aanhoudende graad 1- of 2-toxiciteit die de patiënt onaanvaardbaar vindt, kan een onderbreking tot 28 dagen rechtvaardigen.

Agressieve systemische mastocytose, SM-AHN en mestcelleukemie

• Dosis: aanvankelijk 100 mg tweemaal daags, voortgezet zolang er klinisch voordeel is of tot onaanvaardbare toxiciteit.
• Neutrofielen: bij ANC lager dan 1,0 × 10⁹/l die aan Rydapt wordt toegeschreven (lager dan 0,5 × 10⁹/l bij patiënten met een ANC bij aanvang van 0,5–1,5 × 10⁹/l), onderbreken tot de ANC 1,0 × 10⁹/l of hoger is, daarna hervatten met 50 mg tweemaal daags en, indien verdragen, verhogen tot 100 mg tweemaal daags. Stoppen als de lage ANC langer dan 21 dagen aanhoudt.
• Bloedplaatjes: bij bloedplaatjes lager dan 50 × 10⁹/l die aan Rydapt worden toegeschreven (lager dan 25 × 10⁹/l als de uitgangswaarde 25–75 × 10⁹/l was), onderbreken tot 50 × 10⁹/l of hoger, daarna hervatten met 50 mg tweemaal daags en verhogen indien verdragen. Stoppen als de lage aantallen langer dan 21 dagen aanhouden.
• Hemoglobine: bij hemoglobine lager dan 8 g/dl dat aan Rydapt wordt toegeschreven (of levensbedreigende anemie als de uitgangswaarde 8–10 g/dl was), onderbreken tot 8 g/dl of hoger, daarna hervatten met 50 mg tweemaal daags en verhogen indien verdragen. Stoppen als dit langer dan 21 dagen aanhoudt.
• Misselijkheid of braken graad 3 of 4 ondanks optimale antiemetica: 3 dagen (6 doses) onderbreken, daarna hervatten met 50 mg tweemaal daags en geleidelijk verhogen indien verdragen.
• Overige niet-hematologische toxiciteit graad 3 of 4: onderbreken tot graad 2 of lager, hervatten met 50 mg tweemaal daags en verhogen indien verdragen. Stoppen als het niet binnen 21 dagen is verdwenen of als ernstige toxiciteit terugkeert bij de verlaagde dosis.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen dosisaanpassing. Vanaf 60 jaar alleen gebruiken bij patiënten die in aanmerking komen voor intensieve inductiechemotherapie met een adequate performancestatus en zonder significante comorbiditeit.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis. De ervaring bij ernstige stoornis is beperkt en er zijn geen gegevens bij terminaal nierfalen.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige (Child-Pugh A of B) stoornis. De blootstelling is aanzienlijk lager bij ernstige stoornis, maar de werkzaamheidsgegevens zijn te beperkt om een dosiswijziging voor te stellen.
• Acute promyelocytenleukemie: niet onderzocht; gebruik wordt niet aanbevolen.
• Kinderen: niet te gebruiken met intensieve pediatrische AML-chemotherapieschema’s die anthracyclines, fludarabine en cytarabine bevatten, vanwege langdurige ernstige neutropenie en trombocytopenie.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Als een dosis wordt gemist, neem dan de volgende dosis op het geplande tijdstip. Als er braken optreedt, neem dan geen extra dosis; neem de volgende geplande dosis.

Neutropenie en infecties

Neutropenie treedt op bij Rydapt alleen en bij chemotherapie. De aantallen witte bloedcellen moeten regelmatig worden gecontroleerd, vooral aan het begin. De behandeling wordt onderbroken bij onverklaarde ernstige neutropenie en gestopt bij terugkerende of langdurige ernstige neutropenie waarvan een verband met Rydapt wordt vermoed. Elke ernstige actieve infectie moet onder controle zijn voordat met monotherapie wordt begonnen. Patiënten worden gecontroleerd op tekenen van infectie, waaronder hulpmiddelgerelateerde infectie, en snel behandeld, waarbij Rydapt zo nodig wordt gestopt.

Hartfunctiestoornis en QTc-verlenging

Patiënten met symptomatisch congestief hartfalen werden uitgesloten van de onderzoeken. In de onderzoeken naar ASM, SM-AHN en MCL traden hartfalen (sommige fataal) en voorbijgaande dalingen van de linkerventrikelejectiefractie op; in het AML-onderzoek kwam hartfalen met Rydapt niet vaker voor. Bij patiënten met een risico is voorzichtigheid geboden en moet de ejectiefractie worden beoordeeld wanneer klinisch aangewezen, bij aanvang en tijdens de behandeling. QTc-verlenging werd vaker gezien met Rydapt, zonder dat een mechanisme werd gevonden; wees voorzichtig bij patiënten met een risico, bijvoorbeeld door andere geneesmiddelen of elektrolytstoornissen.

Longtoxiciteit

Interstitiële longziekte en pneumonitis, sommige fataal, zijn opgetreden bij Rydapt alleen of met chemotherapie. Patiënten worden gecontroleerd op longsymptomen en Rydapt wordt gestopt wanneer symptomen van graad 3 of hoger zonder infectieuze oorzaak optreden.

Zwangerschapstest, anticonceptie, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapstest en anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen vóór de start een zwangerschapstest laten doen en tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 maanden na het stoppen effectieve anticonceptie gebruiken (methoden met een zwangerschapspercentage lager dan 1%).
• Zwangerschap: midostaurine kan schade aan de foetus veroorzaken. Dierstudies toonden foetotoxiciteit en er zijn geen adequate studies bij zwangere vrouwen. Het wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: het is niet bekend of midostaurine in de moedermelk terechtkomt, maar bij ratten is dat wel het geval. De borstvoeding moet worden gestopt tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 maanden daarna.
• Vruchtbaarheid: geen gegevens bij de mens; dierstudies toonden verminderde vruchtbaarheid.

Hulpstoffen met bekend effect

Elke capsule bevat ongeveer 83 mg watervrije ethanol en 415 mg macrogolglycerolhydroxystearaat; zie rubriek 4.4 van de SmPC voor het advies dat hierbij hoort.

Effect op de rijvaardigheid

Rydapt heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid en vertigo zijn gemeld en moeten in overweging worden genomen.

Rydapt vereist geen bijzondere temperatuurcondities. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking (blister) ter bescherming tegen vocht. Het wordt geleverd in blisters van 4 capsules, in verpakkingen van 56 of 112 capsules; mogelijk worden niet alle verpakkingsgroottes in de handel gebracht.

3 jaar.

Uitsluitend op recept (Rx), gestart door een arts met ervaring in kankertherapie. Rydapt wordt thuis ingenomen als capsules, dus het wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.