Мидостаурин

Мидостаурин ингибирует несколько рецепторных тирозинкиназ, включая FLT3 и KIT. Он действует через исходное вещество и два активных метаболита — CGP62221 и CGP52421. Аберрантная, постоянно активная передача сигнала через киназы лежит в основе как ОМЛ с мутациями FLT3, так и системного мастоцитоза.

Механизм действия

• Ингибирование FLT3: мидостаурин блокирует передачу сигнала через рецептор FLT3 и вызывает остановку клеточного цикла и апоптоз в лейкозных клетках, экспрессирующих мутантные рецепторы FLT3 (ITD или TKD) или гиперэкспрессирующих FLT3 дикого типа.
• Ингибирование KIT: данные in vitro указывают, что он ингибирует мутантный рецептор KIT D816V при экспозициях, достигаемых у пациентов, а KIT дикого типа — в значительно меньшей степени. Он нарушает аберрантную передачу сигнала через KIT D816V и ингибирует пролиферацию, выживание и высвобождение гистамина тучными клетками.
• Другие киназы: он также ингибирует PDGFR, VEGFR2 и представителей семейства протеинкиназы C, связываясь с их каталитическим доменом, что блокирует передачу сигналов факторов роста и останавливает рост.
• Сочетание с химиотерапией: в сочетании с цитарабином, доксорубицином, идарубицином и даунорубицином он вызывал синергичное подавление роста в клеточных линиях ОМЛ с FLT3-ITD.
• Активные метаболиты: в клетках с FLT3-ITD CGP62221 был примерно так же активен, как мидостаурин, а CGP52421 — примерно в 10 раз менее активен.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое, пик общей радиоактивности через 1–3 часа; абсолютная биодоступность неизвестна. Выше 50 мг два раза в сутки всасывание растёт менее чем пропорционально дозе. Стандартный приём пищи увеличивал AUC мидостаурина примерно на 22 % и снижал Cmax на 20 %; жирная пища увеличивала AUC примерно на 59 %, снижала Cmax на 27 % и отсрочивала достижение пика. Поэтому капсулы принимают во время еды.
• Зависимость от времени: при повторном приёме концентрации мидостаурина и CGP62221 растут в течение первой недели, затем снижаются до равновесного состояния на 28-й день. Концентрации CGP52421 снижаются значительно меньше.
• Распределение: объём распределения около 95,2 л. Мидостаурин и его метаболиты распределяются преимущественно в плазме, а не в эритроцитах, и in vitro более чем на 99,8 % связаны с белками, главным образом с альфа-1-кислым гликопротеином.
• Метаболизм: интенсивный, печёночный, главным образом при участии CYP3A4, с образованием активных метаболитов CGP62221 и CGP52421.
• Выведение: периоды полувыведения около 21 часа (мидостаурин), 32 часов (CGP62221) и 482 часов (CGP52421). Около 95 % выявленной дозы выводится с калом (91 % в виде метаболитов, 4 % в неизменном виде) и 5 % — с мочой.
• Особые группы пациентов: экспозиция мидостаурина и CGP62221 при тяжёлой печёночной недостаточности существенно ниже, чем при нормальной функции печени; при лёгкой или умеренной почечной недостаточности коррекции дозы не требуется.

• Впервые диагностированный ОМЛ с мутацией FLT3: у взрослых, в сочетании со стандартной индукционной химиотерапией даунорубицином и цитарабином и консолидирующей химиотерапией высокими дозами цитарабина и, у пациентов с полным ответом, с последующей поддерживающей монотерапией Rydapt. Мутация FLT3 (внутренняя тандемная дупликация или мутация в тирозинкиназном домене) должна быть подтверждена валидированным тестом до начала лечения.
• Агрессивный системный мастоцитоз (АСМ), системный мастоцитоз с ассоциированным гематологическим новообразованием (СМ-АГН) и тучноклеточный лейкоз (ТКЛ): в качестве монотерапии у взрослых.

• Гиперчувствительность к мидостаурину или к любому из вспомогательных веществ.
• Одновременное применение сильных индукторов CYP3A4, например рифампицина, зверобоя (Hypericum perforatum), карбамазепина, энзалутамида и фенитоина.

При ОМЛ наиболее частыми нежелательными реакциями были фебрильная нейтропения (83,4 %), тошнота (83,4 %), эксфолиативный дерматит (61,6 %), рвота (60,7 %), головная боль (45,9 %), петехии (35,8 %) и лихорадка (34,5 %). При АСМ, СМ-АГН и ТКЛ это были тошнота (82 %), рвота (68 %), диарея (51 %), периферические отёки (35 %) и утомляемость (31 %). Категории частоты различаются между двумя показаниями и приведены ниже отдельно (данные по ОМЛ относятся к Rydapt в сочетании с химиотерапией).

Очень частые (≥1/10): при ОМЛ инфекция, связанная с устройством, фебрильная нейтропения, петехии, лимфопения, гиперчувствительность, бессонница, головная боль, артериальная гипотензия, носовое кровотечение, боль в гортани, интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит, одышка, тошнота, рвота, стоматит, боль в верхней части живота, геморрой, эксфолиативный дерматит, гипергидроз, боль в спине, артралгия, лихорадка; лабораторные изменения: снижение гемоглобина, снижение числа нейтрофилов, повышение АЛТ и АСТ, гипокалиемия, гипергликемия, гипернатриемия, удлинение интервала QT и удлинение активированного частичного тромбопластинового времени. При АСМ, СМ-АГН и ТКЛ инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, головная боль, головокружение, одышка, кашель, плевральный выпот, носовое кровотечение, тошнота, рвота, диарея, запор, периферические отёки, утомляемость, лихорадка; лабораторные изменения: гипергликемия не натощак, снижение числа лимфоцитов и нейтрофилов, повышение общего билирубина, липазы, АСТ, АЛТ и амилазы, а также удлинение интервала QT.

Частые (≥1/100 до <1/10): при ОМЛ инфекция верхних дыхательных путей, гиперурикемия, обморок, тремор, отёк век, синусовая тахикардия, артериальная гипертензия, перикардиальный выпот, плевральный выпот, назофарингит, острый респираторный дистресс-синдром, аноректальный и абдоминальный дискомфорт, сухость кожи, кератит, боль в костях, боль в конечности, боль в шее, тромбоз, связанный с катетером, гиперкальциемия, увеличение массы тела. При АСМ, СМ-АГН и ТКЛ пневмония, сепсис, бронхит, герпес полости рта, цистит, синусит, рожа, опоясывающий герпес, фебрильная нейтропения, гиперчувствительность, нарушение внимания, тремор, вертиго, артериальная гипотензия, гематома, боль в ротоглотке, интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит, диспепсия, желудочно-кишечное кровотечение, астения, озноб, отёк, увеличение массы тела, ушиб, падение.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): нейтропенический сепсис (ОМЛ); анафилактический шок (АСМ, СМ-АГН и ТКЛ).

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): не указаны.

Частота неизвестна: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (ОМЛ, выявлен после вывода препарата на рынок).

К серьёзным реакциям, на которые следует обращать внимание, относятся фебрильная нейтропения (самая частая серьёзная реакция при ОМЛ, 16 %), инфекции, включая сепсис и пневмонию, интерстициальное заболевание лёгких или пневмонит (в некоторых случаях со смертельным исходом), сердечная дисфункция, включая сердечную недостаточность (в некоторых случаях со смертельным исходом), и удлинение интервала QT. При АСМ, СМ-АГН и ТКЛ тошнота, рвота и диарея привели к коррекции дозы или прерыванию приёма у 26 % и к отмене препарата у 4,2 % пациентов, в основном в первые 6 месяцев, и контролировались поддерживающими лекарственными средствами. Нежелательные реакции привели к отмене препарата у 3,1 % пациентов с ОМЛ и у 9,2 % пациентов с АСМ, СМ-АГН или ТКЛ.

Мидостаурин в значительной степени метаболизируется CYP3A4, поэтому лекарственные средства, индуцирующие или ингибирующие этот фермент, изменяют его уровни.

• Сильные индукторы CYP3A4 (противопоказаны): карбамазепин, рифампицин, энзалутамид, фенитоин и зверобой. Рифампицин 600 мг в сутки снижал Cmax мидостаурина на 73 % и AUC на 96 % после однократной дозы 50 мг; CGP62221 вёл себя сходным образом, а AUC CGP52421 снижалась на 60 %.
• Сильные ингибиторы CYP3A4: они могут повышать уровни мидостаурина. Кетоконазол в равновесном состоянии увеличивал AUC однократной дозы 50 мг в 10 раз, а Cmax — в 1,8 раза (AUC CGP62221 возрастала в 3,5 раза, тогда как пиковые уровни обоих активных метаболитов снижались вдвое). Итраконазол в равновесном состоянии повышал минимальные концентрации мидостаурина в 2,09 раза, а минимальные концентрации CGP52421 — в 1,3 раза.
• Субстраты CYP2B6: мидостаурин является слабым индуктором CYP2B6; экспозиция бупропиона снижалась примерно на 48 %, а его пиковая концентрация — на 55 %. Субстраты CYP2B6 с узким терапевтическим диапазоном, такие как бупропион или эфавиренз, следует применять с осторожностью; может потребоваться коррекция дозы.
• Субстраты CYP1A2 и CYP2E1: in vitro мидостаурин ингибирует CYP1A2 и CYP2E1 и индуцирует CYP1A2. Осторожность необходима при применении субстратов с узким терапевтическим диапазоном, таких как тизанидин (CYP1A2) и хлорзоксазон (CYP2E1).
• Субстраты BCRP: AUC розувастатина увеличивалась на 37 %, а его пиковая концентрация примерно удваивалась, что указывает на слабое ингибирующее действие. Осторожность необходима при применении субстратов BCRP с узким терапевтическим диапазоном, таких как розувастатин или аторвастатин.
• Гормональные контрацептивы: клинически значимого взаимодействия с этинилэстрадиолом и левоноргестрелом нет, поэтому надёжность контрацепции, как ожидается, не снижается.
• Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT: следует рассмотреть оценку интервала QT по ЭКГ, если Rydapt принимают вместе с лекарственными средствами, способными его удлинять.
• Пища и грейпфрут: капсулы принимают во время еды. DrugBank рекомендует соблюдать осторожность при употреблении продуктов из грейпфрута, которые ингибируют CYP3A4.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт противоопухолевой терапии. Капсулы принимают внутрь два раза в сутки с интервалом около 12 часов, во время еды, проглатывая целиком и запивая стаканом воды; их нельзя вскрывать, раздавливать или разжёвывать. Профилактические противорвотные средства назначают в соответствии с местной практикой и переносимостью пациента.

Острый миелоидный лейкоз

• Доза: 50 мг два раза в сутки в дни 8–21 каждого цикла индукционной и консолидирующей химиотерапии. Пациенты с полным ответом затем принимают препарат ежедневно в качестве поддерживающей монотерапии до рецидива, до 12 циклов по 28 дней. У пациентов, которым проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, препарат отменяют за 48 часов до режима кондиционирования.
• Лёгочные инфильтраты 3-й или 4-й степени: прервать приём до конца цикла и возобновить в прежней дозе, когда они уменьшатся до 1-й степени или ниже.
• Другая негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени: прервать приём до достижения не выше 2-й степени (если связь по меньшей мере возможна), затем возобновить.
• QTc выше 470 мс и до 500 мс: снизить дозу до 50 мг один раз в сутки до конца цикла; в следующем цикле вернуться к исходной дозе, если QTc в начале цикла составляет 470 мс или ниже, в противном случае оставаться на дозе 50 мг один раз в сутки.
• QTc выше 500 мс: приостановить приём до конца цикла. Если QTc снизится до 470 мс или ниже до начала следующего цикла, возобновить исходную дозу; если нет — приостановить приём на этот цикл, а также на столько циклов, сколько потребуется.
• Только поддерживающая терапия: при нейтропении 4-й степени (АЧН ниже 0,5 × 10⁹/л) прервать приём до АЧН 1,0 × 10⁹/л или выше, затем возобновить по 50 мг два раза в сутки; отменить, если АЧН остаётся ниже 1,0 × 10⁹/л более 2 недель и предполагается связь с Rydapt. Сохраняющаяся токсичность 1-й или 2-й степени, которую пациент считает неприемлемой, может оправдывать перерыв до 28 дней.

Агрессивный системный мастоцитоз, СМ-АГН и тучноклеточный лейкоз

• Доза: в начале 100 мг два раза в сутки, продолжать, пока сохраняется клиническая польза или до неприемлемой токсичности.
• Нейтрофилы: при АЧН ниже 1,0 × 10⁹/л, связанном с Rydapt (ниже 0,5 × 10⁹/л у пациентов с исходным АЧН 0,5–1,5 × 10⁹/л), прервать приём до АЧН 1,0 × 10⁹/л или выше, затем возобновить по 50 мг два раза в сутки и, при хорошей переносимости, увеличить до 100 мг два раза в сутки. Отменить, если низкое АЧН сохраняется более 21 дня.
• Тромбоциты: при тромбоцитах ниже 50 × 10⁹/л, связанных с Rydapt (ниже 25 × 10⁹/л, если исходное значение составляло 25–75 × 10⁹/л), прервать приём до 50 × 10⁹/л или выше, затем возобновить по 50 мг два раза в сутки и увеличить при хорошей переносимости. Отменить, если низкие значения сохраняются более 21 дня.
• Гемоглобин: при гемоглобине ниже 8 г/дл, связанном с Rydapt (или жизнеугрожающей анемии, если исходное значение составляло 8–10 г/дл), прервать приём до 8 г/дл или выше, затем возобновить по 50 мг два раза в сутки и увеличить при хорошей переносимости. Отменить, если это сохраняется более 21 дня.
• Тошнота или рвота 3-й или 4-й степени, несмотря на оптимальные противорвотные средства: прервать приём на 3 дня (6 доз), затем возобновить по 50 мг два раза в сутки и постепенно увеличивать при хорошей переносимости.
• Другая негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени: прервать приём до 2-й степени или ниже, возобновить по 50 мг два раза в сутки и увеличить при хорошей переносимости. Отменить, если не разрешилась в течение 21 дня или если тяжёлая токсичность возвращается на сниженной дозе.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты (65 лет и старше): коррекции дозы не требуется. Начиная с 60 лет применять только у пациентов, подходящих для интенсивной индукционной химиотерапии, с удовлетворительным функциональным статусом и без значимых сопутствующих заболеваний.
• Почечная недостаточность: коррекции не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности. Опыт при тяжёлой недостаточности ограничен, данных по терминальной стадии почечной недостаточности нет.
• Печёночная недостаточность: коррекции не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности (класс A или B по Чайлд-Пью). При тяжёлой недостаточности экспозиция существенно ниже, но данных об эффективности слишком мало, чтобы предлагать изменение дозы.
• Острый промиелоцитарный лейкоз: не изучался; применение не рекомендуется.
• Дети: не применять в режимах интенсивной педиатрической химиотерапии ОМЛ, содержащих антрациклины, флударабин и цитарабин, из-за длительной тяжёлой нейтропении и тромбоцитопении.

Пропущенная доза или рвота

Если доза пропущена, следующую дозу принимают в запланированное время. Если возникла рвота, дополнительную дозу не принимают; следующую дозу принимают по графику.

Нейтропения и инфекции

Нейтропения возникает как при приёме одного Rydapt, так и при его сочетании с химиотерапией. Число лейкоцитов следует регулярно контролировать, особенно в начале лечения. Лечение прерывают при необъяснимой тяжёлой нейтропении и прекращают при рецидивирующей или длительной тяжёлой нейтропении, предположительно связанной с Rydapt. Любую серьёзную активную инфекцию необходимо взять под контроль до начала монотерапии. За пациентами наблюдают для выявления признаков инфекции, включая инфекцию, связанную с устройством, и без промедления лечат её, при необходимости отменяя Rydapt.

Сердечная дисфункция и удлинение интервала QTc

Пациенты с симптомной застойной сердечной недостаточностью были исключены из исследований. В исследованиях АСМ, СМ-АГН и ТКЛ отмечались сердечная недостаточность (в некоторых случаях со смертельным исходом) и преходящее снижение фракции выброса левого желудочка; в исследовании ОМЛ сердечная недостаточность при приёме Rydapt не встречалась чаще. У пациентов группы риска следует соблюдать осторожность и оценивать фракцию выброса при клинической необходимости — в начале и в ходе лечения. Удлинение интервала QTc наблюдалось чаще при приёме Rydapt, механизм не установлен; следует соблюдать осторожность у пациентов группы риска, например из-за других лекарственных средств или нарушений электролитного баланса.

Лёгочная токсичность

На фоне приёма Rydapt отдельно или с химиотерапией развивались интерстициальное заболевание лёгких и пневмонит, в некоторых случаях со смертельным исходом. За пациентами наблюдают для выявления лёгочных симптомов, а Rydapt отменяют при появлении симптомов 3-й степени или выше без инфекционной причины.

Тест на беременность, контрацепция, грудное вскармливание и фертильность

• Тест на беременность и контрацепция: женщинам репродуктивного возраста следует сделать тест на беременность в течение 7 дней до начала лечения и использовать эффективную контрацепцию (методы с частотой наступления беременности ниже 1 %) во время лечения и не менее 4 месяцев после его прекращения.
• Беременность: мидостаурин может причинить вред плоду. Исследования на животных показали фетотоксичность, а адекватных исследований у беременных женщин нет. Его не рекомендуется применять при беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли мидостаурин в грудное молоко человека, но у крыс проникает. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и не менее чем на 4 месяца после него.
• Фертильность: данных по человеку нет; исследования на животных показали нарушение фертильности.

Вспомогательные вещества с известным действием

Каждая капсула содержит около 83 мг безводного этанола и 415 мг макроголглицерола гидроксистеарата; рекомендации, связанные с ними, см. в разделе 4.4 SmPC.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Rydapt оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о головокружении и вертиго, что следует учитывать.

Rydapt не требует особых температурных условий. Хранить в оригинальной упаковке (блистере) для защиты от влаги. Поставляется в блистерах по 4 капсулы, в упаковках по 56 или 112 капсул; не все размеры упаковок могут находиться в обращении.

3 года.

Только по рецепту (Rx), лечение начинает врач, имеющий опыт противоопухолевой терапии. Rydapt принимают дома в виде капсул, поэтому его поставляют пациенту или лечащей клинике по рецепту.