Midostaurina

Midostaurina inibisce diverse tirosin-chinasi recettoriali, tra cui FLT3 e KIT. Agisce attraverso il farmaco di partenza e due metaboliti attivi, CGP62221 e CGP52421. Una segnalazione chinasica aberrante e costantemente attiva è alla base sia della LMA con mutazioni di FLT3 sia della mastocitosi sistemica.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di FLT3: midostaurina blocca la segnalazione del recettore FLT3 e induce arresto del ciclo cellulare e apoptosi nelle cellule leucemiche che esprimono recettori FLT3 mutati (ITD o TKD) o che sovraesprimono FLT3 wild-type.
• Inibizione di KIT: i dati in vitro indicano che inibisce il recettore KIT mutato D816V alle esposizioni raggiunte nei pazienti, e il KIT wild-type in misura molto minore. Interferisce con la segnalazione aberrante di KIT D816V e inibisce la proliferazione, la sopravvivenza e il rilascio di istamina dei mastociti.
• Altre chinasi: inibisce anche PDGFR, VEGFR2 e membri della famiglia della proteina chinasi C legandosi al loro dominio catalitico, il che blocca la segnalazione dei fattori di crescita e arresta la crescita.
• Associazione con la chemioterapia: con citarabina, doxorubicina, idarubicina e daunorubicina ha prodotto un’inibizione sinergica della crescita in linee cellulari di LMA con FLT3-ITD.
• Metaboliti attivi: nelle cellule con FLT3-ITD, CGP62221 è risultato potente più o meno quanto midostaurina, mentre CGP52421 è risultato circa 10 volte meno potente.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido, con il picco della radioattività totale a 1–3 ore; la biodisponibilità assoluta non è nota. L’assorbimento è meno che proporzionale alla dose al di sopra di 50 mg due volte al giorno. Un pasto standard ha aumentato l’AUC di midostaurina di circa il 22% e ridotto la Cmax del 20%; un pasto ricco di grassi ha aumentato l’AUC di circa il 59%, ridotto la Cmax del 27% e ritardato il picco. Le capsule si assumono quindi con il cibo.
• Dipendenza dal tempo: con somministrazioni ripetute, le concentrazioni di midostaurina e CGP62221 aumentano durante la prima settimana, poi diminuiscono fino allo stato stazionario al giorno 28. Le concentrazioni di CGP52421 diminuiscono molto meno.
• Distribuzione: volume di distribuzione di circa 95,2 l. Midostaurina e i suoi metaboliti si distribuiscono principalmente nel plasma piuttosto che nei globuli rossi e sono legati alle proteine per oltre il 99,8% in vitro, principalmente alla glicoproteina acida alfa-1.
• Metabolismo: esteso ed epatico, principalmente tramite il CYP3A4, verso i metaboliti attivi CGP62221 e CGP52421.
• Eliminazione: emivite di circa 21 ore (midostaurina), 32 ore (CGP62221) e 482 ore (CGP52421). Circa il 95% della dose recuperata viene escreto nelle feci (91% come metaboliti, 4% immodificato) e il 5% nelle urine.
• Popolazioni particolari: l’esposizione a midostaurina e CGP62221 è sostanzialmente inferiore nell’insufficienza epatica grave rispetto a una funzionalità epatica normale; l’insufficienza renale lieve o moderata non richiede aggiustamenti della dose.

• LMA di nuova diagnosi con mutazione di FLT3: negli adulti, in associazione alla chemioterapia standard di induzione con daunorubicina e citarabina e di consolidamento con citarabina ad alte dosi e, nei pazienti in risposta completa, seguita da terapia di mantenimento con Rydapt in monoterapia. Prima del trattamento una mutazione di FLT3 (duplicazione tandem interna o dominio tirosin-chinasico) deve essere confermata con un test validato.
• Mastocitosi sistemica aggressiva (ASM), mastocitosi sistemica con neoplasia ematologica associata (SM-AHN) e leucemia a mastociti (MCL): in monoterapia negli adulti.

• Ipersensibilità a midostaurina o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Uso concomitante di forti induttori del CYP3A4, ad esempio rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina, enzalutamide e fenitoina.

Nella LMA le reazioni avverse più frequenti sono state neutropenia febbrile (83,4%), nausea (83,4%), dermatite esfoliativa (61,6%), vomito (60,7%), cefalea (45,9%), petecchie (35,8%) e piressia (34,5%). Nell’ASM, nella SM-AHN e nella MCL sono state nausea (82%), vomito (68%), diarrea (51%), edema periferico (35%) e affaticamento (31%). Le categorie di frequenza differiscono tra le due indicazioni e sono riportate separatamente di seguito (i dati sulla LMA si riferiscono a Rydapt con chemioterapia).

Molto comuni (≥1/10): nella LMA infezione correlata al dispositivo, neutropenia febbrile, petecchie, linfopenia, ipersensibilità, insonnia, cefalea, ipotensione, epistassi, dolore laringeo, malattia polmonare interstiziale o pneumonite, dispnea, nausea, vomito, stomatite, dolore addominale superiore, emorroidi, dermatite esfoliativa, iperidrosi, dolore dorsale, artralgia, piressia; reperti di laboratorio di emoglobina diminuita, conta dei neutrofili diminuita, ALT e AST aumentate, ipokaliemia, iperglicemia, ipernatriemia, prolungamento dell’intervallo QT e tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato. Nell’ASM, nella SM-AHN e nella MCL infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie superiori, cefalea, capogiro, dispnea, tosse, versamento pleurico, epistassi, nausea, vomito, diarrea, stipsi, edema periferico, affaticamento, piressia; reperti di laboratorio di iperglicemia non a digiuno, conte dei linfociti e dei neutrofili diminuite, bilirubina totale, lipasi, AST, ALT e amilasi aumentate, e prolungamento dell’intervallo QT.

Comuni (≥1/100, <1/10): nella LMA infezione delle vie respiratorie superiori, iperuricemia, sincope, tremore, edema palpebrale, tachicardia sinusale, ipertensione, versamento pericardico, versamento pleurico, rinofaringite, sindrome da distress respiratorio acuto, fastidio anorettale e addominale, cute secca, cheratite, dolore osseo, dolore a un arto, dolore al collo, trombosi correlata al catetere, ipercalcemia, aumento di peso. Nell’ASM, nella SM-AHN e nella MCL polmonite, sepsi, bronchite, herpes orale, cistite, sinusite, erisipela, herpes zoster, neutropenia febbrile, ipersensibilità, disturbo dell’attenzione, tremore, vertigine, ipotensione, ematoma, dolore orofaringeo, malattia polmonare interstiziale o pneumonite, dispepsia, emorragia gastrointestinale, astenia, brividi, edema, aumento di peso, contusione, caduta.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sepsi neutropenica (LMA); shock anafilattico (ASM, SM-AHN e MCL).

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): nessuna riportata.

Non nota: dermatosi neutrofila febbrile acuta (LMA, identificata dopo la commercializzazione).

Le reazioni gravi da tenere sotto controllo sono la neutropenia febbrile (la reazione grave più frequente nella LMA, 16%), le infezioni, comprese sepsi e polmonite, la malattia polmonare interstiziale o la pneumonite (alcuni casi fatali), la disfunzione cardiaca, compresa l’insufficienza cardiaca (alcuni casi fatali), e il prolungamento dell’intervallo QT. Nell’ASM, nella SM-AHN e nella MCL, nausea, vomito e diarrea hanno portato a un aggiustamento o a un’interruzione della dose nel 26% e alla sospensione del trattamento nel 4,2% dei pazienti, per lo più nei primi 6 mesi e gestiti con medicinali di supporto. Le reazioni hanno portato alla sospensione nel 3,1% dei pazienti con LMA e nel 9,2% di quelli con ASM, SM-AHN o MCL.

Midostaurina è ampiamente metabolizzata dal CYP3A4, quindi i medicinali che inducono o inibiscono questo enzima ne modificano i livelli.

• Forti induttori del CYP3A4 (controindicati): carbamazepina, rifampicina, enzalutamide, fenitoina ed erba di San Giovanni. Rifampicina 600 mg al giorno ha ridotto la Cmax di midostaurina del 73% e l’AUC del 96% dopo una singola dose da 50 mg; CGP62221 si è comportato in modo analogo e l’AUC di CGP52421 è diminuita del 60%.
• Forti inibitori del CYP3A4: possono aumentare i livelli di midostaurina. Ketoconazolo allo stato stazionario ha aumentato di 10 volte l’AUC di una singola dose da 50 mg e di 1,8 volte la Cmax (l’AUC di CGP62221 è aumentata di 3,5 volte, mentre i picchi di entrambi i metaboliti attivi si sono dimezzati). Itraconazolo allo stato stazionario ha aumentato di 2,09 volte le concentrazioni di valle di midostaurina e di 1,3 volte quelle di CGP52421.
• Substrati del CYP2B6: midostaurina è un debole induttore del CYP2B6; l’esposizione a bupropione è diminuita di circa il 48% e il suo picco del 55%. I substrati del CYP2B6 con indice terapeutico ristretto, come bupropione o efavirenz, devono essere usati con cautela e possono richiedere un aggiustamento della dose.
• Substrati del CYP1A2 e del CYP2E1: in vitro midostaurina inibisce il CYP1A2 e il CYP2E1 e induce il CYP1A2. Cautela con i substrati con indice terapeutico ristretto come tizanidina (CYP1A2) e clorzossazone (CYP2E1).
• Substrati della BCRP: l’AUC di rosuvastatina è aumentata del 37% e il suo picco è circa raddoppiato, un debole effetto inibitorio. Cautela con i substrati della BCRP con indice terapeutico ristretto come rosuvastatina o atorvastatina.
• Contraccettivi ormonali: nessuna interazione clinicamente significativa con etinilestradiolo e levonorgestrel, quindi non ci si attende che l’affidabilità contraccettiva sia compromessa.
• Medicinali che prolungano l’intervallo QT: considerare la valutazione dell’intervallo QT con ECG se Rydapt viene assunto con medicinali che possono prolungarlo.
• Cibo e pompelmo: le capsule si assumono con il cibo. DrugBank consiglia cautela con i prodotti a base di pompelmo, che inibiscono il CYP3A4.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella terapia antitumorale. Le capsule si assumono per via orale due volte al giorno a intervalli di circa 12 ore, con il cibo, deglutite intere con un bicchiere d’acqua e senza aprirle, frantumarle o masticarle. Gli antiemetici profilattici vengono somministrati secondo la pratica locale e la tollerabilità del paziente.

Leucemia mieloide acuta

• Dose: 50 mg due volte al giorno nei giorni 8–21 di ogni ciclo di chemioterapia di induzione e di consolidamento. I pazienti in risposta completa la assumono poi ogni giorno come mantenimento in monoterapia fino alla recidiva, per un massimo di 12 cicli da 28 giorni. Nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche, viene sospesa 48 ore prima del regime di condizionamento.
• Infiltrati polmonari di grado 3 o 4: interrompere per il resto del ciclo e riprendere alla stessa dose quando si risolvono a grado 1 o inferiore.
• Altra tossicità non ematologica di grado 3 o 4: interrompere fino al grado 2 al massimo (se almeno possibilmente correlata), poi riprendere.
• QTc superiore a 470 ms e fino a 500 ms: ridurre a 50 mg una volta al giorno per il resto del ciclo; tornare alla dose iniziale nel ciclo successivo se il QTc è pari o inferiore a 470 ms all’inizio, altrimenti rimanere a 50 mg una volta al giorno.
• QTc superiore a 500 ms: sospendere per il resto del ciclo. Se il QTc migliora a 470 ms o meno prima del ciclo successivo, riprendere la dose iniziale; in caso contrario, sospendere quel ciclo e tutti i cicli necessari.
• Solo mantenimento: per neutropenia di grado 4 (ANC inferiore a 0,5 × 10⁹/l) interrompere fino a ANC pari o superiore a 1,0 × 10⁹/l, poi riprendere con 50 mg due volte al giorno; sospendere definitivamente se l’ANC rimane inferiore a 1,0 × 10⁹/l per più di 2 settimane e si sospetta che sia correlata a Rydapt. Una tossicità persistente di grado 1 o 2 che il paziente ritiene inaccettabile può giustificare un’interruzione fino a 28 giorni.

Mastocitosi sistemica aggressiva, SM-AHN e leucemia a mastociti

• Dose: 100 mg due volte al giorno all’inizio, proseguiti finché vi è beneficio clinico o fino a tossicità inaccettabile.
• Neutrofili: per ANC inferiore a 1,0 × 10⁹/l attribuita a Rydapt (inferiore a 0,5 × 10⁹/l nei pazienti con ANC basale di 0,5–1,5 × 10⁹/l), interrompere fino a ANC pari o superiore a 1,0 × 10⁹/l, poi riprendere con 50 mg due volte al giorno e, se tollerato, aumentare a 100 mg due volte al giorno. Sospendere definitivamente se l’ANC bassa persiste per più di 21 giorni.
• Piastrine: per piastrine inferiori a 50 × 10⁹/l attribuite a Rydapt (inferiori a 25 × 10⁹/l se il valore basale era di 25–75 × 10⁹/l), interrompere fino a 50 × 10⁹/l o più, poi riprendere con 50 mg due volte al giorno e aumentare se tollerato. Sospendere definitivamente se le conte basse persistono per più di 21 giorni.
• Emoglobina: per emoglobina inferiore a 8 g/dl attribuita a Rydapt (o anemia pericolosa per la vita se il valore basale era di 8–10 g/dl), interrompere fino a 8 g/dl o più, poi riprendere con 50 mg due volte al giorno e aumentare se tollerato. Sospendere definitivamente se persiste per più di 21 giorni.
• Nausea o vomito di grado 3 o 4 nonostante antiemetici ottimali: interrompere per 3 giorni (6 dosi), poi riprendere con 50 mg due volte al giorno e aumentare gradualmente se tollerato.
• Altra tossicità non ematologica di grado 3 o 4: interrompere fino a grado 2 o inferiore, riprendere con 50 mg due volte al giorno e aumentare se tollerato. Sospendere definitivamente se non si risolve entro 21 giorni o se la tossicità grave si ripresenta alla dose ridotta.

Popolazioni particolari

• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento della dose. Dai 60 anni, usare solo nei pazienti idonei alla chemioterapia di induzione intensiva con adeguato performance status e senza comorbilità significative.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve o moderata. L’esperienza nella compromissione grave è limitata e non vi sono dati nella malattia renale terminale.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve o moderata (Child-Pugh A o B). L’esposizione è sostanzialmente inferiore nella compromissione grave, ma i dati di efficacia sono troppo limitati per suggerire una modifica della dose.
• Leucemia promielocitica acuta: non studiata; l’uso non è raccomandato.
• Bambini: da non usare con i regimi chemioterapici pediatrici intensivi per la LMA contenenti antracicline, fludarabina e citarabina, a causa di neutropenia e trombocitopenia gravi prolungate.

Dose dimenticata o vomitata

Se si dimentica una dose, assumere la dose successiva all’ora prevista. In caso di vomito, non assumere una dose aggiuntiva; assumere la dose successiva prevista.

Neutropenia e infezioni

La neutropenia si verifica con Rydapt da solo e con la chemioterapia. La conta dei globuli bianchi deve essere controllata regolarmente, soprattutto all’inizio. Il trattamento viene interrotto in caso di neutropenia grave inspiegata e sospeso in caso di neutropenia grave ricorrente o prolungata che si sospetta correlata a Rydapt. Qualsiasi infezione attiva grave deve essere tenuta sotto controllo prima di iniziare la monoterapia. I pazienti vengono monitorati per segni di infezione, compresa l’infezione correlata al dispositivo, e trattati tempestivamente, sospendendo Rydapt se necessario.

Disfunzione cardiaca e prolungamento del QTc

I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia sintomatica sono stati esclusi dagli studi. Negli studi su ASM, SM-AHN e MCL si sono verificati insufficienza cardiaca (alcuni casi fatali) e riduzioni transitorie della frazione di eiezione ventricolare sinistra; nello studio sulla LMA l’insufficienza cardiaca non è stata più frequente con Rydapt. Nei pazienti a rischio, usare cautela e valutare la frazione di eiezione quando clinicamente indicato, al basale e durante il trattamento. Il prolungamento del QTc è stato osservato più spesso con Rydapt, senza che sia stato individuato un meccanismo; prestare attenzione nei pazienti a rischio, ad esempio a causa di altri medicinali o di alterazioni elettrolitiche.

Tossicità polmonare

Con Rydapt da solo o con la chemioterapia si sono verificate malattia polmonare interstiziale e pneumonite, alcune fatali. I pazienti vengono monitorati per sintomi polmonari e Rydapt viene sospeso quando compaiono sintomi di grado 3 o superiore senza causa infettiva.

Test di gravidanza, contraccezione, allattamento e fertilità

• Test di gravidanza e contraccezione: le donne in età fertile devono eseguire un test di gravidanza nei 7 giorni precedenti l’inizio e usare una contraccezione efficace (metodi con tassi di gravidanza inferiori all’1%) durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo la sua interruzione.
• Gravidanza: midostaurina può causare danni al feto. Gli studi sugli animali hanno mostrato fetotossicità e non esistono studi adeguati nelle donne in gravidanza. Non è raccomandata in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione.
• Allattamento: non è noto se midostaurina passi nel latte materno umano, ma nei ratti passa. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo.
• Fertilità: nessun dato nell’uomo; gli studi sugli animali hanno mostrato una fertilità ridotta.

Eccipienti con effetti noti

Ogni capsula contiene circa 83 mg di etanolo anidro e 415 mg di macrogolglicerolo idrossistearato; vedere il paragrafo 4.4 del RCP per le avvertenze che li riguardano.

Effetti sulla capacità di guidare

Rydapt ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati segnalati capogiro e vertigine, di cui occorre tenere conto.

Rydapt non richiede alcuna condizione particolare di temperatura. Conservare nel contenitore originale (blister) per proteggerlo dall’umidità. È fornito in blister da 4 capsule, in confezioni da 56 o 112 capsule; non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

3 anni.

Solo con prescrizione medica (Rx), con inizio del trattamento da parte di un medico esperto nella terapia antitumorale. Rydapt viene assunto a casa sotto forma di capsule, quindi viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura dietro prescrizione.